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Methodenartikel

Zigarettenrauchexposition bei Mäusen mit einem Ganzkörper-Inhalationssystem

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DOI:

10.3791/61793

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22. Oktober 2020

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1Program in Immunology, Baylor College of Medicine, 2Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, Baylor College of Medicine, 3Department of Medicine - Immunology Allergy and Rheumatology, Baylor College of Medicine, 4Department of Medicine, Pulmonary, Critical Care, Sleep Medicine, Baylor College of Medicine, 5Department of Pathology and Immunology, Baylor College of Medicine, 6Department of Pediatrics, Research and Department of Epigenetics and Molecular Carcinogenesis, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 7Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, 8Center for Translational Research on Inflammatory Diseases (CTRID), Michael E. DeBakey VA Medical Center

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll zeigt die Untersuchung der pathophysiologischen Wirkungen von Zigarettenrauch (CS) mit einem ganzheitigen Inhalationssystem (WBI) im eigenen Haus gebaut. Dieses System kann Tiere UNTER kontrollierten wiederholbaren Bedingungen CS aussetzen, um CS-vermittelte Wirkungen auf Lungenemphysem und Hämatopoese zu erforschen.

Zusammenfassung

Im Jahr 2018 sollen fast 14 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten Zigaretten geraucht haben. Die Auswirkungen von Zigarettenrauch (CS) auf Lungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden weithin untersucht, jedoch bleiben die Auswirkungen von CS in anderen Geweben und Organen wie Blut und Knochenmark unvollständig definiert. Die Suche nach dem geeigneten System zur Untersuchung der Auswirkungen von CS bei Nagetieren kann unerschwinglich teuer sein und den Kauf kommerziell erhältlicher Systeme erfordern. So haben wir uns vorgenommen, ein erschwingliches, zuverlässiges und vielseitiges System zu entwickeln, um die pathologischen Wirkungen von CS bei Mäusen zu untersuchen. Diese Ganzkörper-Inhalations-Expositions-System (WBIS) Setup imitiert das Atmen und Puffen von Zigaretten durch abwechselnde Exposition gegenüber CS und saubere Luft. Hier zeigen wir, dass dieses Do-it-yourself (DIY) System nach 4 Monaten Zigarettenrauch-Exposition Atemwegsentzündungen und Lungenemphysem bei Mäusen induziert. Die Auswirkungen der Ganzkörperinhalation (WBI) von CS auf hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) im Knochenmark mit diesem Gerät werden ebenfalls gezeigt.

Einleitung

Zigarettenrauchen ist nach wie vor eine der Hauptursachen für vermeidbare Krankheiten in den USA, trotz des stetigen Rückgangs der Zahl der zigarettenrauchenden Erwachsenen in den letzten 50-60 Jahren1. Es ist allgemein bekannt, dass Rauchen mit mehreren Erkrankungen der Lunge und des Blutes verbunden ist, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), einer Gruppe von Krankheiten, die Emphysem und chronische Bronchitis2,3,4umfasst. Nach Angaben des Center for Disease Control (CDC), im Jahr 2014, COPD war die dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten mit über 15 Millionen Amerikaner n.H.

CS wurde auch vor kurzem mit einem höheren Risiko der Entwicklung klonaler Hämatopoese (CH)6,7verbunden, ein Zustand, in dem eine einzelne hämatopoetische Stammzelle überproportional einen großen Prozentsatz des peripheren Blutes einer Person produziert. Dieser Befund deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Rauchen und Knochenmarkfunktion hin. Angesichts der weitverbreiteten und sehr signifikanten gesundheitlichen Auswirkungen von CS und angesichts der Tatsache, dass murine Modelle von Krankheiten ein Eckpfeiler des Fortschritts in der biomedizinischen Forschung sind, ist es nützlich, effiziente und erschwingliche Systeme zu entwickeln, um CS bei Mäusen zu modellieren.

Hier bieten wir eine Schritt-für-Schritt-Anleitung für den Aufbau eines erschwinglichen Systems zur Behandlung und Untersuchung der In-vivo-Effekte von CS auf Lungenemphysem und Knochenmarkhomöostase. Die Montage dieser Geräte erfordert nicht, dass der Benutzer spezielle Kenntnisse hat und ermöglicht somit die DIY-Montage.

