Bewertung der kognitiven Leistungsfähigkeit hypertensiver Patienten mit stillen zerebrovaskulären Läsionen

Zusammenfassung

Hier präsentieren wir ein Protokoll, um zu beurteilen, ob verschiedene Arten von stillen zerebrovaskulären Läsionen differentiell mit Defiziten in bestimmten kognitiven Domänen in einer Kohorte von 398 hypertensiven älteren Chinesen verbunden sind, wobei eine Kombination aus neuropsychologischen Tests und Multisequenz-3T-MRT-Scans verwendet wird.

Zusammenfassung

Die in den letzten zehn Jahren gesammelten Beweise haben gezeigt, dass stille zerebrovaskuläre Läsionen (SCLs) und ihre zugrunde liegenden pathogenen Prozesse zum kognitiven Verfall bei älteren Menschen beitragen. Die unterschiedlichen Auswirkungen jeder Art von Läsionen auf die kognitive Leistungsfähigkeit bleiben jedoch unklar. Darüber hinaus sind Forschungsdaten von chinesischen älteren Menschen mit SCLs knapp. In dieser Studie wurden 398 ansonsten gesunde hypertensive ältere Probanden (Durchschnittsalter 72 Jahre) eingeschlossen und bewertet. Alle Teilnehmenden mussten eine Strukturierte Neuropsychologische Bewertung durchführen, einschließlich Vorwärts- und Rückwärts-Ziffernspanntests, Symbolziffernmodalitätentest, Stroop-Test, verbaler Sprachtest und Montreal Cognitive Assessment. Diese Tests wurden verwendet, um Aufmerksamkeit, exekutive Funktion, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Sprache, Gedächtnis und visuoräumliche Funktion zu bewerten. Innerhalb eines Monats nach der neuropsychologischen Beurteilung wurde eine Multisequenz-3T-MRT-Untersuchung durchgeführt, um die Belastung durch SCLs zu bewerten. Zerebrale Mikroblutungen (CMBs) und stille Lacunen (SLs) wurden je nach Standort als streng lobar CMBs und SLs bzw. tiefe CMBs und SLs identifiziert. In ähnlicher Weise wurden Hyperintensitäten der weißen Substanz (WMHs) in periventrikuläre WMHs (PVHs) und tiefe WMHs (DWMHs) unterteilt. Eine Reihe von linearen Regressionsmodellen wurde verwendet, um die Korrelation zwischen jedem Typ von SCLs und der individuellen kognitiven Funktionsdomäne zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass CMBs dazu neigen, die sprachbezogene Kognition zu beeinträchtigen. Tiefe SLs beeinflussen die exekutive Funktion, aber diese Assoziation verschwand nach der Kontrolle für andere Arten von SCLs. PVHs und nicht DWMHs sind mit kognitivem Verfall verbunden, insbesondere in der exekutiven Funktion und Verarbeitungsgeschwindigkeit. Es wird der Schluss gezogen, dass verschiedene Aspekte von SCLs einen unterschiedlichen Einfluss auf die kognitive Leistung bei hypertensiven älteren Chinesen haben.

Einleitung

Stille Lacunes (SLs), zerebrale Mikroblutungen (CMBs) und Hyperintensitäten der weißen Substanz (WMHs) werden als stille zerebrovaskuläre Läsionen (SCLs) bezeichnet. Es werden zwei Arten von WMHs erkannt: periventrikuläre WMHs (PVHs) und tiefe WMHs (DWMHs). SCLs wurden einst als gutartige Läsionen ohne klinische Bedeutung angesehen. Nach jahrzehntelanger Forschung wurde nun bestätigt, dass SCLs mit unterschiedlichen funktionellen Beeinträchtigungen und kognitiven Defiziten verbunden sind^1,2. Dennoch ist die konsistente Evidenz im Spektrum und Ausmaß der kognitiven Effekte verschiedener Arten von SCLs immer noch begrenzt. Darüber hinaus sind die zugrunde liegenden Mechanismen schwer fassbar.

