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Methodenartikel

Validierung der Konjugation von Therapeutika an mit Polyvinylalkohol beschichtete Medizinprodukte

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DOI:

10.3791/67358

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29. November 2024

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1Department of Surgery, LSU Health Shreveport, 2Department of Molecular and Cellular Physiology, LSU Health Shreveport

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Hier stellen wir ein Protokoll zur Derivatisierung von Medizinprodukten mit Proteintherapeutika vor, indem Proteintherapeutika an eine Polyvinylalkoholmembran konjugiert werden, die auf Medizinprodukte gegossen wird. Die Konjugation von proteinbasierten Therapeutika ermöglicht eine lokalisierte und konzentrierte Verabreichung und ist ein kostengünstiger Ansatz, der erheblich geringere Wirkstoffmengen für die Dosierung erfordert und gleichzeitig Off-Target-Effekte minimiert.

Zusammenfassung

Proteinbasierte Therapeutika sind oft durch ihren Verabreichungsweg und die Unfähigkeit, sie auf ihren Wirkort zu beschränken, begrenzt. Ein innovativer Ansatz, den wir entwickelt haben, ist die kovalente Bindung von Proteintherapeutika an medizinische Geräte, um eine lokalere und hochkonzentrierte Abgabe dieser Wirkstoffe an den vorgesehenen Wirkort zu ermöglichen. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) in klinisch relevanten und messbaren Mengen kovalent an die Vaginalexpansionshülse (VES) und die Darmexpansionshülse (IES) gebunden werden kann.

Die Expansionshülsen wurden mit Polyvinylalkohol (PVA) beschichtet und mit Glutaraldehyd/Schwefelsäuredampf vernetzt, um eine chemisch aktive Oberfläche zu schaffen, die in der Lage ist, aminhaltige Therapeutika wie GLP-2 zu binden. Eine Standardkurve wurde erstellt, indem 250 μg, 100 μg, 50 μg, 25 μg und 0 μg GLP-2 an PVA-beschichtete Wells einer 24-Well-Platte gebunden wurden. Es wurde ein ELISA-Standard unter Verwendung eines Kaninchen-Anti-GLP-2-Antikörpers erstellt, gefolgt von einem Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper und einem alkalischen Phosphatase-Blau-Mikrotiter-Substrat. Die Kolorimetrie (gelb bis blau bei 620 nm) war proportional zur Konzentration der GLP-2-gebundenen Antikörper, was die Berechnung der gebundenen Konzentration von GLP-2 auf den PVA-beschichteten Hülsen ermöglichte. Die Zugabe von 50 μg GLP-2 zu IES/VES-Bauelementen ergab eine durchschnittliche Bindung von 22,69 ± 9,32 μg/cm2 GLP-2 mit einer externen IES/VES-Oberfläche (9,425 cm2), was darauf hindeutet, dass 44 % des zugesetzten GLP-2 auf den PVA-beschichteten IES/VES-Hülsen immobilisiert waren.

Die derzeitige GLP-2-Dosierung beim Menschen beträgt 50 μg/kg. Da jede Hülle 22 μg enthält, entspricht dies etwa 44 % einer systemischen Dosis in einem einzigen Gerät. Diese Methode ermöglicht es, drastisch niedrigere Dosen von Therapeutika hinzuzufügen, um die gleiche Wirkung wie bei der systemischen Verabreichung des GLP-2-Medikaments zu erzielen und gleichzeitig systemische Wirkungen zu vermeiden.

Einleitung

Proteinbasierte Therapeutika wie Enzyme, Antikörper, Zytokine, Hormone und Wachstumsfaktoren haben sich bei der Behandlung verschiedener Krankheiten als hochwirksam erwiesen1. Wenn wir unser Verständnis dafür verbessern, wie diese Therapeutika bereitgestellt werden können, könnten wir die Biotechnologie für die Anwendung dieser Substanzen als Arzneimittel/medizinische Behandlungen erheblich voranbringen1. Die Wirksamkeit von Proteintherapeutika wird durch ihre Bioverteilung, Kosten und Off-Target-Effekte begrenzt. Es wurden mehrere Ansätze versucht, um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Proteintherapeutika zu verbessern, einschließlich PEGylierung, Glykosylierung, Lipidierung und Fusion anderer Proteine2. Die "Targetability" ist ein weiteres Problem, da die meisten der aktuellen Proteintherapeutika mehrere Wirkorte haben, was zu Off-Target-Effekten führt. Insbesondere könnte die Ausrichtung dieser Medikamente auf die gewünschten Stellen die erforderliche therapeutische Dosis senken und Nebenwirkungen reduzieren2. Wenn man die Verabreichung von Medikamenten auf den vorgesehenen Wirkort beschränken könnte, wäre es möglich, die Behandlung radikal zu verbessern und gleichzeitig die unerwünschten "Off-Target"-Nebenwirkungen dieser Medikamente zu begrenzen.

Derzeit werden mehrere Medizinprodukte eingesetzt, die Therapeutika enthalten, wie z. B. medikamentenfreisetzende Stents mit einer antiproliferativen Wirkstoffbeschichtung, die Clopidogrel, Vincristin und Vinblastin enthält, um eine Restenose und die Notwendigkeit einer wiederholten Revaskularisation nach einer Herzkatheteruntersuchung zu verhindern3. Darüber hinaus wurden biologisch abbaubare, medikamentenfreisetzende Harnleiter-Stents mit Paclitaxel, Doxorubicin, Gemcitabin und anderen antiproliferativen Wirkstoffen entwickelt, um die Behandlung des Urothelkarzinoms des oberen Trakteszu unterstützen 4. Wenn sich diese Stents abbauen, werden die Antitumormedikamente lokal auf kontrollierte Weise freigesetzt, wodurch die Verabreichung des Medikaments verlängert wird, ohne dass eine zusätzliche Dosierung erforderlich ist4. Diese Methodik ermöglicht die Langzeitwirkung der Antitumormedikamente am beabsichtigten Wirkort und verhindert gleichzeitig die Notwendigkeit einer systemischen Exposition, begrenzt die Wirkung des Arzneimittels auf Nicht-Tumorzellen und reduziert die Arzneimitteltoxizität. Auch die biologische Abbaubarkeit des Stents kann verhindern, dass ein Verfahren zur Stententfernung erforderlichist 4.

Das Kurzdarmsyndrom (SBS) ist eine weitere Erkrankung, bei der der Einsatz von proteinbasierten Therapeutika bei Patienten eine signifikante Verbesserung gezeigt hat5. SBS kann durch verschiedene Mechanismen auftreten, führt jedoch zu einer unzureichenden Darmlänge, was zu Malabsorption und Mangelernährung führt. Therapien wie Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2)-Analoga können angewendet werden, bevor zur chirurgischen Behandlung dieser Erkrankung übergegangenwird 5. Humanes GLP-2, ein systemisches Nährstoffpeptidhormon, wird im distalen Dünndarm und Dickdarm von endokrinen Zellen vom L-Typ produziert. GLP-2 induziert die Proliferation von Darmkryptenzellen, fördert die Reparatur geschädigter Schleimhaut, hemmt die Apoptose der Darmepithelzellen und verbessert die Versorgung mit Darmblut5. GLP-2-Analoga wie Teduglutid wurden für Patienten ab 1 Jahr zur Behandlung von SBS zugelassen, um die natürliche Darmanpassung zu verbessern6. Natürlich kann die Anpassung des Darms Jahre dauern und führt zu einer verzögerten Magenentleerung, um die Absorptionszeit zu verlängern, und zu einem größeren Durchmesser durch Darmerweiterung, um die Oberfläche für die Absorption zu vergrößern7. GLP-2-Analoga haben die gleiche pharmakologische Aktivität wie das natürliche GLP-2, haben jedoch eine stabilere Struktur, was eine längere Halbwertszeit und eine stärkere Affinität zu den Zielen ermöglicht5. Derzeit betragen die jährlichen Kosten für Teduglutid 295.000 US-Dollar und die Patientendosierung 0,05 mg/kg pro Tag5. Zu den Nebenwirkungen von Teduglutid gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Magen-Darm-Polypen und ein erhöhtes Wachstum bestehender Tumoren5.

