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Methodenartikel

Entwicklung, Charakterisierung und Evaluierung von CAGE-basierten ionischen Flüssigkeitssystemen für die transdermale Verabreichung

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DOI:

10.3791/68658

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26. September 2025

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1LEO Foundation Center for Cutaneous Drug Delivery, Department of Pharmacy, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In diesem Protokoll wird die Standardisierung für die Herstellung von CAGE-basierten Systemen mit ionischen Flüssigkeiten erörtert, um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten und den gesamten Arbeitsablauf in verschiedenen wissenschaftlichen Labors zu rationalisieren.

Zusammenfassung

Ionische Flüssigkeiten haben in jüngster Zeit bemerkenswerte Anerkennung für ihre Anwendungen bei der Arzneimittelverabreichung erhalten, insbesondere für ihr Potenzial, die Penetration von Arzneimitteln auf der Haut zu ermöglichen und die Permeation von Arzneimitteln zu verbessern. Ionische Flüssigkeiten verbessern nicht nur die Barrierepermeabilität, sondern haben auch hervorragende Solvatationseigenschaften, die die Herausforderung des Auflösens schwer löslicher Arzneimittel bewältigen. Aufgrund der großen Asymmetrie zwischen den organischen Kationen und Anionen bleiben diese Funktionssalze bei Raumtemperatur flüssig. Aus Anwendungssicht bieten ionische Flüssigkeiten einen vielversprechenden und hochgradig abstimmbaren Ansatz, um mehrere therapeutische Bereiche zu bedienen. Eine biokompatible ionische Flüssigkeit, die aus Cholin und Geraninsäure (CAGE) in einem stöchiometrischen Ionenverhältnis von 1:2 besteht, birgt ein immenses Potenzial für die transdermale Verabreichung einer Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, einschließlich kleiner Moleküle, Peptide, Proteine und Nukleinsäuren. Dies hat nur minimale Auswirkungen auf die Funktion der Hautbarriere. Im Folgenden stellen wir Ihnen unsere Methoden zur Vorbereitung, Charakterisierung und Bewertung von KAGE vor. Repräsentative Ergebnisse werden für die CAGE-Charakterisierung mittels NMR-Spektroskopie, dynamische Differenzkalorimetrie, Karl-Fischer-Titration für die Wassergehaltsanalyse und ex vivo Barriere-Interaktionsstudien an Schweinehaut gezeigt.

Einleitung

Die Haut ist das größte und lebenswichtigste Organ des Körpers und dient als Schutzbarriere gegen Schadstoffe und beugtgleichzeitig Wasserverlust vor 1. Gleichzeitig bietet das Auftragen von Medikamenten auf und durch die Haut eine Vielzahl von Vorteilen. Im Vergleich zu Injektionen und oraler Verabreichung erhöht die kutane Verabreichung die Compliance des Patienten und vermeidet den First-Pass-Metabolismus in der Leber2. Insbesondere bei Hauterkrankungen zeichnen sich kutan verabreichte Formulierungen dadurch aus, dass sie eine lokalisierte Wirkung erzielen und die systemische Exposition verringern3. Die nahezu undurchlässige Beschaffenheit der Haut stellt jedoch eine erhebliche Herausforderung für eine erfolgreiche kutane Entbindungdar 4. Die menschliche Haut besteht aus drei verschiedenen Schichten: der Epidermis, der Dermis und der Hypodermis4. Die Epidermis ist die äußere Hautschicht und kann weiter in verschiedene Unterschichten unterteilt werden, wobei das Stratum corneum die äußerste Schicht ist, die hauptsächlich aus Keratinozyten besteht. Das Stratum corneum fungiert als prominente Permeationsbarriere für die meisten Moleküle und hemmt ihren Transport in tiefere Hautschichten5. Diese Barrierefunktion ergibt sich aus dem Vorhandensein von Korneozyten, die in eine dicht gepackte Lipidanordnung eingebettet sind, die hauptsächlich aus Phospholipiden, Sterolen und Ceramiden besteht und oft als Ziegel- und Mörtelstruktur bezeichnet wird6. Um diese Hautbarriere zu überwinden, wurden chemische Permeationsverstärker (CPEs) eingesetzt, um Makromoleküle zu transportieren, da sie die Struktur des Stratum corneum stören, indem sie mit den darin vorhandenen Lipiden und Proteinen interagieren7.

Ionische Flüssigkeiten (ILs) haben sich als CPEs der nächsten Generation herauskristallisiert8. Diese bestehen aus sperrigen organischen Kationen und Anionen, die asymmetrisch angeordnet sind und durch schwache, ungerichtete ionische Wechselwirkungen koordiniertwerden 9. Aufgrund dieser schwachen intermolekularen Kräfte liegen ILs als Flüssigkeiten unterhalb von 100 °C vor und sind nicht in der Lage, sich in eine wohldefinierte Kristallstruktur zu packen10. ILs sind hochgradig abstimmbar, da ihre Wirksamkeit stark von der Wahl der Kationen oder Anionen und dem stöchiometrischen Verhältnis zwischen diesen Ionen abhängt. Daher haben sie eine hohe Solubilisierungs- und Stabilisierungskapazität für Arzneimittel mit unterschiedlichen Hydrophobien11. ILs dienen den einzigartigen Eigenschaften sowohl von Lipiden als auch von Polymeren, indem sie eine verzögerte Freisetzung bzw. Verkapselung von Makromolekülen ermöglichen12.

Biokompatible ILs auf Basis von Cholin und Geraninsäure (CAGE), die in einem stöchiometrischen molaren Verhältnis von 1:2 vorliegen, haben bedeutende Anwendungen bei der transdermalen Verabreichung sowohl hydrophiler als auch hydrophober Verbindungen. Es wurde berichtet, dass CAGE die transdermale Abgabe von Proteinen (Insulin13) und Nukleinsäuren (siRNA14) signifikant verbessert. CAGE wird durch Salzmetathesereaktion zwischen Cholinbicarbonat und Geraninsäure hergestellt, wobei CO2 als Nebenprodukt15 entsteht. Die Salzmetathesereaktion bietet die direkte, schnelle und hochselektive Bildung neuer Verbindungen durch Ionenaustausch unter milden Bedingungen. Generell mangelt es an leicht verständlichen Workflows für die Entwicklung und Evaluierung von CAGE IL. Daher stellen wir hier einen solchen Workflow zur Verfügung, der jede Phase der CAGE-Vorbereitung detailliert beschreibt, um Forschern mit unterschiedlichem Hintergrund den Zugang zu diesem Forschungsraum zu ermöglichen.

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Protokoll

Alle experimentellen Verfahren wurden in Übereinstimmung mit der Richtlinie 2010/63 der Europäischen Union durchgeführt und von der dänischen Veterinär- und Lebensmittelbehörde zugelassen (Lizenz-Nr. DK-13-oth-931833).

1. CAGE-Präparation durch Salzmetathesereaktion

  1. Rekristallisation von Geraninsäure (85% Reinheit, mol wt 168,23 g/mol)
    1. Nehmen Sie einen 500-ml-Rundkolben und messen Sie sein Gewicht.
    2. 40,0 g Geraninsäure werden in den Kolben gewogen. Dies entspricht 0,2 mol Geransäure.
    3. Geraninsäure in einem 70:30 % (w/w) Geraninsäure:Aceton rekristallisieren: Geben Sie (40 g*0,85*0,30)/(0,70*0,784 g/ml) = 18,42 mL Aceton in den Rundkolben.
    4. Nehmen Sie ein 5-Liter-Becherglas und bereiten Sie ca. 0,5 l Trockeneis und Ethanol vor.
    5. