Methodenartikel

Dynamische Veränderungen der Lungenfunktion und des Blutflusses während des Fortschreitens des Lungenadenokarzinoms bei Mäusen durch Ganzkörperplethysmographie und Dopplerultraschall

DOI:

10.3791/68306

⸱

10. Juni 2025

 ,  ,  ,  , 
1School of Clinical Medicine, Chengdu University of TCM, 2Chengdu Xinjin District Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3China Civil Affairs University, 4Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Dieses Protokoll verwendet die Lungenfunktion der Maus und Doppler-Ultraschall als Untersuchungstechniken und bietet eine nicht-invasive, einfache und effiziente Methode zur Untersuchung des Lungenadenokarzinoms.

Zusammenfassung

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Das Lungenadenokarzinom (LUAD) ist ein häufiger bösartiger Lungentumor, dessen Fortschreiten zu Veränderungen der Ventilation und des Blutflusses führt, was die ausgeprägten funktionellen Eigenschaften der Lunge unter pathologischen Bedingungen hervorhebt. Das nicht-invasive Ganzkörperplethysmographie-System (WBP) ermöglicht die Echtzeitüberwachung der Lungenfunktion und der Atemwegsreaktion bei wachen Mäusen und vermeidet so Störungen durch Tracheotomie und Anästhesie. Der Doppler-Ultraschall (DU) von Kleintieren erfasst unter Verwendung von Hochfrequenz-Bildgebungstechnologie nicht-invasiv mikrovaskuläre Strukturen und Veränderungen der pulmonalen Blutflussgeschwindigkeit und bietet eine entscheidende Unterstützung bei der Untersuchung von Beatmungs- und Perfusionsanomalien im Zusammenhang mit LUAD. In dieser Studie wurde ein LUAD-Modell an A/J-Mäusen mit 100 mg/kg 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) etabliert. WBP in Kombination mit DU wurde eingesetzt, um die Lungenfunktion und hämodynamische Parameter bei Mäusen zu überwachen. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Rückgang (p < 0,05) bei wichtigen Kennzahlen, einschließlich 50 % exspiratorischem Fluss (EF50), Minutenbeatmung (MV), maximalem exspiratorischem Fluss (PEF), maximalem inspiratorischem Fluss (PIF), erhöhter Pause (Penh) und Tidalvolumen (TV) sowie einer deutlichen Verringerung der pulmonalarteriellen Blutflussgeschwindigkeit (p < 0,05) in der Modellgruppe während der Tumorprogression. Dieser kombinierte Ansatz erfasst effektiv die funktionellen Störungen, die während der pathologischen Entwicklung von LUAD bei Mäusen auftreten, und bietet eine nicht-invasive und effiziente Methode, um die Erforschung von Atemwegserkrankungen voranzutreiben.

Einleitung

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Das Lungenadenokarzinom (LUAD) ist die häufigste Subform des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses1. Mit zunehmender Umweltverschmutzung, Tabakkonsum und alternder Bevölkerung steigt die weltweite Prävalenz von LUAD jährlichum 2,3,4. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit fortschreitender LUAD eine fortschreitende Verschlechterung der Lungenfunktion und hämodynamische Störungen erleben 5,6,7,8. Die Entwicklung nicht-invasiver, effizienter und kostengünstiger Methoden zur Verfolgung und Bewertung der Lungenfunktion und der Schwankungen des Blutflusses in der Lungenarterie kann wichtige Beweise für das klinische LUAD-Management liefern.

Bestehende Forschungsergebnisse zeigen, dass das Wachstum von LUAD-Tumoren nach und nach die Atemwege verstopft, die Lungenkapazität und die Belüftung reduziert9 und eine entzündliche Zytokinsekretion auslöst, die die Atemwegsstenose durch lokalisierte chronische Entzündungen verschlimmert10. Folglich führt eine verminderte Lungenfunktion zu einer verschlimmerten Hypoxie und Durchblutungsstörungen11,12. Diese pathologischen Veränderungen manifestieren sich klinisch oft als fortschreitende Dyspnoe und Engegefühl in der Brust. Während die CT-Bildgebung keine Anomalien der Lungenfunktionsparameter oder hämodynamische Veränderungen, die durch die LUAD-Progression induziert werden, in Echtzeit erfassen kann, erhöhen wiederholte Kurzzeit-CT-Scans auch die Strahlenbelastung13. Im Gegensatz dazu dienen die Ganzkörperplethysmographie (WBP) und die Doppler-Ultraschall-Flowmetrie als nicht-invasive, bedienerfreundliche und reproduzierbare komplementäre Ansätze für das dynamische Monitoring. Die Integration dieser Techniken zur Überwachung der Lungenfunktion und Hämodynamik könnte die Beurteilung des Krankheitsverlaufs und die therapeutische Entscheidungsfindung verbessern.

