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Methodenartikel

Eine medizinische Entscheidungsunterstützungsplattform zur Identifizierung von Thrombospondin 1 bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung mittels Immuninfiltrationsanalyse

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DOI:

10.3791/67328

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30. August 2024

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1Department of Geriatric Cardiology, General Hospital of Southern Theater Command, 2Guangzhou Key Laboratory of Cardiac Rehabilitation, 3Branch of National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, Chinese PLA General Hospital, 4The First School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 5Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Cardiovascular Department/The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 6Department of Electronics & Communication Engineering, Mepco Schlenk Engineering College, 7Department of Teleinformatics Engineering, Federal University of Ceará

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie untersuchte die Beziehungen zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und Myokardinfarkt (MI) durch co-exprimierte Gene und identifizierte Thrombospondin 1 (THBS1) als Biomarker. Die Immuninfiltrationsanalyse ergab CD8+ T-Zellen und Neutrophile als Schlüsselfaktoren, wobei THBS1 Potenzial als diagnostisches Instrument für NAFLD und MI zeigt.

Zusammenfassung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und der Myokardinfarkt (MI) sind zwei der größten gesundheitlichen Belastungen mit einer signifikanten Prävalenz und Mortalität. Ziel dieser Studie war es, die co-exprimierten Gene zu erforschen, um die Beziehung zwischen NAFLD und MI zu verstehen und potenzielle entscheidende Biomarker für NAFLD-bedingten MI mithilfe von Bioinformatik und maschinellem Lernen zu identifizieren. Es wurde eine funktionelle Anreicherungsanalyse durchgeführt, ein Co-Protein-Interaktions-Netzwerkdiagramm (PPI) erstellt und Support Vector Machine-Recursive Feature Elimination (SVM-RFE) und LASSO-Techniken (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) eingesetzt, um ein differentiell exprimiertes Gen (DEG), Thrombospondin 1 (THBS1), zu identifizieren. THBS1 zeigte eine starke Leistung bei der Unterscheidung von NAFLD-Patienten (AUC = 0,981) und MI-Patienten (AUC = 0,900). Die Immuninfiltrationsanalyse ergab signifikant niedrigere CD8+ T-Zellen und höhere Neutrophilenspiegel bei Patienten mit NAFLD und MI. CD8+ T-Zellen und Neutrophile waren wirksam bei der Unterscheidung von NAFLD/MI von gesunden Kontrollen. Die Korrelationsanalyse zeigte, dass THBS1 positiv mit CCR (Chemokinrezeptor), MHC-Klasse (Major Histocompatibility Complex Class), Neutrophilen, Parainflammation und Tfh (follikuläre T-Helferzellen) korrelierte und negativ mit CD8+ T-Zellen, zytolytischer Aktivität und TIL (tumorinfiltrierende Lymphozyten) bei NAFLD- und MI-Patienten korrelierte. THBS1 erwies sich als neuer Biomarker für die Diagnose von NAFLD/MI im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD8+ T-Zellen und Neutrophile als entzündliche Immunmerkmale zur Unterscheidung von Patienten mit NAFLD/MI von gesunden Personen dienen könnten.

Einleitung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mit einer Prävalenz von 25 % bis 30 % ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit1. Es wurde berichtet, dass die Prävalenz von NAFLD bei Patienten mit Diabeteshoch ist 2. Die Bedeutung von NAFLD bei nicht-diabetischen Patienten ist jedoch noch nicht klar. Studien deuten darauf hin, dass NAFLD eine eigenständige Rolle bei der Pathogenese der Atherosklerose spielt 3,4. Darüber hinaus hat eine Metaanalyse gezeigt, dass NAFLD eng mit Koronararterienverkalkung, endothelialer Dysfunktion und Atherosklerose assoziiert ist und sich als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor herausgestellthat 5. Der Zusammenhang zwischen NAFLD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedarf noch weiterer Untersuchungen.

