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Methodenartikel

Präzisionsultraschallgesteuerte Stammzellabgabe für die Gefäßreparatur bei Aortenerkrankungen

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DOI:

10.3791/68433

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20. Juni 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, 2Laboratory for Clinical Medicine, Capital Medical University, 3Core Facilities Centre, Capital Medical University, 4Department of Radiology, The Second Medical Center & National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, Chinese PLA General Hospital, 5Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 6School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, 7College of Basic Medicine, Inner Mongolia Medical University, 8State Key Laboratory of Neurology and Oncology Drug Development, 9Chinese Institute for Brain Research

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In dieser Arbeit wird ein Protokoll für die präzise ultraschallgesteuerte Abgabe von vaskulären Stammzellen an die Aortengefäßwand vorgestellt. Die Technik zielt effektiv auf die Gefäßwand ab und fördert die Gefäßreparatur bei Aortenaneurysmen und Dissektionen.

Zusammenfassung

Aortenaneurysmen und Dissektionsrupturen sind lebensbedrohliche kardiovaskuläre Notfälle. Eine frühzeitige Prävention und Kontrolle des Fortschreitens der Erkrankung sind für die Verbesserung der Patientenergebnisse unerlässlich. Vaskuläre Stammzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Reparatur von Gefäßverletzungen bei verschiedenen Gefäßerkrankungen. Intravaskuläre Stammzellinjektionstherapien stoßen jedoch auf Herausforderungen, wenn es darum geht, eine effiziente Transplantation exogener Stammzellen in die Gefäßwand zu gewährleisten.

Um einen effektiveren und minimalinvasiveren Ansatz für die Verabreichung von Stammzellen bei Aortenerkrankungen zu erforschen, haben wir eine ultraschallgesteuerte, präzisionsgezielte Stammzellverabreichungstechnologie entwickelt. Konkret wurde bei der Technik ein ultrahochauflösendes Farbdoppler-Ultraschallbildgebungssystem für kleine Tiere verwendet, um die Gefäßwand der aufsteigenden Aorta in Mausmodellen für Aortenerkrankungen genau zu lokalisieren. Anschließend wurden 1 × 106 mCherry-markierte vaskuläre Stammzellen, gemischt mit 25 μl Matrigel, mit einer 29-g-Nadel injiziert. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde durch Ultraschall bei Kleintieren überwacht. Schließlich wurde die Aorta entnommen und mittels 3D-Bildgebung mit einem Lichtblattmikroskop analysiert, um die injizierten vaskulären Stammzellen zu verfolgen.

Die oben genannten Ergebnisse zeigen, dass die injizierten vaskulären Stammzellen mit minimaler Invasivität präzise an die Gefäßwand der aufsteigenden Aorta abgegeben wurden, wodurch die Gefäßreparatur bei Aortenaneurysmen und -dissektionen effektiv gefördert wurde. Diese ultraschallgesteuerte Stammzellverabreichungstechnologie bietet eine vielversprechende, minimal-invasive Methode für die Stammzelltransplantation, die möglicherweise in Zukunft das Fortschreiten von Aortenaneurysmen und -dissektionen und anderen damit verbundenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Kliniken kontrollieren könnte.

Einleitung

Aortenaneurysmen und -dissektionen (AAD) sind häufige und hochgradig tödliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die typischerweise durch einen schleichenden Beginn und ein schnelles Fortschreiten gekennzeichnet sind. Die Inzidenz von AAD liegt zwischen 1,3 % und 8 %, wobei jedes Jahr weltweit schätzungsweise 150.000 bis 200.000 Todesfälle zu verzeichnensind 1,2. Aufgrund des akuten Beginns und der subtilen klinischen Symptome befinden sich viele Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in einem kritischen Zustand und verpassen das optimale Zeitfenster für die Behandlung. Obwohl pharmakologische Behandlungen wie β-adrenerge Blocker und Angiotensin-Rezeptorblocker die Aneurysmaausdehnung bis zu einem gewissen Grad verlangsamen können, bieten diese Therapien in erster Linie eine symptomatische Linderung und es wurde nicht gezeigt, dass sie den Ausbruch oder das Fortschreiten von AADwirksam verhindern können 3.