In dieser Studie verwendeten wir 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) in A/J-Mäusen, um die LUAD-Initiation und -Progression zu modellieren. Die Lungenfunktion und die hämodynamischen Veränderungen wurden in den Wochen 4, 10 und 20 mittels WBP und Doppler-Ultraschall (DU) longitudinal überwacht. Dieser Ansatz zielt darauf ab, neue Einblicke in die Pathophysiologie und therapeutische Strategien von LUAD zu gewinnen.

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Protokoll

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Alle in dieser Studie beschriebenen Tierversuche wurden von der Ethikkommission für Tierschutz der Universität für Traditionelle Chinesische Medizin Chengdu genehmigt und in Übereinstimmung mit den einschlägigen Gesetzen und Standards für die Ethik von Tierversuchen durchgeführt (20240616IV). Weibliche Inzucht-A/JGpt-Mäuse (7-8 Wochen alt) wurden bei 20-24 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40%-70% gehalten. Während des 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus wurden die Mäuse mit normalem Tierfutter und gereinigtem Wasser versorgt. Die Tiere wurden 7 Tage vor Beginn der Versuche an diese Umgebung gewöhnt.

1. Erstellung und Vorbereitung des Tiermodells

  1. Lösen Sie NNK in normaler Kochsalzlösung, um eine Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml herzustellen.
  2. Messen Sie die Lungenfunktion mit WBP in den Wochen 4 (Tag 28 nach der Modellierung), 10 (Tag 70 nach der Modellierung) und 20 (Tag 140 nach der Modellierung). Die pulmonalarterielle Blutflussgeschwindigkeit wurde mittels DU in Woche 20 (Tag 140 nach der Modellierung) gemessen. Platzieren Sie die Mäuse vor jeder Messung in einer geeigneten Umgebung, um den Stress zu minimieren.

2. Nicht-invasive Lungenfunktionstests

HINWEIS: Das WBP-System misst die Atmungsfunktion bei wachen, sich frei bewegenden Tieren mithilfe einer speziell entwickelten Messkammer. Die Kammer ist mit Pneumotach-Sieben ausgestattet, die den Luftein- und -austritt ermöglichen. Der Luftwiderstand, der durch die Pneumotachsiebe erzeugt wird, bewirkt geringe Druckänderungen in der Kammer relativ zur Umgebungsluft. Um diese Druckänderungen im Inneren der Kammer zu messen, wird ein empfindlicher Druckmessumformer angeschlossen, aus dem sich der Durchfluss ableiten lässt (Box-Flow genannt). Die Software bietet Atemparameter wie Durchfluss und Volumen sowie Echtzeit-Berichte.

