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Methodenartikel

Gezielte neuronale Verletzung für die nicht-invasive Trennung von Gehirn-Schaltung

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DOI:

10.3791/61271

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27. September 2020

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1Department of Neuroscience, University of Virginia, 2Department of Radiology, Stanford University, 3Department of Neurology, University of Virginia, 4Global Internship Program, Focused Ultrasound Foundation, 5Department of Medicine, University of Virginia, 6Image Guided Therapy, 7Department of Neurosurgery, University of Virginia, 8Center for Brain, Immunology, and Glia, University of Virginia

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Das Ziel des Protokolls ist es, eine Methode zur Produktion nicht-invasiver neuronaler Läsionen im Gehirn bereitzustellen. Die Methode nutzt Magnetresonanz-geführten fokussierten Ultraschall (MRgFUS), um die Bluthirn-Schranke in einer vorübergehenden und fokalen Weise zu öffnen, um ein zirkulierendes Neurotoxin an das Gehirn Parenchym zu liefern.

Zusammenfassung

Chirurgische Eingriffe können sehr effektiv für die Behandlung bestimmter Arten von medizinisch unlösbaren neurologischen Erkrankungen sein. Dieser Ansatz ist besonders nützlich für Störungen, bei denen identifizierbare neuronale Schaltkreise eine Schlüsselrolle spielen, wie Epilepsie und Bewegungsstörungen. Derzeit verfügbare chirurgische Modalitäten, während wirksam, beinhalten in der Regel einen invasiven chirurgischen Eingriff, die zu chirurgischen Verletzungen an Nicht-Zielgewebe führen kann. Folglich wäre es von Wert, das Spektrum der chirurgischen Ansätze zu erweitern, um eine Technik, die sowohl nicht-invasiv als auch neurotoxisch ist.

Hier wird eine Methode zur nicht-invasiven Herstellung fokaler, neuronaler Läsionen im Gehirn vorgestellt. Dieser Ansatz nutzt schwachintensiven fokussierten Ultraschall zusammen mit intravenösen Mikroblasen, um die Bluthirnschranke (BBB) vorübergehend und fokal zu öffnen. Die Periode der transienten BBB-Öffnung wird dann genutzt, um ein systemisch verabreichtes Neurotoxin in einen gezielten Hirnbereich zu liefern. Das Neurotoxin Chinolinsäure (QS) ist normalerweise BBB-undurchlässig und gut verträglich, wenn es intraperitoneal oder intravenös verabreicht wird. Jedoch, Wenn QA erhält direkten Zugang zu Gehirngewebe, Es ist toxisch für die Neuronen. Diese Methode wurde bei Ratten und Mäusen verwendet, um bestimmte Hirnregionen anzusprechen. Unmittelbar nach MRgFUS wird eine erfolgreiche Eröffnung des BBB durch kontrastverstärkte T1-gewichtete Bildgebung bestätigt. Nach dem Eingriff zeigt die T2-Bildgebung Verletzungen, die auf den Zielbereich des Gehirns beschränkt sind, und der Verlust von Neuronen im Zielbereich kann post-mortem unter Verwendung histologischer Techniken bestätigt werden. Bemerkenswert ist, dass Tiere, die mit Kochsaline statt QA injiziert werden, die Öffnung des BBB zeigen, aber Punkt zeigen keine Verletzung oder neuronalen Verlust. Diese Methode, die als Precise Intracerebral Non-invasive Guided Surgery (PING) bezeichnet wird, könnte einen nicht-invasiven Ansatz zur Behandlung neurologischer Störungen im Zusammenhang mit Störungen in neuronalen Schaltkreisen bieten.