Derzeit stützt sich das klinische Management hauptsächlich auf chirurgische Eingriffe, einschließlich der Rekonstruktion der Aortenwurzel, des aufsteigenden Aortenersatzes, der Bentall-Chirurgie und der endovaskulären Reparatur von Aortenaneurysmen 4,5. Für Patienten mit genetischer AAD, insbesondere für diejenigen, die noch keine chirurgischen Indikationen erreicht haben, fehlen jedoch wirksame ätiologische Behandlungen, und pharmakologische Ansätze haben Schwierigkeiten, das langfristige Fortschreiten der Krankheit zu kontrollieren. Bei Patienten mit Marfan-Syndrom (MFS) zeigen Studien, dass einige Personen eine schnellere Aortenerweiterung aufweisen und ein höheres Risiko für eine Aortendissektion haben, obwohl die medizinische Behandlung die Aortendilatation verzögern kann5. Daher bleibt die Bereitstellung wirksamer Interventionen für diese Patienten, die die chirurgischen Kriterien noch nicht erfüllen, eine große klinische Herausforderung. Die Entwicklung gezielterer therapeutischer Strategien ist zu einem zentralen Thema geworden, das bei der Behandlung von Aortenerkrankungen angegangen werden muss.

Die Pathogenese der AAD beinhaltet in erster Linie eine ausgedehnte Apoptose der glatten Muskelzellen (SMCs) und eine Ausdünnung des Mediums, was zu einer strukturellen Fragilität der Aortenwand führt. Insbesondere der fortschreitende Verlust von Aorten-SMCs ist ein Kennzeichen von AAD, der sich in der Apoptose der SMCs, dem Abbau der extrazellulären Matrix (ECM), der Infiltration von Immunzellen und erhöhtem oxidativem Stressmanifestiert 2. Vaskuläre Stammzellen sind eine Art adulter Stammzellen, die sich in der Gefäßwand befinden und in der Lage sind, sich in SMCs oder Endothelzellen zu differenzieren. Unter normalen physiologischen Bedingungen bleiben Stammzellen ruhig, aber unter pathologischen Bedingungen werden sie aktiviert und durchlaufen eine Selbsterneuerung und Differenzierung, um zur Gewebereparatur beizutragen6. Neuere Studien haben die entscheidende Rolle von Gefäßwandstammzellen bei Gefäßverletzungen hervorgehoben, insbesondere beim Umbau von Venentransplantaten, Atherosklerose, Restenose, Bluthochdruck und bei Krankheiten oder pathologischen Zuständen wie AAD 7,8,9,10,11,12,13.

Während die bestehenden Technologien für die Stammzellverabreichung – wie die gewebespezifische lokale Injektion und die systemische intravenöse Infusion – relativ weit fortgeschritten sind, stellt die Verabreichung von Stammzellen an die Aortenwand erhebliche Herausforderungen dar14,15. Der schnelle Blutfluss in der Aorta, gepaart mit der dynamischen Kontraktion und Entspannung der Gefäßwand, erschwert eine effiziente Zellabgabe und sichert das langfristige Überleben der transplantierten Zellen im Gefäßgewebe.