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Protokoll

Alle an den Experimenten und der Entwicklung dieser Technik beteiligten Tiere wurden unter unser Tieranwendungsprotokoll gestellt, das vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) und unter den Institutionen Baylor College of Medicine und MD Anderson genehmigt wurde, die von der Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) akkreditiert sind.

1. Bau des Geräts

  1. Montage des Luftkompressors mit dem Ventilsystem.
    1. Schließen Sie die Durchflussmesser (zwei 15 L/min mit Y-Bar und 2 Power-Starts) mit einem 1/8 Zoll Gewinde-Stecker-Nippel-Fitting an den Miniatur-Druckregler an. Stellen Sie sicher, dass Sie das Gewindedichtungsband in allen Gewindeenden verwenden.
    2. Schließen Sie den montierten Druckregler mit dem Durchflussmesser mit dem medizinischen Luftkompressorinstrument an: eine 1/8 Zoll Hex-Nippel am Kompressor-Luftauslass, eine 1/8 Zoll Gewindekupplung simpere und eine 1/8 Zoll Gewinde-Stecker-Adapter-Nippel-Fitting, die mit dem Druckregler verbunden ist.
    3. Installieren Sie den Sauerstoffschwenk-Barbeinanschluss an jedem (4) Durchflussmesser.
    4. Installieren Sie einen steckerigen Adapter am oberen Luftauslass des Luftkompressors (Teil im Lieferumfang des medizinischen Luftkompressors).
  2. Montage von Belichtungskammern (ca. 4 Einheiten)
    1. Schneiden Sie ein 3/4 Zoll chloriertes Polyvinylchlorid (CPVC) Rohr in acht 4-Zoll-Segmente.
    2. Legen Sie jedes Segment auf eine 3/4 Zoll 90° Ellenbogen CPVC-Befestigung und befestigen Sie die passende Seite des Ellenbogens an einem 3/4 Zoll Durchmesser CPVC Stecker Adapter. Es sollten acht CPVC-Segmente vorhanden sein, die jeweils an einem CPVC-Ellbogenarmatur und einem CPVC-Steckeradapter befestigt sind.
    3. Bohren Sie zwei Löcher (1 1/4 Zoll Durchmesser) auf gegenüberliegenden Seiten, die am weitesten voneinander entfernt sind, eines luftdichten 8,5-L-Behälters (11,25 x 7,75 x 6 Zoll) mit deckel (siehe Abbildung 1 Belichtungskammer). Die Positionierung der Löcher ist von oben nach unten und von links nach rechts zu zentrieren.
    4. Legen Sie die Gewindeseiten des zuvor montierten CPVC-Steckeradapters in jedes Loch in den Behältern ein.
    5. Befestigen Sie von der Innenseite des Behälters eine 3/4 Zoll CPVC-Kappe auf der anderen Seite (Kammerraucheingang) und einen 3/4 Zoll CPVC-Drip-Drip-Buchsenadapter auf einer Seite (Kammerrauchausgang).
    6. Bohren Sie fünf 3 mm Löcher auf der Oberseite der CPVC-Kappe der Kammerrauchausgabe in einem quincunx (Duschenkopf) Muster. Dadurch kann der Zigarettenrauch mit höherer Geschwindigkeit in die Kammer gelangen und sorgt dafür, dass er sich gleichmäßig in die Kammer in alle Richtungen ausbreitet.
  3. Montage von Zigarettenkammern (macht bis zu 4 murine Belichtungseinheiten)
    1. Nehmen Sie einen Ein-Loch-Gummistopfen (Herstellergröße 8,5) und legen Sie einen 1/4 Zoll Barbett Y-Stecker auf der breiteren Seite und eine gerade Stachelbefestigung (8 mm Öffnung) auf der schmaleren Seite ein. Die Zigarette wird hier während des Rauchens platziert (Zigarettensockel).
    2. Schließen Sie ein Ende eines 12 Zoll langen medizinischen Vinylrohrs an einen der Stachelverbinder am Y-Stecker an, der am Gummistopfen befestigt ist, und das andere Ende an eine 1/4 Zoll-Befestigung und legen Sie die gegenüberliegende Seite dieses Fittings auf einen Ein-Loch-Gummistopfen (Herstellergröße 1) ein.
    3. Legen Sie auf einem anderen Gummistopfen (Herstellergröße 8,5) einen 1/4 Zoll geraden Schlauchstecker an der breiteren Seite des Stopfens ein und verbinden Sie das äußere Ende des Fittings mit einem 7 ft medizinischen Vinylrohr.
    4. Verbinden Sie die beiden zuvor in den Schritten 1.3.1–1.3.3 montierten Gummistopfenstrukturen mit einem 8-Zoll x 1,75-Zoll-Glaszylinder aus einem Laborglas-Abflussrohr.
  4. Ventilsteuerung
    1. Das System wird durch ein rhythmisches Öffnen und Schließen von Magnetventilen gesteuert, die das Einatmen (Puffen) von Zigarettenrauch und sauberer Luft simulieren. Das System, das die Magnetventile steuert, wurde kommerziell entwickelt (siehe Materialtabelle).
  5. Zusammensetzen aller Komponenten (siehe Abbildung 1)
    1. Montieren Sie vier Magnetventile an den Seiten der Ventilsteuerung mit 1-Zoll-Befestigungen.
    2. Schließen Sie die Magnetventile gemäß den Anweisungen des Herstellers an die Ventilsteuerung an.
    3. Befestigen Sie einen 10–32 (M) Gewindeanschluss am Auspuffanschluss ("EXH") am Magnetventil und einen Gewindeanschlussadapter an den Anschlüssen "IN" und "OUT" desselben Magnetventils.
    4. Schließen Sie das am Kompressor angeschlossene Durchflussmessgerät über den "OUT"-Anschluss über einen 7 ft medizinischen Vinylschlauch an das Magnetventil an.
    5. Verbinden Sie das 7 ft Vinylrohr, das mit dem Gummistopfen in Schritt 1.3.3 montiert ist. am "IN"-Stecker am Magnetventil.
    6. Setzen Sie den kleinen Gummistopfen der Zigarettenkammer auf den Kammerraucheingang.
    7. Schließen Sie das Magnetventil an den zweiten Anschluss des Barbett-Y-Steckers an dem in Schritt 1.3.1 montierten Zigarettensockel an.