  1. Besorgen Sie sich die folgenden Hauptkomponenten: WBP-Controller, Controller-Leistungstransformator, Konsolenleiste, langes Konsolenbar-Kabel und kurzes Konsolenbar-Kabel, Kalibratorsäule, WBP-Plethysmograph, Durchflussmessumformer, Temperatur- und Feuchtigkeitssonde, Verneblerkopf (violett), Bias-Durchflussfilter und -schlauch, PC.
  2. Montieren Sie die Hardware wie unten beschrieben.
    1. Führen Sie den Anschluss an die Rückwand wie unten beschrieben durch.
      1. Schließen Sie die Controller-Einheit über ein USB 2.0-Kabel an den Computer an, und stellen Sie sicher, dass die Verbindung stabil ist.
      2. Füllen Sie die Säule mit Leitungswasser bis zur Wassereinfüllleitung, schließen Sie sie an den Anschluss auf der Rückseite des Controllers an und stellen Sie sicher, dass die Leitung trocken ist.
      3. Schließen Sie den Netztransformator an der Rückseite des Controllers an und stellen Sie sicher, dass er gut angeschlossen ist.
      4. Je nachdem, wo sich die Konsolenleiste befindet, wählen Sie ein langes oder kurzes Konsolenstreifenkabel, das an der Rückseite des Controllers angeschlossen wird.
      5. Schieben Sie die Steuereinheit an ihren Platz und ordnen Sie die Kalibriersäule und den Leistungstransformator an.
    2. Führen Sie den Anschluss an die Frontplatte wie unten beschrieben durch.
      1. Stecken Sie jeden Durchflusssensor in den Anschluss mit der Bezeichnung Sensor. Stecken Sie jeden Bias-Flow-Filter und jeden Schlauch in den Controller-Anschluss mit der Bezeichnung Bias Flow auf der Vorderseite. Schließen Sie einen Bias-Flow-Isolationswiderstand an das offene Ende des Bias-Durchflussrohrs an.
    3. Führen Sie den Kammeranschluss wie unten beschrieben durch
      1. Platzieren Sie die Kammer vor der Steuereinheit und stellen Sie sicher, dass sie auf einer festen, stabilen und vibrationsfreien Oberfläche steht.
      2. Schließen Sie den Durchflusssensor an die Kammer an und richten Sie den Sensor so aus, dass das DSI-Zeichen nach oben zeigt.
      3. Verbinden Sie den Bias-Flow-Schlauch (mit Isolationswiderstand) mit dem unteren Anschluss des Plethysmographen.
      4. Entfernen Sie den Stecker auf der Oberseite des Plethysmographen und ersetzen Sie ihn durch einen Verneblerkopf (violett).
  3. Richten Sie die Software wie unten beschrieben ein.
    1. Starten Sie die Steuerungsprogramm-Software und melden Sie sich an. Klicken Sie auf der Controller-Startseite auf Hardwarekonfiguration. Starten Sie den Konfigurationsassistenten, indem Sie auf Neue Konfiguration klicken, WBP (Seriennummer: DEMO-061) auswählen und dann auf Weiter klicken.
    2. Wählen Sie im Dropdown-Menü "Spezies" die Option Maus aus. Legen Sie die Durchflussrate auf die Standardwerte fest. Wählen Sie 4 Standorte aus (jeder Standort entspricht einer Kammer, mit maximal 4 Kammern pro Sitzung). Stellen Sie sicher, dass die Bias-Flussrate für alle aktiven Stellen konsistent ist. Gleichen Sie die Sites in der Software mit den tatsächlichen Ports auf dem WBP-Controller ab. Klicken Sie abschließend auf Fertig stellen , um die Konfiguration abzuschließen.
  4. Datensammlung
    1. Öffnen Sie das Hauptprogramm und kalibrieren Sie die Kammern, da dieser Schritt entscheidend ist. Bewegen Sie den Mauszeiger über die Hardware, um ein gelbes Werkzeugsymbol anzuzeigen. Klicken Sie auf das Symbol, um die Kalibrierungsschnittstelle aufzurufen, und klicken Sie dann auf Alle , um die Kammern für alle vier Tiere gleichzeitig zu kalibrieren.
    2. Erstellen Sie das erforderliche Studienprotokoll, indem Sie die Dosis-Wirkungs-Studie unter Studienoptionen erstellen auswählen. Legen Sie fest, dass die GLP-Konfiguration nicht GLP folgt.
    3. Um Messparameter und Tasksequenzen zu konfigurieren, klicken Sie auf Neuer Parameter , um den Parameter-Generator zu öffnen und die zu messenden Parameter hinzuzufügen. Verwenden Sie die Standardeinstellungen für die Tasksequenz.
    4. Um die Datenerfassung zu starten, navigieren Sie zur Seite "Mein Labor " in der Workstation und ziehen Sie dann das vorbereitete Studienprotokoll per Drag & Drop in WBP für die Maus.
    5. Klicken Sie auf die Schaltfläche mit dem roten Dreieck für jeden Standort, um mit der Datenerfassung zu beginnen. Um alle vier Sites gleichzeitig zu starten, klicken Sie auf Sitzung > Alle Sites bestätigen. Nach dem Starten der Erfassung öffnet die Arbeitsstation die Seite Erfassung konfigurieren und verwendet diese, um die Informationen für jede Maus in den Erfassungsstellen zu bearbeiten.
    6. Klicken Sie nacheinander auf Sitzung > Alle Standorte bestätigen , um mit der Datenerfassung zu beginnen. Um sicherzustellen, dass die experimentellen Ergebnisse wahr und zuverlässig sind, stabilisieren Sie die Versuchsmäuse vorher 30 Minuten lang in einem ruhigen Raum.
    7. Legen Sie die ruhigen Mäuse in das vollständig verschlossene Testglas. Klicken Sie im System auf die Option Start , um Daten zu sammeln. Das System sammelt alle 2 s Daten, also mindestens 10 min. Fangen Sie 4 Minuten Daten in der Mitte ab. Hier wurden in jeder Gruppe fünf Tiere getestet, wobei der Test 3x wiederholt wurde.
    8. Klicken Sie auf der Seite Studie auf Bericht erstellen und wählen Sie den Berichtstyp aus. Speichern Sie die experimentellen Daten im Tabellenformat. In diesem Experiment wurden die maximale exspiratorische Flussrate (PEF), die maximale inspiratorische Flussrate (PIF), die verstärkte Pause (Penh) und das Tidalvolumen (TV) verwendet, um die Lungenfunktion von Mäusen zu bewerten.