In dieser Studie beschreiben wir eine neuartige, geschlossene Gefäßwand-Epimembran-Injektionstechnik, die eine minimalinvasive, präzise gezielte Verabreichung von Gefäßwandstammzellen unter Ultraschallkontrolle ermöglicht. Dieser Ansatz bietet den Vorteil, dass er einfach durchzuführen ist, ohne dass eine Thorakotomie oder Laparotomie erforderlich ist, und die damit verbundenen Komplikationen vermieden werden. Es ermöglicht auch eine größere Flexibilität während des Injektionsprozesses, wodurch die gezielte Konzentration von Stammzellen im gewünschten Bereich ermöglicht und gleichzeitig Immunreaktionen und andere Nebenwirkungen minimiert werden. Darüber hinaus ermöglichen Fortschritte in der optischen Clearing-Technologie jetzt die subzelluläre Auflösung der Bildgebung des gesamten Körpers von Mäusen und bieten breite Anwendungen bei der hochauflösenden, dreidimensionalen Rekonstruktion von Gewebestrukturen, der Untersuchung pathologischer Mechanismen, der Modellierung von Krankheiten und dem Wirkstoffscreening. In Kombination mit der Lichtblattmikroskopie ermöglicht diese Technologie 3D-Bildgebung mit hoher räumlicher Auflösung16. Mit diesem Ansatz können wir die injizierten vaskulären Stammzellen verfolgen und ihre Migrationsfähigkeit beobachten. Damit stellt die ultraschallgesteuerte Stammzellverabreichung eine vielversprechende minimalinvasive Methode zur Stammzelltransplantation dar.

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Protokoll

Alle experimentellen Verfahren werden in Übereinstimmung mit den Vorschriften des Tierforschungsausschusses der Capital Medical University durchgeführt und sind vom Tierschutz- und Ethikausschuss der Capital Medical University genehmigt.

1. Aufbereitung der injizierten vaskulären Stammzellen

HINWEIS: Um den Zustand und die Wirkung von vaskulären Stammzellen nach der Injektion zu überprüfen, werden Sca1+-Zellen unter Verwendung der immunomagnetischen Bead-Selektion wie zuvor beschriebenisoliert 17,18,19, mit einem Lentivirus, das den mCherry-Reporter trägt, transfiziert, um die Zelllokalisation und -verteilung anschließend zu beobachten, und dann kultiviert. Zellen aus Passagen 5 oder früher mit guten Wachstumsbedingungen und mCherry-markierter Sca1+-Expression werden für nachfolgende Experimenteverwendet 20.

  1. Entnehmen Sie die Aorta von 6-8 Wochen alten C57BL/6J-Mäusen, trennen Sie das Adventitialgewebe unter einem Mikroskop und zerkleinern Sie es auf etwa 0,5 mm. Tragen Sie 0,04 % Gelatine auf den Boden des Kulturkolbens bei 37 °C in einem 5 % CO2 -Inkubator auf, um die Zelladhäsion und -proliferation zu fördern. Nach 20 min die Gelatine aspirieren und das zerkleinerte Gewebe 2-3 h lang mit dem Boden nach oben auf den Boden des Kulturkolbens17,21 legen. Nachdem das Gewebe fest mit dem Boden des Kulturkolbens verbunden ist, wird der Boden des Kulturkolbens nach unten gelegt, Kulturmedium in den Kolben gegeben und bei 37 °C in einem 5 % CO2 -Inkubator inkubiert.
  2. Nach 3 Stunden wird der Kulturkolben entfernt und DMEM-Medium mit 20 % fötalem Rinderserum, 10 ng/ml LIF, 100 μg/ml Penicillin/Streptomycin zugegeben.
  3. Nach 3 Tagen, wenn die Zellen aus dem Gewebe gewandert sind und eine Konfluenz von 80 % bis 90 % erreicht haben, fügen Sie 0,05 % Trypsin hinzu und subkultivieren Sie sie im Verhältnis 1:3.
  4. Für Passage 3 ist das Medium durch DMEM zu ersetzen, das 15 % fötales Rinderserum enthält. Für Passage 5 ist das Medium durch DMEM mit 10 % fötalem Kälberserum zu ersetzen (andere Bestandteile bleiben unverändert).
  5. Verdauen Sie die adventitiellen Gefäßzellen und inkubieren Sie sie auf Eis mit Anti-Sca1+ -Mikrokügelchen. Geben Sie die Zellsuspension in eine Säule, die mit einem magnetischen Zellsortiersystem ausgestattet ist, und sammeln Sie sie18. Verwenden Sie Zellen mit guten Wachstumsbedingungen aus den Passagen 5 oder früher für nachfolgende Experimente.
    HINWEIS: Um die Vitalität der Zellen zu gewährleisten, wird empfohlen, dass Zellen für die In-vivo-Injektion eine Lebensfähigkeit von ≥90% aufweisen, wie durch Trypanblau-Färbung bestimmt.
  6. Eine Stunde vor der Injektion geben Sie 0,05 % Trypsin zu den Zellen, zählen Sie sie mit einem Hämozytometer und entfernen Sie den Überstand, indem Sie 5 Minuten lang bei Raumtemperatur bei 200 × g zentrifugieren.
  7. Resuspendieren Sie die Zellen in Matrigel (voraufgetaut bei 4 °C) in einer Konzentration von 4 × 107 Zellen/ml als Träger für die Stammzelltransplantation, um die In-vivo-Wachstumsumgebung zu imitieren. Die Mischung vorsichtig verwirbeln und bis zur Injektion auf Eis legen.

