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Vorhersage der Medikationsreaktion bei pädiatrischem ADHS
ADHS ist eine häufige neuropsychiatrische Erkrankung der Kindheit36. Es ist gekennzeichnet durch Symptome der Unaufmerksamkeit begleitet von Symptomen der Hyperaktivität und Impulsivität. Beeinträchtigungen in Schule, Haus und Freizeit sind häufig. Bei Kindern im Schulalter liegt die geschätzte Prävalenz bei 5 bis 7 %. Komorbiditäten sind häufig. Medizinische Behandlung, mit Stimulanzien auf Basis von Methylphenidat (MPH) oder Dextroamphetamin (DEX), sind weit verbreitet. Positive Effekte von Stimulanzien (Reduktionen der Unruhe, Hyperaktivität und Impulsivität und verbesserte Aufmerksamkeit) werden bei 70% der Patienten berichtet. Der Wechsel von Medikamenten auf Basis von MPH zu DEX kann positive Effekte auf 80%37,38erhöhen. Frontal-Striatal-Schaltungen scheinen durch Stimulanzien39aktiviert zu werden.
Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition einer Medikamentenreaktion, die klinisch sinnvoll ist. Das Anwenden von Bewertungsskalen, der Vergleich von Basiswerten mit Denkwerten ist die am häufigsten verwendete Methode. In einigen Studien wird eine Verringerung der Punktzahlen um 25 % oder 50 % als Definition der Antwort verwendet. In anderen Studien werden Werte von nicht mehr als 1 SD über dem Bevölkerungsdurchschnittverwendet 40,41. Klinisch wird eine Gesamtentscheidung auf der Grundlage aller relevanten verfügbaren Daten verwendet. Zur Bewertung von Nebenwirkungen, wie Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, erhöhte Reizbarkeit, oder Angst, ist wichtig37,42.
Die Verwendung von Bewertungsskalen kann aus mehreren Gründen kritisiert werden. Kleine Korrelationen (0,30-0,50) zwischen Lehrer- und Elternergebnissen werden in mehreren Studien berichtet48. Die Suche nach klinisch nützlichen Prädiktoren der Reaktion wird durch eine große Anzahl von Nicht-Respondern motiviert, Informanten, die nicht einverstanden sind, und die Tatsache, dass jeder einige bescheidene Effekte der verbesserten Aufmerksamkeit haben kann, wenn kleine Dosen von Stimulanzien verwendet werden. Veröffentlichte Forschungen zu Dentoren des Ansprechens umfassen ADHS-Subtyp, Demografie, Komorbide Störungen, Genvariablen, Ergebnisse auf Bewertungsskalen, neuropsychologische Testergebnisse und EEG/ERP-Variablen43,44,45,46. Unsere Publikation47 aus dem Jahr 2016 fasst Studien zusammen, die ERPs zur Vorhersage der Medikamentenreaktion angewendet haben.
In früheren Studien analysieren wir d-Daten aus der cued visual GO/NOGO-Aufgabe (d.h. Aufmerksamkeitstestdaten, EEG-Spektren und ERPs). In einer Studie fanden wir 3 Variablen, die signifikant zur Vorhersage von Nebenwirkungen beitragen. Diese Variablen wurden zu einem Index kombiniert, der als klinisch aussagekräftig galt42. In einer Studie über klinische Wirkungen, die die gleichen Methoden anwenden, wurde der Vorhersageindex auch als klinisch nützlich angesehen48. Die Wirkung einer Einzeldosis von Stimulanzien auf Medimulans (REs) und Nicht-Responder (Nicht-REs) wurde in einer dritten Studie untersucht47. Der Testwurde wurde zweimal abgeschlossen, der erste Test ohne Medikamente und der zweite Test eine Stunde nach Erhalt einer Testdosis. Basierend auf Bewertungsskalen und Interviews nach einer vierwöchigen Medikationsstudie wurden die Patienten als REs oder Nicht-REs eingestuft. Unser Fokus lag auf Veränderungen in kognitiven ERPs und Aufmerksamkeitstestergebnissen. Wir stellten fest, dass die Auswirkungen auf die P3 NOGO-Komponente in den beiden Gruppen mit einer großen Effektgröße(d = 1,76) signifikant unterschiedlich waren. Eine signifikante Zunahme der Komponentenamplitude wurde in REs beobachtet, aber nicht in Nicht-REs. Vorhersagen der Reaktion auf der Grundlage von zwei Tests wurde im Vergleich zu Vorhersagen, die nur auf Test 1 basierten, verbessert.