Einleitung

Der Zweck dieser Methode ist es, ein Mittel zur Produktion von nicht-invasiven neuronalen Läsionen in einer gezielten Region des Gehirns zu bieten. Der Grund für die Entwicklung eines solchen Ansatzes ist die Trennung neuronaler Schaltkreise, die zu neurologischen Störungen beitragen. Zum Beispiel kann eine Operation bei der Behandlung bestimmter medizinisch unlösbarer neurologischer Erkrankungen, wie z. B. medikamentenresistenter Epilepsie (DRE)1 ,sehr effektiv sein. Jedoch, jede der verfügbaren chirurgischen Modalitäten besitzen Einschränkungen in Bezug auf die Produktion unerwünschte Kollateralschäden am Gehirn. Traditionelle resektive Chirurgie kann hochinvasiv mit dem Risiko von Blutungen, Infektionen, Blutgerinnseln, Schlaganfall, Krampfanfälle, Schwellung des Gehirns, und Nervenschäden2sein. Zu den alternativen zur resektiven Chirurgie, die minimalinvasiv oder nicht-invasiv sind, gehören die interstitielle Lasertherapie und die Radiochirurgie, die sich auch bei der Unterdrückung von Anfällen bei DRE als wirksam erwiesen haben. In jüngerer Zeit haben thermische Läsionen, die durch hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) erzeugt werden, vielversprechende Auswirkungen auf die Reduzierung von Anfällen gezeigt. HIFU ist nicht-invasiv; Allerdings ist sein Behandlungsfenster derzeit auf zentralere Bereiche des Gehirns beschränkt, da das Risiko einer thermischen Verletzung des Nichtzielgewebes in der Nähe des Schädels besteht. Trotz solcher Einschränkungen überwiegen die Vorteile einer Operation oft die potenziellen Risiken. Zum Beispiel, obwohl Chirurgie für DRE Kollateralschäden verursachen kann, seine positiven Auswirkungen bei der Unterdrückung von Anfällen und Verbesserung der Lebensqualität in der Regel über die chirurgischen Risiken.

Die hier beschriebene Methode, Precise Intracerebral Non-invasive Guided Surgery (PING), wurde zum Zweck der Trennung von neuronalen Schaltkreisen entwickelt, während Kollateralschäden im Gehirn begrenzt wurden. Die Methode nutzt niedrigintensive fokussierten Ultraschall kombiniert mit intravenöser Injektion von Mikroblasen, um die BBB zu öffnen, um ein Neurotoxin zu liefern. Dieser Ansatz produziert keine thermischen Läsionen an das Gehirn3,4,5,6,7, und die Periode der BBB-Öffnung kann genutzt werden, um BBB-undurchlässige Verbindungen an das Gehirn Parenchym zu liefern. Die Öffnung des BBB ist transient und kann gezielt mittels Magnetresonanztomographie-Führung erzeugt werden. In unseren Studien wurde die Zeit der BBB-Öffnung genutzt, um ein zirkulierendes Neurotoxin in einen gezielten Bereich des Gehirnparenchyms bei Ratten und Mäusen zu liefern8,9. Quinolinsäure ist ein Neurotoxin, das gut verträglich ist, wenn es intravenös verabreicht wird10, intraarterial10, oder intraperitoneally8,9,11. Der Mangel an QS-Toxizität ist auf seine schlechte BBB-Permeabilität zurückzuführen, die als vernachlässigbar10gemeldet wurde. Im Gegensatz dazu produziert die direkte Injektion von QA in das Gehirn Parenchym neuronale Läsionen, die benachbarte Axone12,13schonen. So, wenn zirkulierende QA erhält Zugang zum Gehirn Parenchym im Zielbereich der BBB-Öffnung, neuronalen Tod wird produziert8,9. Die vorliegende Methode erzeugt somit gezielt und nicht-invasiv einen fokalen neuronalen Verlust.

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Protokoll

Alle hier beschriebenen Methoden wurden vom University of Virginia Animal Care and Use Committee genehmigt.

1. Herstellung von Reagenzien

  1. Am Tag der Operation 6,0 ml injizierbare Chinolsäure (QS) zubereiten. 450 mg QA in 4,0 ml von 1,0 N NaOH auflösen. 0,6 ml 10x PBS, pH auf 7,4 geben und mit dH2O auf ein Endvolumen von 6,0 ml bringen. Filter durch 0,22 m Spritzenfilter. Die Lösung ist 2 Wochen lang bei 4 °C stabil.
  2. Bereiten Sie eine wässrige Dispersion von Mikroblasen in normaler Saline durch Sondenbeschallung aus Decafluorbutangas vor und stabilisieren Sie mit DSPC/PEG Stearat-Monolayer-Schale12.
  3. Größe Mikroblasen durch Flotation bei normaler Schwerkraft. Bestimmen Sie die Mikroblasenkonzentration und -größe durch Elektrozonenerfassung mit Multisizer III Zähler. Die Mikroblasenkonzentration und -größenverteilung sollte 6 x 108/ml bzw. 2 m (mittlerer Partikeldurchmesser) betragen. Die größten Blasen werden durch Flotationsausschluss/-trennung entfernt.
  4. Alternativ können Sie handelsübliche Mikrobubbles kaufen.