2. Präoperative Vorbereitung von Mäusen

  1. Die Mäuse werden 12 Stunden vor der Injektion nüchtern behandelt, ohne das Wasser einzuschränken.
  2. Wischen Sie die Anästhesie-Induktionskammer und die Ultraschallplattform gründlich mit 75% Ethanol ab.
  3. Tragen Sie eine Augensalbe auf und legen Sie die Maus in die Anästhesie-Induktionskammer, wobei der Sauerstofffluss auf 1 l/min und die Isoflurankonzentration auf 2-3% eingestellt ist. Warten Sie, bis der Schmerzreflex verschwindet, was auf eine erfolgreiche Anästhesie hinweist, und entfernen Sie dann die Maus vorsichtig aus der Kammer.
  4. Legen Sie Nase und Mund der Maus unter eine Anästhesiemaske und stellen Sie die Isoflurankonzentration auf 1,5-2 % ein. Positionieren Sie die Maus dorsal auf einer 37 °C warmen Plattform, um die Bauchbelastung zu maximieren.
  5. Tragen Sie leitfähiges Gel auf die vier Elektroden auf der Plattform auf und befestigen Sie die vier Pfoten der Maus mit medizinischem Klebeband an den Elektroden, um den physiologischen Zustand zu überwachen.
    HINWEIS: Der Bediener trägt sterile Handschuhe, eine Maske, eine OP-Kappe und einen sterilen OP-Kittel.
  6. Tragen Sie mit einem sterilen Wattestäbchen Enthaarungscreme auf die Injektionsstelle auf, lassen Sie sie 1 Minute einwirken und wischen Sie sie dann vorsichtig mit einem neuen Tupfer ab. Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit Jodtinktur 3x.
  7. Drapieren Sie die Operationsstelle, bereiten Sie eine sterile Spritze aseptisch vor und pflegen Sie das sterile Feld.

3. Ultraschallgesteuerte Injektion von Gefäßwandzellen

HINWEIS: Alle Ultraschallverfahren werden mit einem Ultraschallbildgebungssystem und einer Software durchgeführt (siehe Materialtabelle). Es werden Sonden mit einer Mittenfrequenz von 40 MHz und 29 G Nadeln verwendet.

