Methodenartikel

Dynamische Lichtstreuanalyse zur Bestimmung der Partikelgröße von Eisen-Kohlenhydrat-Komplexen

DOI:

10.3791/63820

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7. Juli 2023

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1Vifor Pharma Group, Vifor Pharma Management Ltd, 2Section of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmaceutical Sciences of Western Switzerland (ISPSO), University of Geneva

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Die dynamische Lichtstreuung (DLS) hat sich als geeigneter Assay zur Beurteilung der Partikelgröße und -verteilung von intravenös verabreichten Eisen-Kohlenhydrat-Komplexen herausgestellt. Die Protokolle sind jedoch nicht standardisiert und müssen für jeden analysierten Eisen-Kohlenhydrat-Komplex modifiziert werden. Das vorliegende Protokoll beschreibt die Anwendung und Besonderheiten bei der Analyse von Eisensaccharose.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Intravenös verabreichte Eisen-Kohlenhydrat-Nanopartikel-Komplexe werden häufig zur Behandlung von Eisenmangel eingesetzt. Diese Klasse umfasst mehrere strukturell heterogene Nanopartikelkomplexe, die eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber den Bedingungen aufweisen, die für die verfügbaren Methoden zur physikalisch-chemischen Charakterisierung dieser Wirkstoffe erforderlich sind. Derzeit sind die kritischen Qualitätsmerkmale von Eisen-Kohlenhydrat-Komplexen noch nicht vollständig geklärt. Die dynamische Lichtstreuung (DLS) hat sich als grundlegende Methode zur Bestimmung der intakten Partikelgröße und -verteilung herausgestellt. Es bestehen jedoch noch Herausforderungen in Bezug auf die Standardisierung der Methoden zwischen den Laboratorien, spezifische Modifikationen, die für einzelne Eisen-Kohlenhydrat-Produkte erforderlich sind, und die Frage, wie die Größenverteilung am besten beschrieben werden kann. Wichtig ist, dass die verwendeten Verdünnungsmittel und Reihenverdünnungen standardisiert sein müssen. Die große Varianz der Ansätze für die Probenvorbereitung und die Datenübermittlung schränkt die Verwendung von DLS für den Vergleich von Eisen-Kohlenhydrat-Wirkstoffen ein. Im Folgenden beschreiben wir ein robustes und leicht reproduzierbares Protokoll zur Messung der Größe und Größenverteilung des Eisen-Kohlenhydrat-Komplexes Eisensaccharose unter Verwendung des Z-Durchschnitts und des Polydispersitätsindex.

Einleitung

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Eisensaccharose (IS) ist eine kolloidale Lösung, die aus Nanopartikeln besteht und aus einem Komplex aus einem mehrkernigen Eisenoxyhydroxidkern und Saccharose besteht. IS wird häufig zur Behandlung von Eisenmangel bei Patienten mit einer Vielzahl von Grunderkrankungen eingesetzt, die eine orale Eisensupplementierung nicht vertragen oder bei denen orales Eisen nicht wirksam ist1. IS gehört zur Arzneimittelklasse der komplexen Arzneimittel im Sinne der Food and Drug Administration (FDA), bei der es sich um eine Klasse von Arzneimitteln mit komplexer Chemie handelt, die den Biologika2 entspricht. Die regulatorische Bewertung komplexer Arzneimittel kann zusätzliche orthogonale physikalisch-chemische Methoden und/oder präklinische oder klinische Studien erfordern, um komplexe Folgearzneimittel genau vergleichen zu können 3,4. Dies ist wichtig, da mehrere Studien berichtet haben, dass die Verwendung von IS im Vergleich zu einem ES-Folgeprodukt nicht zu den gleichen klinischen Ergebnissen führt. Dies unterstreicht die Bedeutung der Verwendung neuartiger und orthogonaler Charakterisierungstechniken, die geeignet sind, Unterschiede in den physikalisch-chemischen Eigenschaften zwischen IS-Produkten zu erkennen 5,6.