Der Myokardinfarkt (MI) ist eine katastrophale Krankheit, die die Gesundheit bedroht und eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für Patienten und ihre Angehörigen weltweit darstellt6. MI ist auch eine der Haupttodesursachen bei Patienten mit NAFLD. Eine klinische Studie, die im British Medical Journal veröffentlicht wurde, hat gezeigt, dass das Risiko eines Myokardinfarkts bei NAFLD-Patienten 1,17-mal höher ist als bei Nicht-NAFLD-Patienten 7,8. Einige Studien haben molekulare Signalwege identifiziert, einschließlich Entzündungen, oxidativer Stress und Fettstoffwechsel, die zu NAFLD-bedingtem MIbeitragen 9,10,11. Die zugrundeliegenden Mechanismen, die NAFLD und MI verbinden, sind jedoch nach wie vor unklar. Es ist von entscheidender Bedeutung, neue Biomarker zu identifizieren, die mit der Prognose von NAFLD und MI zusammenhängen.

Die zunehmende Prävalenz von NAFLD, von der ein breiter Teil der Bevölkerung betroffen ist, unterstreicht ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit, insbesondere angesichts des Zusammenhangs mit Diabetes. Die Auswirkungen von NAFLD auf Nicht-Diabetiker sind jedoch nach wie vor wenig verstanden. NAFLD wurde mit der Pathogenese der Atherosklerose in Verbindung gebracht und gilt als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor, der eng mit der Verkalkung der Koronararterien, der endothelialen Dysfunktion und der Atherosklerose verbunden ist. Trotz dieser Zusammenhänge müssen die genauen Mechanismen, die NAFLD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt (MI) überbrücken, weiter aufgeklärt werden. Myokardinfarkt ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit und stellt eine erhebliche wirtschaftliche Belastung dar. Das Risiko für MI bei NAFLD-Patienten ist deutlich höher als bei Patienten ohne NAFLD, was die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der molekularen Signalwege, die diese Erkrankungen verbinden, unterstreicht. Während Entzündungen, oxidativer Stress und Fettstoffwechsel als beitragende Faktoren vermutet wurden, bleiben die genauen Mechanismen unklar. Es besteht ein dringender Bedarf, neue Biomarker zu identifizieren, die Einblicke in die Prognose und das Management von NAFLD-bedingtem MI geben können.

Folglich wurden in dieser Studie RNA-Microarray-Datensätze für NAFLD und MI vom National Center for Biotechnology Information-Gene Expression Omnibus (NCBI-GEO, siehe Table of Materials) heruntergeladen, um die Interaktion von differentiell exprimierten Genen (DEGs) zwischen NAFLD und MI zu identifizieren und zu analysieren. Anreicherungsanalyse, Erstellung von Netzwerkdiagrammen für Protein-Protein-Interaktion (PPI), Support Vector Machine-recursive Feature Elimination (SVM-RFE), und LASSO-Algorithmen (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) wurden verwendet, um die Hub-Gene 12,13,14,15,16,17,18,19 zu identifizieren. Eine Immuninfiltrationsanalyse wurde durchgeführt, um Immunzellen bei NAFLD- und MI-Patienten zu untersuchen. Letztendlich wurden diese Methoden integriert, um die Beziehung zwischen NAFLD und MI aufzuklären. Abbildung 1 veranschaulicht die Designreihenfolge, die in dieser Studie verfolgt wurde. Durch die Kombination von Bioinformatik, maschinellem Lernen und Immuninfiltrationsanalyse soll diese Studie zur Entwicklung einer neuartigen medizinischen Entscheidungsunterstützungsplattform beitragen.

Die wichtigsten Beiträge dieses Artikels sind: (1) Identifizierung von co-exprimierten Genen: Die Studie beleuchtet die Beziehung zwischen NAFLD und MI durch die Identifizierung von co-exprimierten Genen und bietet ein tieferes Verständnis der molekularen Zusammenhänge zwischen diesen beiden Erkrankungen. (2) Anwendung von Bioinformatik und maschinellem Lernen: Unter Verwendung von Bioinformatik und maschinellen Lerntechniken, einschließlich Support Vector machine-recursive Feature Elimination (SVM-RFE)17 und Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)19, identifiziert die Studie THBS1 als differentiell exprimiertes Gen. THBS1 zeigt eine hohe Leistung bei der Unterscheidung von NAFLD- und MI-Patienten von gesunden Kontrollen. (3) Immuninfiltrationsanalyse: Die Studie führt eine Immuninfiltrationsanalyse durch, die signifikant niedrigere Spiegel von CD8+ T-Zellen und höhere Spiegel von Neutrophilen bei Patienten mit NAFLD und MI zeigt. (4) Korrelationsanalyse: Die Forschung zeigt, dass THBS1 positiv mit mehreren Immunfaktoren korreliert, darunter CCR (Chemokinrezeptor), MHC Klasse I (Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I), Neutrophile, Parainflammation und Tfh-Zellen (follikuläre Helfer-T). Es ist negativ korreliert mit CD8+ T-Zellen, zytolytischer Aktivität und tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL).