  1. Stellen Sie die Ultraschallplattform auf einen Winkel von ca. 30° relativ zum Boden ein. Lassen Sie den Bediener auf die rechte Seite des Tieres schauen, während der Kopf des Tieres nach links ausgerichtet ist. Tragen Sie das Ultraschallgel auf die enthaart und desinfizierte Stelle auf.
  2. Positionieren Sie die Sonde auf der rechten Seite des Brustbeins, um die Längsachse des Aortenbogens anzuzeigen.
  3. Laden Sie 25 μl der Suspension von 1 × 106 Gefäßwandstammzellen in Matrigel in die 29 G Nadel. Wischen Sie die Nadelspitze vor der Injektion mit sterilem Alkohol ab, um die ektopische Implantation von Stammzellen zu minimieren.
  4. Befestigen Sie die Spritze mit der Zellsuspension an der ultraschallgesteuerten Injektionsvorrichtung und stellen Sie sicher, dass die Nadelrichtung mit der Sonde ausgerichtet und in einem Winkel von 45° zur Brustwand steht.
  5. Führen Sie die Injektionsnadel langsam in das Ultraschall-Sichtfeld, stellen Sie sie auf die Fokusebene ein und richten Sie sie auf die Markierungslinie des Injektionspfades aus.
  6. Wenn sich die Nadel dem Hautrand nähert, greife mit einer stumpfen Pinzette die Haut und die Bauchdecke und schiebe die Nadel schnell durch die Brustwand.
  7. Richten Sie die Nadel unter Ultraschallkontrolle auf die Adventitialregion zwischen der Arteria innominatis und dem Aortenbogen. Entfernen Sie die Spritze vorsichtig auf und ab, um die Nadelposition zu bestätigen.
  8. Drücken Sie auf die Spritze, um die Zellsuspension in den Zielbereich zu injizieren.
  9. Ziehen Sie die Injektionsnadel langsam zurück und desinfizieren Sie die Einstichstelle gemäß den Standardverfahren.
    HINWEIS: Nach chirurgischen Eingriffen sollten Mäuse auf ein 37 °C heißes Heizkissen gelegt werden, bis sie vollständig bei Bewusstsein sind und in der Lage sind, die sternale Liege aufrechtzuerhalten, und sie sollten kontinuierlich überwacht werden, während sie sich auf dem Heizkissen befinden. Anschließend werden die Tiere in saubere Käfige mit frischer Einstreu umgesiedelt. Eine kontinuierliche Überwachung sollte stündlich für 24 Stunden durchgeführt werden, um mögliche postoperative Komplikationen, einschließlich gebeugter Haltung und verminderter Aktivität, zu beurteilen.

4. Klärung des Gefäßgewebes

  1. Injizieren Sie mCherry-markierte Sca1+ -Stammzellen in die Adventitialregion an der Verbindung zwischen der Arteria innominatis und dem Aortenbogen. Nach 4 Wochen werden die Mäuse mit CO2 eingeschläfert und das Aortengewebe nach der Perfusion entnommen.
  2. Fixieren Sie das Aortengewebe 4 h lang bei Raumtemperatur in 4% Paraformaldehyd, gefolgt von PBS-Waschungen für 3 x 1 h. Übertragen Sie das Gewebe in eine Gewebereinigungslösung und inkubieren Sie es 2 Tage lang auf einer Schüttelplattform bei 37 °C, um Transparenz zu erreichen.
    HINWEIS: Die referenzierte Gewebereinigungslösung ist ein Gemisch aus 10 % N-Butyldiethanolamin und 10 % Triton-X-100, gelöst in ddH2O11.
  3. Waschen Sie das Tuch 3 x 2 h mit PBS bei Raumtemperatur. Das Gewebe wird in ein PBS mit CD31-Primärantikörper (1:100) überführt und 24 h lang bei 4 °C inkubiert.
  4. Nach 3 x 1 h Waschen mit PBS inkubieren Sie das Gewebe mit dem Esel-Antiziegenmittel (1:800) bei Raumtemperatur für 3-4 h, gefolgt von PBS-Waschen für 3 x 1 h.
  5. Übertragen Sie das Gewebe in eine Brechungsindex-Matching-Lösung und inkubieren Sie es für mindestens 2 weitere Tage, um die Transparenz zu gewährleisten.
    HINWEIS: Die referenzierte Brechungsindex-Anpassungslösung ist eine Mischung aus 45 % Antipyrin, 30 % Nicotinamid und 0,5 % N-Butyldiethanolamin, gelöst in ddH2O11.
  6. Bereiten Sie ein 2%iges Agarosegel vor, erhitzen und schmelzen Sie es, betten Sie das transparente Gewebe in Agarosegel ein und lassen Sie es abkühlen, damit es seine Form als Zylinder mit einem Durchmesser von 5 mm behält. Befestigen Sie es auf dem Tisch eines Lichtblattmikroskops und scannen Sie es in 3D. Unter den folgenden Spezifikationen: Beleuchtungsobjektiv: 2 Einheiten von Wassertauchobjektiven mit 10x 0,3 numerischer Apertur (NA); Detektionsobjektiv: 1 Stück 10x 0,5 NA Multi-Immersionslinse; Vergrößerungswechsler: 1x/0,75x, Bildgebung wurde durchgeführt.