Die genaue Aufklärung der Größe und Größenverteilung von IS ist von klinischer Bedeutung, da die Partikelgröße ein wichtiger Einflussfaktor für die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Opsonisierung ist - der erste kritische Schritt in der Bioverteilung dieser komplexen Wirkstoffe 7,8. Selbst geringfügige Variationen in der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung wurden mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils von Eisenoxid-Nanopartikelkomplexen in Verbindung gebracht 9,10. Eine kürzlich von Brandis et al. durchgeführte Studie zeigte, dass sich die mit DLS gemessene Partikelgröße signifikant unterschied (14,9 nm ± 0,1 nm vs. 10,1 nm ± 0,1 nm, p < 0,001), wenn ein in der Referenzliste aufgeführtes Medikament und ein generisches Natriumeisengluconatprodukt verglichen wurden11. Die gleichbleibende Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Eisen-Kohlenhydrat-Produkten von Charge zu Charge hängt vollständig vom Scale-up des Herstellungsprozesses ab, und eine mögliche Produktionsabweichung muss sorgfältig abgewogen werden9. Der Herstellungsprozess kann zu Saccharoserückständen führen, die je nach Hersteller variierenkönnen 12. Jede Modifikation der Herstellungsprozessvariablen kann zu signifikanten Veränderungen des komplexen Endprodukts in Bezug auf die Struktur, die Komplexstabilität und die In-vivo-Disposition führen9.

Um die Konsistenz des Arzneimittels zu beurteilen und das In-vivo-Verhalten des Arzneimittels vorherzusagen, sind moderne orthogonale Analysemethoden erforderlich, um die physikalisch-chemischen Eigenschaften komplexer Nanoarzneimittel zu bestimmen. Es fehlt jedoch an einer Standardisierung der Methoden, was zu einem hohen Grad an Ringversuchen bei der Ergebnisberichterstattung führen kann13. Trotz der Anerkennung dieser Herausforderungen durch die globalen Regulierungsbehörden und die wissenschaftliche Gemeinschaft14 sind die meisten physikalisch-chemischen Eigenschaften von IS nach wie vor unzureichend definiert, und die vollständige Palette kritischer Qualitätsmerkmale im Zusammenhang mit den verfügbaren regulatorischen Leitfäden wurde nicht definiert15. Die von der FDA herausgegebenen produktspezifischen Leitliniendokumente für Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe schlagen DLS als Verfahren zur Bewertung der Größe und Größenverteilung von Folgeprodukten vor16,17.

Mehrere Veröffentlichungen haben etablierte DLS-Protokolle zur Bestimmung der IS-Nanopartikeldimensionen13,18 detailliert beschrieben. Da sich jedoch die Probenvorbereitung, die Verfahrensbedingungen, die Instrumentierung und die Parameter für die Geräteeinstellung bei den veröffentlichten Methoden unterscheiden, können die DLS-Ergebnisse nicht direkt verglichen werden, da es keine standardisierte Methode zur Interpretation der Ergebnisse gibt13,18. Die Vielfalt der Methoden und Ansätze für die Datenberichterstattung schränkt die angemessene Bewertung dieser Merkmale zu Vergleichszwecken ein19. Wichtig ist, dass viele der DLS-Protokolle, die zuvor zur Bewertung von IS veröffentlicht wurden, den Effekt der Diffusion von Saccharose in der Suspension aufgrund des Vorhandenseins von freier Saccharose nicht berücksichtigen, die nachweislich die im Z-Durchschnitt berechneten hydrodynamischen Radien der Nanopartikel in kolloidalen Lösungen fälschlicherweise erhöht13,18. Das vorliegende Protokoll zielt darauf ab, die Methodik für die Messung der Partikelgröße und -verteilung von IS zu standardisieren. Zu diesem Zweck wurde die Methode entwickelt und validiert.