2. Zubereitung von Tieren

  1. Akklimatisieren Sie das Tier (Ratte oder Maus) für 3 Tage nach der Lieferung. Die hier beschriebenen Experimente verwendeten Sprague-Dawley-Ratten (5–6 Wochen) oder telenzephalische interne strukturelle Heterotopie (tish) Ratten (lokale Kolonie).
  2. Beherbergen Sie die Tiere unter einem 12-Stunden-Licht: 12 Stunden dunklen Zyklus.
  3. Zeichnen Sie die Gewichte der Tiere auf. Diese Informationen sind während des gesamten Verfahrens wichtig.
  4. Erhalten Sie T2-gewichtete MR-Bilder am Tag vor dem FUS-Verfahren, um präoperative Basisbilder zu erstellen. Verwenden Sie die folgenden Parameter für die T2-Bildgebung: Wiederholungszeit/Echozeit [TR/TE] =3.000/138 Millisekunden, 3 Mittelwerte, Sichtfeld=29 x 45 mm2, Matrixgröße = 125 x 192, Scheibendicke = 0,23 mm.
  5. Anästhesisieren Sie das Tier mit Isofluran (4% Induktion, 2% Wartung). Bestätigen Sie die ausreichende Tiefe der Anästhesie mit einer Zehenprise. Tragen Sie eine ophthalmologische Salbe auf die Augen auf.
  6. Rasieren Sie die Kopfhaut des Tieres, und entfernen Sie die restlichen Haare mit Enthaarungscreme.
  7. Verwenden Sie einen Schwanzvenenkatheter für die Infusion von Mikroblasen, Kontrastmittel und QUALITÄTS. Die Katheter bestehen aus einer Länge von PE10-Schläuchen, die mit einer 30 G x 1/2 Zoll Nadel ausgestattet sind. Lassen Sie eine 1 ml Spritze mit heparinisierter Saline in linie, entfernt und wieder befestigt werden, wenn die Linie für Infusionen verwendet wird.