Die meisten früheren Studien rekrutierten entweder Krankenhauspatienten mit schweren Erkrankungen^3,4,5 oder umfassten Teilnehmer mit fortgeschrittenen zerebralen kleingefälischen Gefäßerkrankungen^6,7. Die Heterogenität der Teilnehmer zwischen verschiedenen Studien hat teilweise zu den inkonsistenten Ergebnissen beigetragen. Um diese Störfaktoren auszuschließen, haben wir die aktuelle einzentrierte Studie durchgeführt, um durch die Bewertung einer relativ großen, reinen Kohorte, die aus einer Primärversorgung rekrutiert wurde, ein klares Bild zu liefern. Darüber hinaus haben sich frühere Studien überwiegend auf eine oder zwei Arten von SCLs konzentriert und die unabhängigen Assoziationen zwischen einzelnen SCLs und spezifischen kognitiven Funktionen nicht vollständig bewertet. Daher haben wir in der aktuellen Studie verschiedene Arten von SCLs bewertet.

Neuropsychologische Tests werden häufig verwendet, um die kognitive Funktion bestimmter Domänen zu beurteilen. Sie sind nützlich bei der Unterscheidung zwischen normalem Altern und früher kognitiver Beeinträchtigung. Die Ergebnisse einer ordnungsgemäß durchgeführten neuropsychologischen Beurteilung sind empfindlich bei der Erkennung von Verhaltens- und Funktionsdefiziten. Es wurde eine Reihe strukturierter neuropsychologischer Tests ausgewählt, darunter Vorwärts- und Rückwärts-Digit-Span-Tests, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Stroop-Test, verbaler Sprachtest und Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Die Ergebnisse dieser Tests wurden gruppiert und kombiniert, um die Leistung in verschiedenen kognitiven Domänen^{darzustellen 8,9}. Eine solche Methode ist weit verbreitet und zeiteffizient. Ein großer Nachteil ist, dass sich verschiedene neuropsychologische Tests in ihren getesteten Domänen teilweise überschneiden können. Eine spezifischere Alternative ist die Verwendung der computergestützten Bewertung mit gut konzipierten Modulen, die mit dem E-Prime-System konstruiert wurden, was zeitaufwendig ist und möglicherweise nicht für Screening-Zwecke geeignet ist.

Abschließend wollten wir die Zusammenhänge zwischen der Belastung durch verschiedene SCLs und der Beeinträchtigung verschiedener kognitiver Domänen bewerten. Darüber hinaus wurden vaskuläre Risikofaktoren und andere Arten von SCLs kontrolliert, um das unterschiedliche und unabhängige Profil der kognitiven Beeinträchtigung jeder Art von SCLs zu bestimmen.

Protokoll

Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board der University of Hong Kong / Hospital Authority Hong Kong West Cluster (HKU/HA HKW IRB) für die Humanforschung genehmigt.

1. Teilnehmer

1. Rekrutieren Sie ansonsten gesunde ältere chinesische Probanden (von 65 bis 99 Jahren, mittleres Alter 72 Jahre) mit einer Vorgeschichte von Bluthochdruck für mindestens 5 Jahre.
2. Schließen Sie Teilnehmer mit einer Krankheit aus, die die kognitive Funktion beeinträchtigt und / oder mit einer Behinderung, die den Abschluss der erforderlichen Bewertung behindert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schlaganfall, Demenz, Enzephalitis, Depression, Diabetes mellitus und koronare Herzerkrankungen.
3. Informieren Sie den Teilnehmer über den Umfang der Studie, bevor Sie die schriftliche Zustimmung einholen.