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Ergebnisse

Ultraschallgesteuerte Verabreichung von vaskulären Stammzellen
In dieser Studie wurde eine ultraschallgesteuerte Injektion mit einem Farbdoppler-Ultraschallbildgebungssystem für Kleintiere durchgeführt (Abbildung 1A,B). Während des Eingriffs wurden die Mäuse auf einer beheizten Ultraschallplattform immobilisiert, wobei bei Bedarf Anpassungen an der Plattform und der Ultraschallsonde vorgenommen wurden (Abbildung 1C).

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Diskussion

AADs, die durch genetische Mutationen verursacht werden, werden als vererbte AAD klassifiziert, wobei MFS am weitesten verbreitet ist. AAD stellt die lebensbedrohlichste Komplikation von MFS22 dar. Um diese Erkrankung zu untersuchen, verwendeten wir ein gut etabliertes Mausmodell von MFS (Fbn1C1041G/+ Mäuse), das spontan Aortenaneurysmen entwickelt, was es ideal für Frühinterventionsstudien macht. Dieses Modell umgeht auch die zusätzliche Geweb...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte anzugeben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss des National Science and Technology Major Project (2023ZD0503304), der National Natural Science Foundation of China (32271231) und des National Key Research and Development Program of China (2023YFC3606500) unterstützt. Wir danken Dr. Chao Zheng für die technische Unterstützung im Bereich der 3D-Bildgebung.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
0,1% GelatinelösungOriCell     GLT-11301
1,5 mL MikroröhrchenAxygenMCT-150-C
10 μ L PipettenspitzenLabselectNr. T-001-10
1000 μ L PipettenspitzenLabselectTel. T-001-1000
15 mL ZentrifugenröhrchenLabselectNr. CT-002-15A
200 μ L PipettenspitzenLabselectTel. T-001-200
5 mL MikrozentrifugenröhrchenBioscharfBS-50-M
50 mL ZentrifugenröhrchenLabselectNr. CT-002-50A
AntipyrinMacklinA800873
Anti-Sca-1 MicroBead Kit   Miltenyi Biotec     130-123-124
Bruker Luxendo MuVi -SPIM System
CD31Forschung & Forschung DNr. AF3628Verdünnungsverhältnis 1:100
CUBIC-LLösung zur Reinigung von Gewebe
CUBIC-RALösung zur Anpassung des Brechungsindex
DMEMATCC30-2002
Esel Anti-Ziegen-Sekundärantikörper, Alexa Fluor 488InvitrogenNr. A11055Verdünnungsverhältnis 1:800
FBSCorning35-076-CV
HBLV-mcherry-PURO     HANBIO
Homogenisator-RöhrchenLabselectNr. HGT-003-200
Bildgeführte Nadelinjektionsvorrichtung  Visueller Schall
Insulin-SpritzeBD328421
IsofluranAmeixinLAT-YFW
Light-Sheet-MikroskopeBruker Luxendo       MuVi-SPIM
MatrigelCorning356234
Microscan MS400 Schallkopf       Visueller Schall
Maushandhabung und physiologische ÜberwachungsplattformVisueller Schall
N-Butyldiethanolamin       Macklin     N802391
NicotinamidMacklinN814605
PBSBioscharfBL302A
Puralube AugensalbeEQUL1703321138
Triton X-100 Sigma-AldrichNr. T9284
Trypan-Blaufleck-LösungSolarbio GmbHNr. C0040
Trypsin-EDTAGibco25200-072
Vevo 2100 Lmaging-SystemYiswelsonics
Vevo Integriertes Schienensystem IIYiswelsanics

Referenzen

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