3. MRT- und PING-Verfahren

  1. Führen Sie die MRT auf einer 7 T MR-Einheit mit einer Gradientenstärke von 600 mT/m/ms durch (Abbildung 1 und Abbildung 2). Führen Sie MRT-Erfassungen mit einer im FUS-System integrierten Oberflächenspule durch.
    ANMERKUNG: Das für die Experimente verwendete FUS-System besteht aus drei Teilen: (i) das Beschallungssystem ist ein MR-kompatibles vorfokussiertes, 8-Elemente-Ringarray, 1,5 MHz-Wandler (Kugelradius = 20 mm x 2 mm, aktiver Durchmesser = 25 mm (f-Zahl = 0,8), mit 80 % elektrisch-akustischer Effizienz, der an einen Phasen-Array-Generator und einen HF-Verstärker angeschlossen ist; ii) eine MR-kompatible motorisierte Positionierstufe, um den Messumformer in vorder-posteriorer und medio-lateraler Richtung zu bewegen; iii) eine Thermoguide-Workstation zur Steuerung der Beschallung, einschließlich elektronischer Fokussierung durch Phasenmodulation zur Einstellung der Brenntiefe (Abbildung 2).
  2. Legen Sie das anästhesierte Tier auf die Coilschlittenbaugruppe (Abbildung 1) des MR-kompatiblen FUS-Systems in der anfälligen Position. Immobilisieren Sie das Tier mit der Schneidezähne und Ohrstangen in der Wiege des Schlittens eingebaut.
  3. Tragen Sie akustisches Gel auf die wasserbenetzte Kopfhaut auf; Um sicherzustellen, dass keine Blasen vorhanden sind, legen Sie die Membranbarriere des Wasserkreislaufteils der Wandlergruppe über dem Schädel des Tieres und senken Sie die Wandlerbaugruppe so weit wie möglich in einer parallelen planaren Ausrichtung relativ zur Schädelplatte. Legen Sie das Zwerchfell des Wandlers fest gegen die rasierte Kopfhaut des Tieres direkt über die Schädelplatte.
  4. Befestigen Sie einen pneumatischen Sensor mit chirurgischem Klebeband am Körper, um die Atmung zu überwachen. Positionieren Sie den pneumatischen Sensor auf dem linken unteren Rippenkäfig.
  5. Bewegen Sie die FUS-Armbaugruppe mit Spule, Schlitten und Tier in die 7T-MRT-Einheit (Abbildung 1).
  6. Führen Sie eine T2-Scout-Sequenz aus, um die allgemeine physikalische Position der Wandlerbaugruppe relativ zum Kopf des Tieres zu bestimmen, und nehmen Sie bei Bedarf mechanische Anpassungen vor (Abbildung 2). Die Parameter für die T2-Bildgebung sind: Wiederholungszeit/Echozeit [TR/TE] = 3.000/138 Millisekunden, 3 Mittelwerte, Sichtfeld = 29 x 45 mm2, Matrixgröße = 125 x 192, Scheibendicke = 0,23 mm. Die Thermometrie wird in diesem Protokoll in der Regel nicht verwendet.
  7. Erhalten Sie T2-Bilder, um die Position des Messumformers zu verfeinern. Definieren Sie genau die Dreh- und Stelle des Messumformers und geben Sie den/die Brennpunkt der Beschallung mithilfe der Targeting-Funktion der Software an. Die Parameter für die T2-Bildgebung sind: Wiederholungszeit/Echozeit [TR/TE] = 3.000/138 Millisekunden, 3 Mittelwerte, Sichtfeld = 29 x 45 mm2, Matrixgröße = 125 x 192, Scheibendicke = 0,23 mm.
  8. Kurz vor der Beschallung 300 l/kg Mikroblasen14 über die Schwanzvene injizieren.
  9. Verwenden Sie einen 1,5 MHz-Wandler, um Beschallungen zu erzeugen (30 ms Wellenpaket, 3% Einschaltzyklus, 1 Hz Burst-Wiederholungsfrequenz, 240 s Dauer/Beschallung).
  10. Unmittelbar nach der Beschallung gadodiamid-Kontrastmittel über die Schwanzvene injizieren und dann T1-gewichtete Plus-Kontrast-Scans durchführen, um die Öffnung des BBB und die Genauigkeit des Targetings zu bestätigen. Die Parameter für die T1-gewichtete Bildgebung: TR/TE = 900/12 Millisekunden, 2 Mittelwerte, Sichtfeld = 24 x 30 mm2, Matrixgröße = 208 x 256, Scheibendicke = 0,7 mm. In der Regel wird ein einzelner T1-Scan durchgeführt.
  11. Entfernen Sie den FUS-Arm und schlitten aus der MRT, und legen Sie das Tier auf einem Heizkissen auf 40 °C eingestellt, während 2% Isoflurananästhesie.
  12. Ab 30 min nach der Beschallung verwenden Sie eine Spritzenpumpe, um QA (75 mg/ml-Stammlösung) über die Schwanzvene für 1 h mit einer Rate von 16,8 l/min zu infundieren, um eine Enddosis von 225 mg/kg (q.s. bis 1,0 ml Saline) zu erreichen.
  13. Wenn die Infusion abgeschlossen ist, beenden Sie die Anästhesie, halten Sie das Tier auf einem Heizkissen bis zur Alarmierung. Legen Sie das Tier in einen Käfig und führen Sie routinemäßige Kontrollen für seine Aktivität alle 15 min, für mehrere Stunden nach dem Eingriff.
  14. Bringen Sie das Tier ins Vivarium zurück und überprüfen Sie alle 6 Stunden für den ersten Tag auf Seenot oder unregelmäßige Aktivität.
  15. Führen Sie eines Tages nach der Beschallung t2-gewichtete MR-Bildgebung durch, um Schäden im Bereich der Beschallung zu bewerten. Die Parameter für die T2-Bildgebung: Wiederholungszeit/Echozeit [TR/TE] = 3.000/138 Millisekunden, 3 Mittelwerte, Sichtfeld = 29 x 45 mm2, Matrixgröße = 125 x 192, Scheibendicke = 0,23 mm. Bilder werden auf Bereiche mit Hyperintensität ausgewertet, um mögliche Gewebeschäden/Ödeme zu identifizieren.

4. Post-mortem-Analyse des neuronalen Verlustes

  1. Erlauben Sie eine Nachschallung, Überlebenszeitraum von 4-5 Tagen für die Beurteilung neuronalen Verluste mit Fluoro-Jade-Histochemie.
  2. Das Tier mit Isofluran tief animieren und über intrakardiale Perfusion mit 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4) einschläfern, gefolgt von 4% Paraformaldehyd im Phosphatpuffer.
  3. Entfernen Sie das Gehirn aus dem Schädel und post-fix für 2 Tage in 4% Paraformaldehyd.
  4. Tauchen Sie das Gehirn in 30% Saccharose für Kryoschutz ein und schneiden Sie Abschnitte mit einer Dicke von 20–30 m mit einem Kryostat.
  5. Mount Kryostat Abschnitte auf gelatinierte Rutschen und lufttrocken über Nacht.
  6. Rehydrat gleitet in destilliertem Wasser und dehydriert dann in aufsteigenden Abgestuften Ethanolen. Nach der Dehydrierung gleitet das Rehydrat in absteigenden Ethanolen.
  7. Transfer-Dias auf eine Lösung von 0,06% Kaliumpermanganat für 15 min auf einem Orbital-Shaker.
  8. Spülen Sie für 1 min in destilliertem Wasser und übertragen Sie in eine 0,001%ige Lösung von Fluoro-Jade B in 0,1% Essigsäure. Unter sanfter Rührung 30 min bei Raumtemperatur inkubieren. Spülen Sie dreimal für 1 min in destilliertem Wasser.
  9. Trocknen Sie die Dias auf einem Diawärmer, gleichufen Sie xylole für 3 min und decken Sie mit DPX-Montagemedien ab.