Zuvor hat unser Labor gezeigt, dass der Einsatz einer intestinalen Expansionshülse (IES) (Abbildung 1) in der Lage war, eine sofortige Verlängerung des Dünndarms ex vivo um 36,2 % und eine Verlängerung des Dünndarms um 30,2 % nach einem einmonatigen Einsatz in vivo zu erzeugen 6,8. Dieses Gerät könnte zu einer Therapie für SBS-Patienten werden, die die parenterale Ernährungsabhängigkeit verkürzen könnte. Die Fähigkeit, Therapeutika an das IES-Gerät zu biokonjugieren, könnte die Distraktions-Enterogenese-Kapazität weiter verbessern, indem dem Gerät der Darmschleimhautwachstumsagonist GLP-2 hinzugefügt wird. Polyvinylalkohol (PVA)-Membranen sind hydrophile Polymere, die hergestellt werden können, indem PVA in Wasser gelöst, auf einen strukturellen Träger gegossen und dann unter Verwendung von Schwefelsäure als Katalysator mit Glutaraldehyd vernetztwird 9. Es wurde gezeigt, dass diese Hydrogel-Nanopartikel durch Wirkstoffdiffusion, Hydrogel-Matrix-Quellung und chemische Reaktivität des Arzneimittels/der Matrix10 Potenzial als Wirkstoffabgabesysteme haben. PVA wurde von der FDA aufgrund seiner hervorragenden Biokompatibilität und Sicherheit für die klinische Anwendung beim Menschen zugelassen11. Die PVA-Polymerisation führt zu terminalen Gruppen, die eine Biokonjugation ermöglichen12.

IES/VES-Geräte sind 3 cm lang und haben eine Außenfläche von 9.425 cm2 , die mit PVA-Membranen gegossen werden können. Diese PVA-Membranen können mit GLP-2 biokonjugiert werden, um eine lokalisierte und konzentrierte Verabreichung von Therapeutika zu ermöglichen. Senkung der erforderlichen Dosis des Arzneimittels und Umgehung der Notwendigkeit einer systemischen Verabreichung, Vermeidung negativer Auswirkungen der Behandlung außerhalb des Standorts. Dies kann dazu beitragen, die Kosten dieser teuren Medikamente zu senken, indem weniger Dosierung erforderlich ist, und die verzögerte Freisetzung des Medikaments kann die Häufigkeit der Dosierung verringern, wodurch die Kosten weiter gesenkt werden. Die Beschichtung des IES-Geräts mit GLP-2 könnte die erforderlichen Dosierungen senken, den Patienten Geld sparen, eine systemische Verabreichung vermeiden, negative Auswirkungen der Behandlung verhindern und eine kontinuierliche Abgabe des Medikaments an die Zielstelle aufrechterhalten. In diesem Bericht wird untersucht, inwieweit ein therapeutisches Protein wie GLP-2 in physiologisch sinnvollen Mengen kovalent an Medizinprodukte wie IES/VES-Geräte gebunden werden kann, um den lokalen Nutzen dieser Arzneimittel zu gewährleisten und gleichzeitig Off-Target-Effekte zu vermeiden.

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Protokoll

HINWEIS: Die Abschnitte 1 und 2 werden gleichzeitig abgeschlossen. Die Beschichtung mit PVA und die Vernetzung der PVA-Membran sollten sowohl für die Dehnhülsen als auch für die 24-Well-Platte gleichzeitig erfolgen. Auf diese Weise sind sie gleichzeitig bereit, die Standardkurve mit der 24-Well-Platte zu erstellen, um die Absorption zur Berechnung der GLP-2-Konzentration jeder Hülse zu verwenden.