2. Neuropsychologische Beurteilung

1. Vereinbaren Sie ein Interview für jeden Teilnehmer, um eine Reihe neuropsychologischer Tests zu verabreichen, die sich auf sechs kognitive Domänen konzentrieren (Tabelle 1) und die demografischen und klinischen Daten zu sammeln. Überprüfen Sie die Krankenakten des Teilnehmers, um die Zuverlässigkeit relevanter Informationen sicherzustellen.
2. Vorwärts-/Rückwärts-Ziffernbereichstests
   1. Bereiten Sie Gruppen von zufälligen Ziffernfolgen zunehmender Länge vor (Abbildung 1A). Beginnen Sie mit einer dreistelligen Sequenz. Lesen Sie die Ziffernfolge mit einer Rate von einer Ziffer pro Sekunde laut vor. Bitten Sie den Teilnehmer, die Ziffernfolge im Vorwärtsziffernbereichstest¹⁰sofort verbal abzurufen.
   2. Lassen Sie den Teilnehmer schrittweise längere Ziffernfolgen mit einer weiteren Ziffer abrufen, jedes Mal, wenn der Teilnehmer die Ziffernfolge ohne Fehler erfolgreich abgerufen hat.
   3. Geben Sie eine andere Ziffernfolge gleicher Länge an, wenn der Teilnehmer in der ersten Studie einer bestimmten Länge fehlgeschlagen ist. Beenden Sie den Test, wenn der Teilnehmer erneut durchgefallen ist. Brechen Sie den Test auch dann ab, wenn der Teilnehmer insgesamt bis zu dreimal durchgefallen ist.
   4. Notieren Sie die längste Länge der Ziffernfolge, die der Teilnehmer erfolgreich ohne Fehler abgerufen hat.
   5. Beginnen Sie mit einer dreistelligen Sequenz und bitten Sie den Teilnehmer, die Ziffernfolge im Rückwärtsziffernbereichstest in umgekehrter Reihenfolge abzurufen. Führen Sie andernfalls die Schritte des Vorwärtsstellenbereichstests aus.
3. Moca
   1. Verwalten Sie MoCA mit der validierten Version. Verwenden Sie die kantonesische Version, um die globale kognitive Funktion in unserem Protokoll zu messen und die zusammengesetzten Domänenwerte^11,12zu konstruieren.
   2. MoCA verbale Lernaufgabe: Lesen Sie dem Teilnehmer fünf Wörter aus verschiedenen Kategorien (als chinesische Schriftzeichen für Gesicht, Stoff, Kirche, Gänseblümchen und rote Farbe in unserem Protokoll). Bitten Sie den Teilnehmer, sich sofort an die Worte zu erinnern. Wiederholen Sie die Lektüre und rufen Sie sofort ein zweites Mal ab. Erinnern Sie den Teilnehmer 5 Minuten später an einen verspäteten Rückruf. Weisen Sie jedem richtigen Wort während des verzögerten Rückrufs einen Punkt zu.
   3. MoCA-Benennungsaufgabe: Zeigen Sie Bilder von drei Tieren (Löwe, Nashorn und Kamel in unserem Protokoll) und bitten Sie den Teilnehmer, ihre Namen zu nennen. Weisen Sie jedem richtigen Namen einen Punkt zu.
   4. MoCA-Wiederholungsaufgabe: Lesen Sie dem Teilnehmer einen einfachen Satz vor und bitten Sie ihn, ihn sofort zu wiederholen. Wiederholen Sie den Vorgang mit einem komplexeren Satz. Weisen Sie jeder korrekten Wiederholung einen Punkt zu.
   5. MoCA zeichnen eine Würfelaufgabe: Bitten Sie den Teilnehmer, einen auf einem Blatt Papier gedruckten Würfel in einem nahe gelegenen Leerraum zu kopieren. Weisen Sie einen Punkt zu, wenn der Cube korrekt kopiert wurde.
   6. MoCA zeichnen eine Uhrenaufgabe: Bitten Sie den Teilnehmer, ein Zifferblatt mit der Zeit um 11:10 Uhr zu zeichnen. Weisen Sie jeweils einen Punkt zu, um das Zifferblatt, die Zahlen und die Zeiger genau zu endständig zu engen.
4. Stroop-Test
   1. Verwenden Sie die chinesisch übersetzte Victoria-Version des Stroop-Tests in unserem Protokoll¹³.
   2. Informieren Sie den Teilnehmer, drei Sitzungen mit jeweils 24 Stimuli in vier verschiedenen Farben in 6 Reihen innerhalb eines Blattes Papier zu beenden (Abbildung 1B). Beginnen Sie mit Punkten (Unteraufgabe zur Farbbenennung), als nächstes mit vier chinesischen Schriftzeichen (von Bedeutung, die mit keiner Farbe zusammenhängt; unteraufgabe "Neutrale Farbe") und schließlich mit vier chinesischen Schriftzeichen (von Bedeutung, die sich auf eine Farbe bezieht, aber in einer anderen Farbe, die sich von ihrer Bedeutung unterscheidet, z. B. als chinesisches Zeichen für "Rot" in Grün gedruckt; Interferenzunteraufgabe). Erinnern Sie den Teilnehmer daran, die Farbe der gedruckten Reize (d. H. Grün, Blau, Gelb oder Rot) zu benennen und ihre Bedeutung zu ignorieren.
   3. Erlauben Sie dem Teilnehmer, die ersten 4 Reize in jeder Sitzung als Übung zu verwenden, um ein vollständiges Verständnis der Regeln zu gewährleisten. Weisen Sie während der Übungsphase auf Fehler hin und ermutigen Sie den Teilnehmer, die Farbe richtig zu benennen.
   4. Erinnern und ermutigen Sie den Teilnehmer, die verbleibenden 20 Reize so schnell und genau wie möglich zu vervollständigen. Notieren Sie die Zeit, die der Teilnehmer verwendet, um jede Sitzung abzuschließen (mit Ausnahme der Übungsphase).
5. SDMT
   1. Paaren Sie 1 bis 9 Ziffern in der numerischen Reihenfolge mit neun nicht zugeordneten Symbolen¹⁴.
   2. Drucken Sie eine Liste der neun Symbole in zufälliger Reihenfolge ohne die entsprechenden Ziffern (Abbildung 1C). Bitten Sie den Teilnehmer, das Feld mit der korrekt gepaarten Ziffer unter jedem Symbol auszufüllen. Erlauben Sie dem Teilnehmer, die gedruckten Paare jederzeit während des Tests als Referenz hin und her zu überprüfen.
   3. Erlauben Sie dem Teilnehmer, die ersten 10 Lücken als Übung zu füllen, um ein vollständiges Verständnis der Regeln zu gewährleisten. Weisen Sie während der Übungsphase auf Fehler hin und ermutigen Sie den Teilnehmer, korrekt zu sein.
   4. Erinnern und ermutigen Sie den Teilnehmer, die Lücke in den nächsten 90 Sekunden so schnell und genau wie möglich auszufüllen. Notieren Sie die Anzahl der korrekten Antworten im geschriebenen SDMT.
   5. Setzen Sie den Test fort, bitten Sie den Teilnehmer jedoch, die korrekt gepaarte Ziffer mündlich anzugeben. Notieren Sie die Anzahl der korrekten Antworten im oralen SDMT.
6. Verbale Gewandtheit
   1. Bitten Sie den Teilnehmer, in einer Minute für jede Kategorie¹⁵eine mündliche Liste der Namen zur Verfügung zu stellen, die zu jeder der drei Kategorien (d. H. Tiere, Gemüse und Obst) gehören.
   2. Notieren Sie die Gesamtzahl der Namen für jede Kategorie.