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Protokoll

Die Details zu den verwendeten Datenbanken, Weblinks und Software/Paketen sind in der Materialtabelle aufgeführt. Die verwendeten Simulationsparameter sind in Tabelle 1 aufgeführt.

1. Beschaffung von RNA-Microarray-Datensätzen

  1. Laden Sie den Datensatz für Myokardinfarkt (MI) GSE66360 aus der NCBI-GEO-Datenbank herunter.
  2. Laden Sie den Datensatz zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) GSE89632 aus der NCBI-GEO-Datenbank herunter.
  3. Stellen Sie sicher, dass die heruntergeladenen Datasets 49 MI-Stichproben, 50 fehlerfreie Kontrollen für GSE66360, 39 NAFLD-Stichproben und 24 fehlerfreie Kontrollen für GSE89632 enthalten.

2. Identifizierung der DEGs

  1. Datenvorverarbeitung und DEG-Identifizierung
    1. Laden Sie die Datasets mit den entsprechenden R-Funktionen in RStudio .
    2. Verwenden Sie das R-Paket limma , um DEGs12 mit den folgenden Schwellenwerten zu identifizieren: P < 0,05P und | log FC | > 1,5.
    3. Verwenden Sie die R-Pakete pheatmap, ggplot2 und Venn , um Heatmaps und Venn-Diagramme zur Visualisierung von DEGs zu generieren.
  2. Erstellen von Visualisierungen
    1. Verwenden Sie die Pheatmap, um Heatmaps von DEGs zu erstellen.
    2. Verwenden Sie ggplot2 , um Venn-Diagramme zu erstellen, die die Überlappung der DEGs zwischen NAFLD und MI anzeigen.

3. Anreicherungsanalyse

  1. Durchführen von GO-, KEGG- und DO-Anreicherungsanalysen
    1. Laden Sie DEGs in das R-Paket clusterProfiler13.
    2. Führen Sie eine Gen-Ontologie-Anreicherungsanalyse (GO) durch, um DEGs in molekulare Funktionen, biologische Prozesse und zelluläre Komponenten zu kategorisieren.
    3. Führen Sie eine Analyse des Signalwegs der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) durch, um DEGs auf biochemische Signalwege abzubilden.
    4. Verwenden Sie die Anreicherungsanalyse der Krankheitsontologie (DO), um DEGs mit bestimmten klinischen Zuständen zu verknüpfen.

4. PPI-Analyse durch Aufbau von PPI-Netzwerken

  1. Verwenden Sie die STRING-Online-Plattform14 , um Netzwerkdiagramme für Protein-Protein-Interaktionen (PPI) von Co-DEGs mit einem Konfidenzwert von 0,4 zu erstellen.
  2. Visualisieren Sie die PPI-Netzwerke mit Cytoscape15.

5. Screening der DEGs des Kandidatenhubs durch Anwendung von Algorithmen des maschinellen Lernens

  1. Verwenden Sie die Regressionsalgorithmen SVM-RFE (Support Vector Machine-Recursive Feature Elimination) und LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) in RStudio, um die relevantesten DEGs 16,17,18 auszuwählen.
  2. Stellen Sie sicher, dass SVM-RFE Features iterativ einstuft und entfernt, während die LASSO-Regression19 eine Regularisierung anwendet, um einen Satz von DEGs mit geringer Dichte zu identifizieren.

6. Konstruktion der ROC-Kurve zur Beurteilung der diagnostischen Leistung

  1. Verwenden Sie RStudio , um eine ROC-Kurvenanalyse (Receiver Operating Characteristic) durchzuführen20.
  2. Berechnen Sie die Fläche unter der Kurve (AUC) für entscheidende Co-DEGs.