1. Erstellen von GLP-2-beschichteten IES- und VES-Geräten

  1. Stellen Sie die 5%ige PVA-Lösung her, indem Sie 5 g PVA in 100 mL deionisiertes Wasser geben. Um das Auflösen zu erleichtern, kannst du auf einer Herdplatte umrühren. Stellen Sie dann die 1 mg/ml GLP-2-Lösung her, indem Sie 1 mg GLP-2 in 1 ml deionisiertes Wasser geben.
  2. Vorkontrahieren Sie die Darmexpansionshülsen und die vaginalen Expansionshülsen über einer Glaspipette und stabilisieren Sie die Enden mit Kunststoffpipetten, die so geschnitten sind, dass sie eng auf die Glaspipette um die vorkontrahierten Hülsen passen.
  3. Bemalen Sie die vorkontrahierten Hüllen mit dem vorgefertigten 5% PVA mit einem kleinen Pinsel. Nachdem Sie eine Schicht PVA gestrichen haben, lassen Sie die Hüllen 10 Minuten lang bei Raumtemperatur (RT) trocknen und malen Sie dann eine weitere Schicht mit insgesamt 5 PVA-Schichten auf jede Hülle.
  4. Nachdem die 5. Schicht getrocknet ist, legen Sie die vorkontrahierten Hülsen in einen Exsikkator unter einer chemischen Sicherheitshaube, damit sie bei RT vernetzen können. Initiieren Sie die Vernetzung, indem Sie 3 mL 25 % Glutaraldehyd und 3 mL 94 % bis 98 % Schwefelsäure hinzufügen, um offene Becher im Exsikkator zu trennen, damit die Dämpfe reagieren und die PVA-Membranen auf die Sleeves vernetzen können.
  5. Nachdem Sie die Hülsen 48 h lang in der Kammer vernetzt haben, nehmen Sie sie aus der Kammer und lassen Sie das Glutaraldehyd 15 min lang aus den Hülsen verdampfen.
  6. Fügen Sie dann 50 μl der 1 mg/ml-GLP-2-Lösung hinzu, indem Sie sie vorsichtig auf jede Hülse pipettieren. Lassen Sie dies 30 Minuten bei RT trocknen, bevor Sie die vorkontrahierten Hülsen von der Glaspipette entfernen und jede Hülse in die jeweilige Vertiefung auf der 24-Well-Platte geben.

2. Erstellen der GLP-2-beschichteten 24-Well-Platte

  1. Um die Standardkurve von GLP-2 an das PVA zu binden, pipettieren Sie 50 μl 5 % PVA auf den Boden von 18 der vorgesehenen Wells einer 24-Well-Platte. Lassen Sie 6 Vertiefungen leer, um die IES- und VES-Geräte aufzunehmen (3 für jeden Gerätetyp).
  2. Lassen Sie die PVA-Schicht auf der 24-Well-Platte über Nacht im Backofen bei 120 °C trocknen.
  3. Legen Sie die 24-Well-Platte in einen Exsikkator unter einer Chemikalienschutzhaube, damit das PVA 48 Stunden lang bei RT vernetzen kann. Initiieren Sie die Vernetzung, indem Sie 3 ml 25 % Glutaraldehyd und 3 ml 94 % bis 98 % Schwefelsäure hinzufügen, um offene Becher zu trennen, damit die Dämpfe in der Kammer reagieren und das PVA auf die 24-Well-Platte vernetzen können.
  4. Nach 48 h Vernetzung nehmen Sie die 24-Well-Platte aus der Kammer und lassen Sie das Glutaraldehyd 15 Minuten lang von der Platte verdampfen.
  5. Nehmen Sie dann einen Konzentrationsgradienten vor, indem Sie 250 μl, 100 μl, 50 μl, 25 μl und 0 μl 1 mg/ml-GLP-2-Lösung in die markierten Wells geben und die 24-Well-Platte mit 3 Wells für jede GLP-2-Konzentration (250 μg, 100 μg, 50 μg, 25 μg und 0 μg) und 3 Wells für jeden Sleeve-Typ (IES und VES) erstellen.