3. MRT-Erfassung und visuelle Bewertung von SCLs im MRT

1. Führen Sie ein 3-Tesla-MRT-Scanning mit mehreren Sequenzen für den Teilnehmer durch, indem Sie die Parameter verwenden und die in Tabelle 2 zusammengefassten Sequenzen einbeziehen. Schließen Sie die MRT-Untersuchung innerhalb eines Monats nach der neuropsychologischen Beurteilung ab.
2. Identifizieren und bewerten Sie SCLs im MRT nach Standardkriterien durch erfahrene Bewerter auf anonyme Weise. Gewährleisten Sie eine gute Intra- und Inter-Rater-Zuverlässigkeit.
3. Verwenden Sie T1-gewichtete und flüssigkeitsgedämpfte INVERSION RECOVERY (FLAIR)-Bilder, um SLs (als Hypointense-Herde von 2-15 mm Durchmesser bei beiden Sequenzen, normalerweise mit einem Hyperintenzrand auf FLAIR-Bildern) und ihre Positionen zu identifizieren (Abbildung 2A). Bestätigen Sie die SLs auf T2-gewichteten Bildern erneut (als hyperintensive Herde an denselben Stellen).
   1. Durchsuchen Sie alle Hirnregionen in einer vorgegebenen Reihenfolge von vorne nach hinten und von einer Seite zur anderen, um Auslassungen zu vermeiden (d.h. ausgehend von Frontallappen, Insellappen, Basalganglion, Thalamus, Temporallappen, Parietallappen, Okzipitallappen, Kleinhirn und schließlich zum Hirnstamm und beginnend von der linken Seite bis zur rechten Seite).
4. Verwenden Sie die anfälligkeitsgewichtete Bildgebung (SWI), um CMBs (als Punktions- oder kleine runde/ovale Hypointense-Herde von 2-10 mm Durchmesser) und ihre Positionen zu identifizieren (Abbildung 2B). Unterteilen Sie die gesamte Gehirnregion in 7 anatomische Stellen (d.h. Kortex und grau-weiße Verbindung, subkortikale weiße Substanz, basalgangliengraue Substanz, innere und äußere Kapsel, Thalamus, Hirnstamm und Kleinhirn) gemäß der Brain Observer MicroBleed Scale (BOMBS)¹⁶.
5. Kennzeichnen Sie SLs und CMBs als strikt lobar SLs bzw. CMBs, wenn sie auf die weiße Substanz des Lobars beschränkt sind. Kennzeichnen Sie sie als tiefe SLs bzw. CMBs, wenn tiefe oder infratentoriale Läsionen mit und ohne zusätzliche Lobarläsionen beobachtet werden^17,18.
6. Verwenden Sie T2-gewichtete und FLAIR-Bilder, um WMHs (bilaterale, fast symmetrische hyperintensive Bereiche) zu identifizieren (Abbildung 2C). Bestätigen Sie WMHs auf T1-gewichteten Bildern erneut (als Isointense- oder Hypointense-Bereiche an denselben Stellen). Erkennen Sie PVHs und DWMHs separat. Verwenden Sie die Fazekas-Skala, um den Schweregrad von WMHs¹⁹zu bewerten.
7. Bewerten Sie PVHs, die als "Kappen" oder bleistiftdünnes Futter, glatter "Halo" und unregelmäßiges Signal erscheinen, das sich in die tiefe weiße Substanz erstreckt, als Grad 1, 2 bzw. 3. Bewerten Sie DWMHs, die als punktuelle Herde, kleine Konfluentsgebiete und große Konfluentgebiete als Grad 1, 2 bzw. 3 erscheinen.