In unserer neuesten Studie haben wir zwei globale Indizes entwickelt, einen zur Vorhersage klinischer Gewinne und einen zur Vorhersage von Nebenwirkungen. Wie oben beschrieben, haben wir Variablen kombiniert, die signifikant zwischen verglichenen Gruppen mit einer bescheidenen oder großen Effektgröße diskriminiert enden. Jede Variable wurde entsprechend der Effektgröße gewichtet. Wir untersuchten Variablen aus allen drei WinEEG-Bereichen: EEG-Spektren, ERPs und Verhalten. Folgende Variablen wurden kombiniert: Test 1: P3NOGO Amplitude und Theta/Alpha-Verhältnis; Unterschiede zwischen Test 2 und Test 1: Auslassungsfehler, Reaktionszeitvariabilität, bedingte negative Variation (CNV) und P3NOGO Amplitude. Die Effektgröße der globalen Skala betrug d = 1,86. Die Genauigkeit betrug 0,92. Die Vorhersage von Nebenwirkungen basierte auf 4 Variablen: Test 1: RT, Test 2: Neuheitskomponente, Alpha-Spitzenfrequenz und Reaktionszeitänderungen (Test 2 - Test 1). Die globale Skala d betrug 1,08 und die Genauigkeit betrug 0,7849.
Einige vorläufige Ergebnisse
In einer laufenden Studie vergleichen wir eine Gruppe von 61 ADHS-Patienten im Alter von 9-12 Jahren und eine Gruppe von 67 altersgerechten gesunden Kontrollen (HC). Die endgültigen statistischen Analysen sind bisher noch nicht abgeschlossen. Im Folgenden stellen wir die vorläufigen Ergebnisse der WinEEG-Bewertung vor.
Verhaltensweise zeigte die ADHS-Gruppe ein Unaufmerksamkeitsmuster mit statistisch (bei p<0.001) mehr Auslassungsfehlern im Vergleich zur Gruppe der gesunden Kontrollen (HC) (13,7% vs. 4,8%). begleitet von einem Aufmerksamkeitsverfall-Muster, ausgedrückt in statistisch höherer (p<0.001) Variabilität der Reaktionszeit (151 ms vs. 125 ms).
Die wichtigsten Ergebnisse des Vergleichs von ERP-Wellenformen zwischen den beiden Gruppen sind in Abbildung 5 und Abbildung 6dargestellt. Abbildung 5 zeigt die ERP korreliert der Dysfunktion der proaktiven kognitiven Kontrolle in ADHS-Gruppe. Zwei Indizes der proaktiven kognitiven Kontrolle (P3-Cue-Welle und CNV-Welle) werden in der ADHS-Gruppe im Vergleich zur HC-Gruppe reduziert. Abbildung 6 zeigt die ERP korreliert der Dysfunktion der reaktiven kognitiven Kontrolle in der ADHS-Gruppe. Zwei Indizes der reaktiven kognitiven Kontrolle (N2 NOGO und P3 NOGO) werden in der ADHS-Gruppe im Vergleich zur HC-Gruppe reduziert.

Abbildung 5: Große durchschnittliche ERP-Wellenmuster (a) und die entsprechenden Karten (b) in proaktiver kognitiver Kontrolle in ADHS- und gesunden Kontrollgruppen (HC). (a) ERPs gemessen bei P3 in ADHS-Gruppe (grüne Linie) und HC-Gruppe (rote Linie) und ihre Differenz (ADHS-HC) Welle (blaue Linie). Blaue vertikale Balken unterhalb der Kurven geben den Grad der statistischen Signifikanz der Differenz an (kleine Balken - p<0.05, mittlere Balken - p<0.01, große Balken - p<0.001). Pfeile zeigen die klassischen Wellen - P3 Cue und CNV (contingent negative variation). (b) Karten an den Höchstwerten der Amplituden von P3 und CNV-Wellen für die beiden Gruppen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 6: Große durchschnittliche ERP-Wellenmuster (a) und die entsprechenden Karten (b) in reaktiver kognitiver Kontrolle in ADHS- und gesunden Kontrollgruppen (HC). (a) ERPs gemessen an fz und Cz ADHS-Gruppe (grüne Linie) und HC-Gruppe (rote Linie) und ihre Differenz (ADHS-HC) Welle (blaue Linie). Blaue vertikale Balken unterhalb der Kurven geben den Grad der statistischen Signifikanz der Differenz an (kleine Balken - p<0.05, mittlere Balken - p<0.01, große Balken - p<0.001). Pfeile zeigen die klassischen Wellen - N2 NOGO und P3 NOGO. (b) Karten an den Höchstwerten der Amplituden von N2 NOGO- und P3-NOGO-Wellen für die beiden Gruppen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Wie man sehen kann, zeigt die ADHS-Gruppe Hypo-Funktion von mehreren Operationen der kognitiven Kontrolle. Diese Vorgänge finden in verschiedenen Zeitfenstern und an verschiedenen räumlichen Standorten statt. Ein bestimmter Patient kann nur eine Hypo-Funktion haben, die die Quelle der individuellen Störung und die Art und Weise ihrer Korrektur angibt.
Klinische Bedeutung
Um einen klinisch nützlichen Biomarker für eine heterogene Diagnose wie ADHS zu berechnen, müssen mehrere Variablen kombiniert werden, die sich signifikant zwischen ADHS und Kontrollen unterscheiden. Die Effektgröße (d) eines Indexes sollte über d = .8 liegen. Ein wichtiger nächster Schritt wird die Anwendung dieses Index sein, wenn ADHS mit klinischen Kontrollen verglichen wird.