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Ergebnisse

Dieser Abschnitt beschreibt die Wirkung von PING auf Neuronen, die sich in einer neokortikalen Dysplasie befinden. Gewebedysplasie sind ein häufiges Merkmal im Gehirn von Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie, und chirurgische Entfernung von Anfalls-generogenen Dysplasien kann eine ausgezeichnete Kontrolle von Anfällenbieten 15. Die Definition der Wirkung von PING auf dysplastisches Hirngewebe ist daher eine wichtige Priorität. Ein Rattenmodell der genetischen kortikalen Dysplasie, die t...

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Diskussion

Die PING-Methode wurde entwickelt, um nicht-invasive, gezielte neuronale Läsionen zu erzeugen. Die Methode leitet sich von einer starken und wachsenden Grundlage der Forschung auf dem Gebiet derfokussiertenUltraschall 3,4,5,6,7. Die Fähigkeit, durch vorübergehende Öffnung des BBB einen fokalen Zugang zu bestimmten Bereichen des Hirnparenchyms zu ermöglichen, h...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

Die Autoren würdigen Rene Jack Roy für seine hervorragende technische Unterstützung im Bereich MRT. Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 NS102194 an KSL und R01 CA217953-01 an MW), dem Chester Fund (KSL) und der Focused Ultrasound Foundation (KSL und JW) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
7T-ClinScan MRT-SystemBruker Biospin, Ettinglen, DeutschlandMR Bilderfassung
Akustisches GelLitho CLEAR11-601Hochviskoses akustisches Transmissionsgel
DPX EindeckmediumElektronenmikroskopie Sciences13512Deckglas auf Harzbasis Eindeckmittel
Fluor-Jade BEDM MilliporeAG310Hochaffinität Fleck für Degenerierende Neuronen
Fluovac Anästhesie-AdsorberHarvard-Gerät34-0388Organischer Anästhesie-Scavenger
FUS-SystemBildgeführte Therapie, Pessac, FrankreichLabFUSMR-kompatibles fokussiertes Ultraschallsystem für Kleintiere
GadodiamidGE Healthcare AS, Oslo, NorwegenOmniscanMR-Kontrastmittel
HeparinSAGENTNDC2502140010Antikoagulans
Injektionsnadel 30G x 1/2Becton-Dickinson26027Schwanzvenenkatheterisierung
Insulinspritze 28G1/2 (1ml)EXEL26027Verabreichung von Injektionsmitteln an den Schwanzvenenkatheter
IsofluoranzerstäuberSurgiVetVCT302Anästhesieverabreichung
IsofluranHenry ScheinNDC1169567762Anästhesie
KMnO4Sigma223468Reagenz, das bei der Fluor-Jade-B-Färbung
Mikrobläschenverwendet wird, die intern hergestellt werden: A. Klibanov305106Blood Brain Barrier Disrupting
Mikrobläschen (kommerzielle Quelle)Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MADefinity MikrobläschenBlut-Hirn-Schranke
Disruptor Monitoring & Gating-SystemKleintierinstrumenteModell 1030Atmungsüberwachung
Multisizer 3 ScharzählerBeckman-Coulter, Hialeah, FLMultisizer 3Wird verwendet, um die durchschnittliche Größe von Mikrobläschen
zu bestimmen Optixcare EYE LUBECLC MEDICA, Ontario, Kanada11611Hornhautschutz-Augenschmiermittel
PE10 Schlauch Becton-Dickinson427401Schwanzvenenkatheter Komponente
ChinolinsäureSanta Cruz Biotechnology, Dallas, TXCAS 89-00-9Neurotoxin
Sprague-Dawley RattenTaconic BiosciencesSD-MRattenmodell
SpritzenpumpeCarnegie MedicinCMA 100Kontrollierte Abgabe von Chinolinsäure
Thermoguide SoftwareImage Guided Therapy, Pessac, FrankreichThermoguidetreibt Labor FUS-System an
Tish RattenHauseigene KolonieRatte Model
Veet EnthaarungscremeReckitt BenckiserEntfernung von Kopfhaaren
von Agent

Referenzen

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