figure-protocol-1
Abbildung 1: Schemadier der Verbindungen unseres WBIS zur Exposition gegenüber CS. Diese Abbildung zeigt, wie alle Komponenten zu einem Arbeitsgerät zusammengesetzt werden. Die Abbildung zeigt nur eine montierte Rauchkammer der vier, die die Maschine betriebsfähig ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

2. Zigarettenrauchexposition

VORSICHT: Vermeiden Sie die Exposition aus zweiter und dritter Hand gegenüber Zigarettenrauch. Zigaretten- und Expositionskammern sollten innerhalb eines Typ S.II Laminar Flow Biological Safety Cabinets verwendet werden. Bei der Durchführung der Rauchexpositionsexperimente (z. B. Masken, Handschuhe, Haarnetz, Kleid) sollte die richtige PSA getragen werden.

  1. Einstellen von Druck und Luftstrom
    1. Sobald alle Komponenten montiert sind, wie in Abbildung 1dargestellt, schalten Sie den Luftkompressor ein und warten Sie, bis sich der Sicherheitsalarm selbst ausschaltet.
    2. Stellen Sie den Druck des Luftkompressors auf 40–50 psi ein, indem Sie den Knopf am Druckregler drehen.
    3. Stellen Sie den Luftstrom vom Luftkompressor mit dem Durchflussmesser auf 5 L ein.
    4. Schalten Sie den Ventilregler ein.
    5. Stellen Sie den digitalen Timer am Ventilregler an den PULS-C (im Display als "Pu-c") Betriebsmodus angezeigt, indem Sie die SET/LOCK-Taste drücken, während Sie die UP-Taste an der ersten Ziffer des Timers gedrückt halten. Drücken Sie dann die UP-Taste, bis der Pu-c-Modus erreicht ist. Drücken Sie die RESET-Taste, um den angezeigten Betriebsmodus (d. h. Pu-C) als Arbeitsmodus festzulegen.
    6. Drücken Sie den SET/LOCK, um den Timer 1 zu ändern (im Display als "T1" angezeigt).
    7. Drücken Sie die UP- oder DOWN-Tasten, um T1 auf 20 s einzustellen.
    8. Drücken Sie den SET/LOCK, um den Timer 2 zu ändern (im Display als "T2" angezeigt).
    9. Drücken Sie die UP- oder DOWN-Tasten, um T2 auf 3 s einzustellen.
      HINWEIS: Die Schritte 2.1.5 bis 2.1.9 sind auf die Verwendung mit dem jeweiligen Timer zugeschnitten (siehe Materialtabelle). Weitere Anweisungen zu anderen Verwendungszwecken für dieses Produkt finden Sie in der entsprechenden Bedienungsanleitung.
  2. Zigarettenrauchbehandlung
    HINWEIS: Dieses System ermöglicht die gleichzeitige Verwendung von 1–4 murinen Expositionskammern.
    1. Schalten Sie den Luftkompressor ein und warten Sie, bis sich der Sicherheitsalarm selbst ausschaltet.
    2. Schalten Sie den Ventilregler ein.
    3. Übertragen Sie 5 Mäuse in jede der vier Belichtungskammern mit luftdichten abnehmbaren Deckeln mit einem Volumen von 8,5 l. Platzieren Sie die vier Belichtungskammern mit Mäusen in einem Laminar Flow Biological Safety Cabinets der Klasse II Typ B2.