3. Messung der pulmonalarteriellen Blutflussgeschwindigkeit

  1. Zubereitung von Tieren
    1. Legen Sie die Maus in eine Anästhesie-Induktionskammer und betäuben Sie sie mit 5% Isofluran (Durchflussmenge: 1 L/min). Befestigen Sie die Maus auf einer Tierhandhabungsplattform und halten Sie die Temperatur der Plattform bei 35-37 °C, um die Körpertemperatur zu erhalten.
    2. Positionieren Sie Mund und Nase der Maus in einer Anästhesiemaske. Halten Sie die Anästhesie mit 1%-2% Isofluran aufrecht (Flussrate: 0,6-1 l/min). Wenn die Maus eine stabile Rückenlage mit stabiler Herzfrequenz und regelmäßigem Atemrhythmus, vollständiger Muskelentspannung, fehlender Bewegung der Gliedmaßen, keiner Zuckenreaktion der Vibrissen, Verschwinden des Pedalrückzugsreflexes, rosa Schleimhäuten und keiner Pupillenerweiterung beibehält, wird davon ausgegangen, dass sie eine angemessene Anästhesietiefe erreicht hat.
    3. Tragen Sie zu diesem Zeitpunkt 2-3 mg Tierarztsalbe mit einem sterilen Wattestäbchen auf den unteren Bindehautsack auf. Streichen Sie sanft über die oberen und unteren Augenlider, um den Verschluss zu fördern, ohne den Augapfel zusammenzudrücken, und sorgen Sie für eine gleichmäßige Verteilung der Salbe auf der Hornhautoberfläche.
  2. Vorbereitung des Bildgebungsbereichs
    1. Entfernen Sie Brusthaare mit Enthaarungscreme und einem Enthaarungsgerät. Reinigen Sie die behandelte Stelle mit einer feuchten Gaze oder einem feuchten Tuch und tragen Sie dann das auf 37 °C vorgewärmte Haftmittel gleichmäßig mit einem Wattestäbchen auf, um eine gleichmäßige Dicke von 0,3 mm zu erreichen, wobei sichergestellt wird, dass keine sichtbaren Luftblasen vorhanden sind.
  3. Doppler-Ultraschall
    1. Verwenden Sie eine 40-MHz-Doppler-Ultraschallsonde, um die pulmonalarterielle Blutflussgeschwindigkeit aus der parasternalen Längsachse zu messen. Kippen Sie die Sonde um 45° nach links und den OP-Tisch um 15° nach rechts. Senken Sie die Sonde von der rechten Seite des Brustkorbs ab und stimmen Sie die X- und Y-Achse fein ab, um den rechten Ventrikel und die Pulmonalarterie zu lokalisieren, geleitet von ihren anatomischen räumlichen Beziehungen, morphologischen Merkmalen und hämodynamischer Flussrichtung.
    2. Drücken Sie die CF-Taste , um in den Doppler-Modus zu wechseln. Visualisieren Sie das blaue pulmonale arterielle Blutflusssignal. Positionieren Sie die Probenahmeleitung auf der Lungenarterie und drücken Sie die PW-Taste , um das pulmonalarterielle Blutflussspektrum anzuzeigen.
    3. Drücken Sie die Taste "Einfrieren ", um das Bild einzufrieren, drücken Sie dann die Taste "Messen " und wählen Sie die Option "Geschwindigkeit" auf dem Touchscreen. Platzieren Sie die Messleitung an der Spitze des Spektrums, um die maximale pulmonale arterielle Blutflussgeschwindigkeit zu erhalten.
  4. Datenerfassung
    1. Verwenden Sie die Offline-Analysesoftware, um pulmonalarterielle gepulste Dopplerdaten auszuwählen. Greifen Sie auf das Herzpaket-Messpaket zu, wählen Sie die RV- und PV-Funktion aus und geben Sie die pulmonalarterielle Blutflussgeschwindigkeit und gespeicherte Bilder aus.