7. Immuninfiltrationsanalyse zur Erforschung der Immuninfiltration

  1. Führen Sie eine Einzelproben-Genset-Anreicherungsanalyse (ssGSEA) mit den R-Paketen GSVA und GSEABase durch, um die Immuninfiltration bei NAFLD und MI21 zu analysieren.
  2. Vergleichen Sie die relative Häufigkeit von Immunzelltypen zwischen NAFLD- und MI-Proben und gesunden Kontrollen.

8. Statistische Auswertung

  1. Führen Sie alle statistischen Analysen in RStudio durch.
  2. Wenden Sie die Pearson-Korrelationsanalyse an, um Gen-Co-Expressionsmuster zu untersuchen.
  3. Stellen Sie die statistische Signifikanz mit P < 0,05 sicher.
    HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass alle Software- und R-Pakete ordnungsgemäß installiert und auf die neuesten Versionen aktualisiert wurden, bevor Sie das Protokoll starten.

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Ergebnisse

Die wichtigsten Ergebnisse der vorgeschlagenen Studie werden hier vorgestellt und umfassen verschiedene Analysen, die durchgeführt wurden, um die molekularen Mechanismen aufzuklären, die NAFLD und MI zugrunde liegen.

Identifizierung von DEGs
Im GSE89632 Datensatz wurden 76 hochregulierte und 20 herunterregulierte Gene als NAFLD-DEGs identifiziert (Abbildung 2B,D), während der GSE66360 Datensatz 118 hochregulierte und 8 herunter...

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Diskussion

Die in dieser Studie beschriebene Methode hat erhebliche Auswirkungen auf die Erforschung der molekularen Mechanismen, die NAFLD und MI zugrunde liegen. Durch die Identifizierung wichtiger Biomarker wie THBS1 bietet das vorgeschlagene Protokoll potenzielle Ziele sowohl für diagnostische als auch für therapeutische Interventionen. Dieser Ansatz kann auf andere komplexe Krankheiten ausgeweitet werden, an denen mehrere Signalwege und Immunantworten beteiligt sind, was die Entdeckung neuer B...

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Danksagungen

Diese Studie wurde unterstützt von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 62271511, U21A200949), der Yucai Foundation of General Hospital des Southern Theatre Command (2022NZC011), dem Guangzhou Science and Technology Program Project (2023A03J0170), dem National Clinical Research Center for Geriatrics (NCRCG-PLAGH-2023006) und der Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (Nr. 2020A1515010288, Nr. 2021A1515220101).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
CytoscapeCytoscape ConsortiumVersion 3.6.1Wird zur Visualisierung von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken (PPI)
dataset GSE66360 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).NCBI-GEO-Datenbank -Zum Sammeln von RNA-Microarray-Datensätzen für die Analyse
R-Paket clusterProfilerBioconductor -Wird für GO-, KEGG- und DO-Anreicherungsanalysen verwendet
R-Paket ggplot2CRAN -Wird zum Erstellen von Venn-Diagrammen und anderen Visualisierungen verwendet
R-Paket GSEABaseBioconductor -Wird in Verbindung mit GSVA für die Genset-Anreicherungsanalyse
verwendet R-Paket GSVABioconductor -Wird für die Analyse der Genset-Anreicherung in einer Probe (ssGSEA)R-Paket
limmaBioconductor -Wird zur Identifizierung differentiell exprimierter Gene (DEGs)
R-Paket pheatmapCRAN -Wird für die Erstellung von Heatmaps verwendet
R-Paket vennCRAN -Wird für die Erstellung von Venn-Diagrammen
verwendet RNA-Microarray-Datensätze (GSE66360, GSE89632)NCBI-GEO -Öffentlich zugängliche RNA-Microarray-Datensätze, die für die Analyse verwendet
werden RStudioRStudio, PBCVersion 1.4.1717Integrierte Entwicklungsumgebung für die R-String-Datenbank
STRING (www.string-db.org/) -Online-Tool zum Aufbau von PPI-Netzwerken
verwendet MI verwendet

Referenzen

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