    4. Im inneren des laminaren Strömungbiologischen Sicherheitsschranks, zünden Sie eine Zigarette an und legen Sie die Zigarette in die Zigarettenkammer ein. Verwenden Sie handelsübliche Zigaretten, die 15 mg/Cig-Teer und 1,1 mg/Cig-Nikotin8 im Vergleich zu Kentucky 3RF4-Forschungszigaretten (9,5 mg/Cig-Teer und 0,73 mg/Cig-Nikotin)enthalten 9.
    5. Schalten Sie die Ventile am Ventilregler ein, die den derzeit in Gebrauch befindlichen Kammern entsprechen. Die Belichtung ist in 2 Phasen unterteilt: (T1) saubere Luft wird für 20 s in die Belichtungskammer gepumpt und (T2) Luftstrom bewirkt, dass die Zigarette brennt und Rauch aus der Zigarettenkammer für 3 s in die Belichtungskammer gepumpt wird. Lassen Sie die Zigarette vollständig ausbrennen, bis sie den Filter erreicht.
      1. Passen Sie die Timereinstellungen an, um über einen Zeitraum von 4 Min. durchschnittlich 10 Puffs/Zigarette auszuführen. Beachten Sie, dass der Timer und das System leicht anpassbar sind, um die CS-Dosiertherapie entsprechend den Forschungsbedürfnissen der Forscher zu verbessern oder zu senken.
    6. Entfernen Sie den Zigarettenfilter und entsorgen Sie ihn, indem Sie den Zigarettenstummel in einen Glasbecher mit Wasser legen, um die Flamme zu löschen und den Geruch zu dämpfen.
    7. Stellen Sie sicher, dass die Zigarettenkammer wieder geschlossen ist und ohne Zigarette. Lassen Sie die Maschine saubere Luft für 10 min. Es ist von größter Bedeutung, die Wirbeltiere, die CS ausgesetzt sind, ständig zu überwachen. Dieses Belichtungsschema ist für 5 weibliche Mäuse optimiert, die über 9 Wochen alt sind, pro Expositionskammer.
    8. Wiederholen Sie die Schritte 2.3.4 bis 2.3.7 dreimal für insgesamt 4 Zigaretten pro Kammer pro Tag. Dieses Verfahren wird 5 Tage die Woche so lange wiederholt, wie der Forscher für seine Experimente benötigt.
    9. Entfernen Sie die Mäuse aus den Belichtungskammern zurück in ihre entsprechenden Käfige.
    10. Schalten Sie den Ventilregler und den Luftkompressor aus.
    11. Entfernen Sie die Belichtungs- und Zigarettenkammern und waschen Sie sie mit Wasser und Seife, um eventuelle Teerrückstände zu entfernen.
    12. Lassen Sie die Kammern vollständig trocknen, bevor Sie sie wieder verwenden.

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Ergebnisse

Eines der Hauptmerkmale der CS-Exposition ist Emphysem, das durch die Beschädigung und Zerstörung von Luftsäcken (Alveolen) in der Lunge gekennzeichnet ist. So konzentrierten sich erste Experimente auf die Fähigkeit des DIY-Systems, emphysematous Veränderungen in der Lunge weiblicher Mäuse bei wiederholter Ganzkörperexposition gegenüber CS zu provozieren. Das CS-Dosierschema wurde auf der Grundlage unserer früheren Veröffentlichungen ausgewählt, in denen wir das hier beschriebene DIY-System nutzten, um Mäuse mit CS zu be...