4. Statistische Auswertung

1. Führen Sie alle Analysen mit dem Statistikpaket SPSS 22.0 für MacBook durch.
2. Transformieren Sie die Punktzahl des Teilnehmers für jeden Test mithilfe der z-Transformation:
   
3. Kehren Sie die Stroop-Testergebnisse um, sodass eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung darstellt.
4. Berechnen Sie einen zusammengesetzten Score für jede kognitive Domäne, indem Sie den mittleren z-Score aller Komponententests unter derselben Domäne^{8,9 mittelen:}
   Der zusammengesetzte Score für die exekutive Funktion = (z-Score der rückwärts gerichteten Ziffernspanne + z-Score der Stroop-Interferenz + z-Score der verbalen Geläufigkeit) / 3
5. Verwenden Sie lineare Regressionsmodelle, um den Zusammenhang zwischen den einzelnen Arten von SCLs und der kognitiven Funktion zu untersuchen und sich an Alter, Geschlecht und Bildungsniveau anzupassen. Führen Sie weitere Analysen durch, nachdem Sie sich um vaskuläre Risikofaktoren bereinigt haben, wenn signifikante Assoziationen identifiziert werden.
6. Führen Sie zusätzliche Analysen nach weiterer Anpassung für die anderen Arten von SCLs durch, um die Unabhängigkeit des Zusammenhangs zwischen der Belastung einer bestimmten Art von SCLs und der Kognition zu bewerten.

Ergebnisse

Das Durchschnittsalter der 398 Teilnehmer betrug 72,0 (von 65 bis 99, SD = 5,1) Jahre, und es gab 213 Männer (53,5%; Tabelle 3). Tabelle 4 fasst die Neuropsychologischen Bewertungsergebnisse zusammen. Nur 5 Teilnehmer hatten alle vier Arten von SCLs. Eine oder mehrere Arten von SCLs wurden in 169 (42,5%) Teilnehmer und 35 (8,8%) und 17 (4,3%) Die Teilnehmer hatten 2 bzw. 3 Arten von SCLs (Tabelle 5).

Diskussion

In der Studie haben wir die Ergebnisse einer neuropsychologischen Bewertung und die Ergebnisse einer Multisequenz-MRT-Untersuchung kombiniert, um die Auswirkungen verschiedener Arten von SCLs auf verschiedene kognitive Funktionen zu bewerten. Die wichtigsten Arten von SCLs wurden untersucht (d.h. CMBs, SLs und WMHs). Da frühere Studien gezeigt haben, dass SCLs an verschiedenen Orten unterschiedliche Pathologien darstellen und zu unterschiedlichen Konsequenzen führen können, haben wir CMBs und SLs in strikt lobar (dh loba...

Materialien

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