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Protokoll

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1. Bedienung der Maschine

  1. Inbetriebnahme der Maschine und Software
    HINWEIS: Die ergänzende Abbildung S1A-D beschreibt die Schritte zum Starten der Maschine und der Software.
    1. Schalten Sie das Gerät mindestens 30 Minuten vor Beginn der Messungen ein und starten Sie dann den PC.
    2. Doppelklicken Sie auf das Software-Symbol des Geräts , um das Programm zu starten.
    3. Geben Sie den Benutzernamen und das Passwort in das Anmeldefenster ein. Stellen Sie sicher, dass jeder Benutzer über ein eigenes Konto verfügt.
    4. Warten Sie, bis alle drei schwarzen Balken in der unteren rechten Ecke grün leuchten und damit anzeigen, dass das Gerät betriebsbereit ist.
    5. Bei längerer Inaktivität, wenn der Benutzer automatisch abgemeldet wird, klicken Sie unter Sicherheit auf Anmelden und geben Sie das Kennwort erneut ein.
  2. Erstellen einer Messdatei
    HINWEIS: Zu Beginn eines jeden Messtages wird eine neue Messdatei erstellt. Alle Messungen werden aufgelistet und in der Messdatei gespeichert. Einzelheiten zu diesem Verfahren finden Sie in der ergänzenden Abbildung S2A-B.
    1. Erstellen Sie eine neue Messdatei, indem Sie auf Datei | Neu | Messdatei. Wählen Sie im geöffneten Fenster den Speicherort aus und benennen Sie die Messdatei. Bestätigen Sie die Angaben mit einem Klick auf Speichern.
    2. Um eine Datei zu öffnen, klicken Sie auf Datei | Geöffnet | Messdatei. Wählen Sie im geöffneten Fenster die Messdatei aus, bestätigen Sie die Details mit einem Klick auf Öffnen, wählen Sie den Dateinamen aus und klicken Sie auf Speichern.
  3. Drucken der Ergebnisse
    1. Drucken oder speichern Sie die Ergebnisse der Systemeignungsprüfung (SST) (siehe Schritt 1.5) und den Mittelwert der Probenmessung gemäß Ergänzungsbild S3.
    2. Markieren Sie die Messung(en) in der Datensatzansicht der Messdatei.
    3. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Stapeldruck und warten Sie, bis sich ein weiteres kleines Fenster öffnet.
    4. Wählen Sie aus den Auswahlmöglichkeiten den PSD-Intensitätsbericht aus und bestätigen Sie ihn mit OK.
  4. Allgemeiner Ablauf zum Starten einer Messung
    HINWEIS: Das Verfahren zum Starten einer Messung ist in der ergänzenden Abbildung S4A-D beschrieben. Folgen Sie dem unten beschriebenen Pfad für die erforderliche Unit-Parameterdatei (als SOP bezeichnet):
    1. Wählen Sie die gewünschte SOP aus der Dropdown-Liste aus. Da die zuletzt verwendeten SOPs in der Liste angezeigt werden, wählen Sie, wenn eine ältere SOP benötigt wird, Nach SOP suchen und bestätigen Sie mit einem Klick auf den grünen Pfeil. Sobald der Speicherort der SOPs geöffnet ist, fahren Sie mit Schritt 1.4.2 fort.
      HINWEIS: Einzelheiten zu den wichtigen Systemparametern, die für Eisensaccharose spezifisch sind (z. B. Äquilibrierungszeit eines Dämpfungsglieds), finden Sie in Tabelle 1.
    2. Nehmen Sie im geöffneten Fenster unter Probenname und Notizen die erforderlichen Eingaben vor. Bestätigen Sie mit OK und warten Sie, bis sich das Messfenster automatisch öffnet.
    3. Starten Sie die Messung, indem Sie auf die grüne Schaltfläche Start klicken.
    4. Sobald am Ende der Messung ein akustisches Signal ertönt, schließen Sie das Messfenster .
  5. Messung der Systemeignungsprüfung (SST)
    Anmerkungen: Berühren Sie nicht den unteren Teil der Küvette (Messzone). Messen Sie zu Beginn und am Ende der Sequenz den 20-nm-Partikelstandard.
    1. Füllen Sie ~1 ml des unverdünnten Partikelstandards in eine Styroporküvette und verschließen Sie ihn mit dem Deckel.
      HINWEIS: Der in Schritt 1.5.1 hergestellte verdünnte Standard kann 1 Monat lang verwendet werden.
    2. Schließen Sie nach dem Befüllen die Küvette und prüfen Sie, ob Luftblasen vorhanden sind. Entfernen Sie Luftblasen, indem Sie leicht auf die Küvette klopfen.
    3. Setzen Sie die Küvette mit der Pfeilmarkierung nach vorne in die Zellenhalterung des Geräts ein und schließen Sie den Messkammerdeckel.
    4. Laden Sie den Einheitenparameter SOP und geben Sie im Startfenster folgende Daten ein:
      Name der Probe: SST 20 nm Partikelstandard
      Fügen Sie dann eine Notiz hinzu: Identifikationsnummer und Ablaufdatum der Norm
    5. Starten Sie die Messung.
    6. Schließen Sie nach Beendigung der Messung, wenn das akustische Signal ertönt, das Messfenster.
    7. Drucken Sie den Bericht aus (siehe Punkt 1.1.3).
      HINWEIS: Der SST ist bestanden, wenn der Z-Mittelwert der Partikelgröße dem Wert des Analysezertifikats ± 10 % entspricht.
  6. Messung der Eisen-Saccharose-Lösung
    1. 0,5 ml einer IS-Lösung mit einem Eisengehalt von 2 % m/V werden in einen 25-ml-Messkolben pipettiert und bis zur Marke mit partikelarmem Wasser (z. B. frisch deionisiert und filtriert [Porengröße 0,2 μm]) aufgefüllt; Diese Lösung enthält 0,4 mg Fe/ml.
      HINWEIS: Die Probenvorbereitung in Schritt 1.6.1. Dabei wurde bei der Methodenentwicklung eine spezifische Verdünnung festgelegt, die als optimale Verdünnung für diesen Zweck ermittelt wurde.
    2. Zur Vorreinigung die Styroporküvette ca. 3/4 mit der vorbereiteten Messlösung füllen, vorsichtig schwenken und anschließend möglichst vollständig entleeren.
      Anmerkungen: Berühren Sie nicht den unteren Teil der Küvette (Messzone) und vermeiden Sie Luftblasen, indem Sie die Küvette nicht schütteln.
    3. Für die Messung pipettieren Sie 1 ml der Messlösung in die Küvette und setzen Sie einen Deckel auf.
    4. Überprüfen Sie die Messlösung in der Küvette auf Luftblasen. Wenn Luftblasen vorhanden sind, entfernen Sie diese, indem Sie leicht auf die Küvette klopfen.
  7. Durchführung der Messung
    1. Setzen Sie die Kunststoffküvette mit der Messlösung mit der Pfeilmarkierung nach vorne in das Gerät ein und schließen Sie den Deckel.
    2. Laden Sie den Parameter SOP (siehe Schritt 1.4.1) und geben Sie im Startfenster folgende Daten ein:
      Probenname: Chargennummer
    3. Starten Sie die Messung.
    4. Schließen Sie nach dem Ende der Messung, wenn das akustische Signal ertönt, das Messfenster .
    5. Berechnen Sie den Mittelwert der sechs Einzelmessungen gemäß Ergänzungsbild S5. Markieren Sie die einzelnen Messungen in der Datensatzansicht der Messdatei, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Mittelwert erstellen, fügen Sie unter Probenname den Namen des Mittelwertes hinzu und bestätigen Sie mit OK.
    6. Warten Sie, bis die Software am Ende der Liste einen neuen Datensatz erstellt hat, und suchen Sie nach dem eingegebenen Namen und dem gemittelten Ergebnis in diesem Datensatz.
    7. Drucken Sie den Bericht aus (siehe Schritt 1.1.3).