3. Erstellung einer Standardkurve und einer anspruchsvollen GLP-2-Konzentration der Hülse

  1. Nachdem die jeweiligen GLP-2-Verdünnungen in die Vertiefungen gegeben und die medikamentenbeschichteten Hülsen in die Vertiefungen gegeben wurden, kühlen Sie die Platte über Nacht bei 4 °C, damit die Wirkstoffbindung stattfinden kann.
  2. Geben Sie am nächsten Tag 2 ml 1 mg/ml Milchpulver in deionisierter Wasserblocklösung für 1 h in jede Vertiefung. Nach dem Blockieren jede Füllung 3 Mal mit PBS für jeweils 5 Minuten waschen.
  3. Stellen Sie die Kaninchen-Anti-GLP-2-Antikörperlösung her, indem Sie 40 μl Kaninchen-Anti-GLP-2-Antikörper in 50 mL deionisiertes Wasser geben. Geben Sie dann 2 ml der Kaninchen-GLP-2-Antikörperlösung in jede Vertiefung auf der 24-Well-Platte und kühlen Sie sie über Nacht bei 4 °C.
  4. Nach der Inkubation der primären Antikörper waschen Sie jede Vertiefung weitere 3x mit PBS für jeweils 5 Minuten. Stellen Sie die alkalische Anti-Kaninchen-IgG-Phosphatase her, die in einer Ziegen-Sekundärantikörperlösung hergestellt wird, indem Sie 20 ml Sekundärantikörper in 40 ml deionisiertes Wasser geben. Geben Sie dann 2 ml Sekundärantikörperlösung in jede Vertiefung und lassen Sie sie 2 Stunden lang bei RT stehen.
  5. Aspirieren Sie die Sekundärantikörperlösung und waschen Sie jede Vertiefung mit weiteren 3x PBS-Wäsche für jeweils 5 Minuten. Geben Sie dann das alkalische Phosphatase-Blau-Mikrotitersubstrat in jede Vertiefung.
  6. Lassen Sie die alkalische Phosphatase, die an den Sekundärantikörper konjugiert ist, 20 Minuten lang bei RT mit dem Substrat reagieren. Achte darauf, dass sich die Farbe der Lösung im Verlauf der Reaktion von gelb zu blau ändert.
  7. Stoppen Sie die Reaktion, indem Sie 200 μl Lösung aus jeder Vertiefung pipettieren und in eine 96-Well-Platte geben, die mit der gleichen Beschriftung wie die 24-Well-Platte beschriftet ist. Sobald das Reagenz aus der 24-Well-Platte entfernt und die PVA-Membran an das alkalische Phosphatase-Enzym konjugiert ist, stoppt die Reaktion und die Farbe ändert sich nicht.
  8. Lesen Sie die 96-Well-Platte mit einem Absorptions-Mikroplatten-Reader bei einer Wellenlänge von 620 nm ab, um die Standardkurve zu erstellen und die Konzentration von GLP-2 auf den PVA-beschichteten Hüllen zu berechnen.

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Ergebnisse

Dieses Protokoll beschreibt die Beschichtung und Vernetzung von IES- und VES-Bauelementen mit PVA, um die Konjugation von GLP-2 zu ermöglichen. Abbildung 2 zeigt die Standardkurve, die zur Bestimmung der GLP-2-Konzentration auf jedem Gerät erstellt wurde. Abbildung 3 zeigt die GLP-2-Konzentration jedes IES- und VES-Geräts und die Konzentration der für die Standardkurve verwendeten Wells. Die Sleeves wiesen eine durchschnittliche GLP-2-Konzentration von 22,69 ± 9...

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Diskussion

Wir stellen hier eine Methodik vor, um proteinbasierte Therapeutika, wie z.B. GLP-2, an PVA-beschichtete und vernetzte Medizinprodukte zu binden. Die Konzentration des gebundenen GLP-2 wurde durch die Erstellung einer Standard-GLP-2-Konzentrationskurve auf PVA-beschichteten 24-Well-Platten durch Zugabe von Kaninchen-Anti-GLP-2-Antikörpern, Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-alkalischer Phosphatase und alkalischem Phosphatase-Blau-Mikrotitersubstrat bestimmt. Der Sekundärantikörper, der an ein alk...

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Offenlegungen

Jonathan Steven Alexander und Christen J. Boyer halten das Patent US10537659B2, 3D-gedruckte Medizinprodukte und Aktivierungsmethoden aus Polyvinylalkohol (2017). Die übrigen Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Diese Forschung wurde von R. Keith White, MD, über den John C. McDonald Chair Fund der Abteilung für Chirurgie, W. Reid Grimes, MD, für die Finanzierung über den Whitney Boggs Endowed Professorship Fund der Abteilung für Chirurgie und den LSU LIFT2-Zuschuss, HSCS-2022-LIFT-002, finanziert.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Anti-Kaninchen-IgG (ganzes Molekül)– Peroxidase-Antikörper, hergestellt in ZiegeSigma-AldrichA0545-1ML
BluePhos Microwell Substrate KitSera Care5120-0059
GenClone 25-107, 24-Well-Zellkulturplatten mit flachem Boden, TC-behandelt, 100 Platten/EinheitGenesee Scientific 25-107
GLP-2 Rekombinanter monoklonaler Kaninchen-Antikörper (3K3P5)Invitrogen MA5-42869
Glucagon-ähnliches Peptid-2 (GLP-2) (1-33), RatteEchelon Biosciences195262-56-7
Glutaraldehyd, 25% wässrige LösungSigma-Aldrich111-30-8
Nalgene Polypropylen-Exsikkator mit AbsperrhahnThermoFisher Scientific5310-0250
Poly(vinylalkohol)Sigma-Aldrich9002-89-5
Schwefelsäure (Spurenmetallqualität), Fisher ChemicalFischer ScientificA510-P212

Referenzen

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