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Diskussion

Hier stellen wir CS die für den Bau eines WBIS-Geräts erforderlichen Informationen zur Verfügung. Nach der Installation des Systems ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Prüfer das System auf der Grundlage der gelieferten Dosis von Nikotin oder Cotinin bei Tieren kalibrieren. Das Gerät enthält einen Timer und Druckmessgeräte, die verwendet werden können, um Das Volumen der Zigarettenpuffe, die Pufffrequenz, die kombinierte Rauchexpositionsdauer und die Ruheintervalle anzupassen, die Tiere zwischen jeder Zigarette...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

AR, XH und PE wurden durch den NIH-Zuschuss R01HL140398 und ein Gilson Longenbaugh Foundation-Stipendium unterstützt. DEMM und KK wurden durch die NIH-Stipendien R01HL136333 und R01HL134880 (KYK) sowie ein Stipendium der Helis Medical Research Foundation unterstützt. DEMM wird auch vom Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Gilliam Fellowship for Advanced Study unterstützt. PE wird auch durch Training in Precision Environmental Health Sciences NIEHS T32 ES027801 Fellowship Program unterstützt. JC und MF werden von Tobacco Research Funds vom Department of Epigenetics and Molecular Carcinogenesis und vom Center for Epigenetics (Scholar Award to MF) bei MD Anderson unterstützt. FK und YZ werden durch die NIH-Zuschüsse R01 ES029442-01 und R01 AI135803-01 sowie das VA Merit-Stipendium CX000104 unterstützt. Dieses Projekt wurde vom Cytometry and Cell Sorting Core am Baylor College of Medicine mit Mitteln des CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672), des NIH (CA125123 und RR024574) und der Unterstützung von Joel M. Sederstrom unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
1 Zoll BefestigungselementLowes756990
1/4 Zoll Widerhaken Y-VerbinderVWR89093-282
1/4 Zoll gerade SchlauchverbinderVWR62866-378
1/8 SechskantnippelLowes877221
1/8 Zoll GewindekupplungLowes877208
1/8 Zoll Gewindeadapter NippelverschraubungLowes877243
10/32 (M) GewindeverbinderBimbaEB60
3/4 Zoll 90-Grad-Winkel CPVC-VerschraubungLowes22643
3/4 Zoll Rohr aus chloriertem Polyvinylchlorid (CPVC)Lowes23814
3/4 Zoll CPVC-KappeLowes23773
3/4 Zoll CPVC Tropfbewässerungs-AdapterLowes194629
3/4 Zoll Durchmesser CPVC Stecker AdapterLowes23766
8,5 L luftdichter Behälter mit Deckel (11,25 Zoll x 7,75 Zoll x 6 Zoll)KomaxN/AGelistet als "Komax Biokips Großer Brotkasten | (280 Unzen) Großer Vorratsbehälter"
Glasablaufrohr (1,75 Zoll Durchmesser x 8 Zoll Länge)KIMAX6500
Isonic MagnetventileBimbaV2A02-AW1
Marlboro Red 100'sMarlboroN/A
Oxygen Drehbarer StachelanschlussGlobal Medical SolutionsRES002
Panasonic Timer LT4H-WPanasonicLT4HWArtikel wurde in die Ventilsteuerung von Shepherd Controls & eingebaut Associates
DruckreglerAllied Electronics and Automation70600552Auch gelistet als "Norgren R07-100-RGKA"
Gummistopfen # 1 (ein Loch)VWR59581-163
Gummistopfen # 8,5 (ein Loch)VWR59581-389
Scireq inExpose-SystemScireq und Emka TechnologiesN/AHandelsübliches System zum Vergleich mit unserem DIY WBIS
Gerader Widerhaken (8mm Öffnung)VWR10028-872
GewindedichtbandLowes1184243
Adapter mit GewindeanschlussBimbaP1SA1
Zeitschaltuhr Aridyne 2000 Medizinischer LuftkompressorMFI MedicalAHC-TE20
Zeitmesser DurchflussmesserAllied Healthcare Products15006-03YP2Auch gelistet als "Puritan Air Meter"
VentilsteuerungssystemShepherd Controls and AssociatesN/ACompany hat das Ventilsteuerungssystem speziell für dieses Modell entwickelt.
Vinyl-RohreVitality MedicalRES3007

Referenzen

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