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Ergebnisse

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Die beschriebene Methode wurde nach ICH Q2(R1)20 validiert, was die Messung von Testlösungen unter unterschiedlichen Bedingungen beinhaltete. Die Genauigkeit betrug nur 0,5 % RSD für die Z-Durchschnittsgröße, während für die PDI ein Maximum von 3,5 % RSD berechnet wurde. Die durchschnittlichen Ergebnisse verschiedener Analysten und Tage unterschieden sich nur um 0,4 % für die Größe des Z-Durchschnitts und um 1,5 % für den PDI. Die Statistiken wurden aus 12 Messungen berechnet, die von zwei Analyst...

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Diskussion

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DLS hat sich zu einem grundlegenden Assay für die Bestimmung der Größe und Größenverteilung von Nanopartikeln für Anwendungen in der Arzneimittelentwicklung und regulatorischen Bewertung entwickelt. Trotz der Fortschritte in den DLS-Techniken bestehen nach wie vor methodische Herausforderungen bei der Auswahl des Verdünnungsmittels und der Probenvorbereitung, die insbesondere für Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe in kolloidalen Lösungen relevant sind. Wichtig ist, dass DLS-Methoden für Eisen-Kohlenhydrat-Nanomedikamente im bio...

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Offenlegungen

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M.B., E.P., M.W. und A.B. sind Angestellte von Vifor Pharma. G.B. ist Beraterin bei Vifor Pharma.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Equipment
Zetasizer Nano ZSMalvernNAausgestattet mit Zetasizer Software 7.12, Helium-Neon-Laser (633 nm, max. 4 mW) und 173&de; Rückstreugeometrie
Materialien
Einweg-Kunststoffküvetten 
LLG-Einweg-KunststoffzellenLLG LaborbedarfLLG-Kü vetten, Makro, PS; Bestellnummer 9.406011
partikelarmes Wasser ( Die Verwendung von frisch deionisierten und gefilterten (Porengröße 0,2 μ m) Wasser wird empfohlen).
Mikroliter-Pipette
Venofer 100 mg/5 mLVifor Pharma
Messkolben 25 mL
NanosphereThermo3020AParticle Standard
Software
Origin Pro v.8.5 Origin Lab Corporation

Referenzen

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