4. Datenanalyse

  1. Verwenden Sie R4.4.2 und GraphPad Prism 9.5.1 für die Datenanalyse und plotten Sie die Daten. Intergruppenvergleiche der Lungenfunktionsdaten wurden mit unabhängigen Stichproben t-Test durchgeführt, während Intragruppenvergleiche ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt wurden. Vergleiche der pulmonalarteriellen Blutflussgeschwindigkeit zwischen den Gruppen wurden mit unabhängigen Stichproben im t-Test analysiert, wobei die statistische Signifikanz auf p < 0,05 festgelegt wurde.

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Ergebnisse

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Um die Machbarkeit, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Methode zur Beurteilung der Lungenfunktion und des pulmonalarteriellen Blutflusses zu validieren, haben wir die minütlichen Mittelwertkurven von PIF, PEF und exspiratorischem Fluss bei 50% der Vitalkapazität (EF50, 10x vergrößert) während des Überwachungszeitraums in der 4. Woche in der Blindgruppe aufgetragen (Abbildung 1A). Wie in diesem Panel gezeigt, weisen die drei entsprechenden Kurven ein hohes Maß an Konformität in der Form a...

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Diskussion

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In dieser Studie wurde NNK in Kombination mit A/J-Mäusen ausgewählt, um ein Lungenadenokarzinommodell zu erstellen, das früheren Berichten zufolge entspricht. Relevante Studien haben gezeigt, dass NNK in Kombination mit A/J-Mäusen in der 10. Woche eine minimale Tumorbildung und in der 16. bis 20. Woche eine stabile Tumorbildung aufweisen kann18,19. Daher wählten wir den Test in der 4. W...

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Offenlegungen

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Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

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Wir danken Professor Cong Huang von der School of Basic Medical Sciences der Chengdu University of Traditional Chinese Medicine für seine Unterstützung. Diese Forschung wurde unterstützt durch das Sichuan Science and Technology Program (Projektgenehmigungsnummer: 2024YFFK0173)

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
A/J MäuseGemPharmatech LLC.
0,5 ml EDTA-RöhrchenLabshark 
1-Butanon,4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)Gu Shi Gong Yuan Medical Equipment Co.
75% EthanolChengDu Chron Chemicals Co,. Ltd2023052901
Anästhesie-InduktionskammerShanghai Tawans Intelligent Technology Co., Ltd.MZ-MR
EnthaarungscremeShanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.
EnthaarungsgerätShanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.3180
IsofluranShanghai Duma Biotechnology Co., Ltd.DM-M9462
Medizinisches KlebebandBeijing Lanbokangs Technology Co., Ltd.19-5023
medizinischer TricorderMedChemexpress69652
PBS PufferlösungShanghai Fusheng Co., Ltd.A-RY5256
Kochsalzlösung (Medizin)Beijing Biolabs Technology Co.GL1736‌
Ultraschall-HaftvermittlerQisheng (Shanghai) Medical Equipment Co., Ltd.
N000018130201070N58977020230623Verifizierter Lieferant - 20212060273

Referenzen

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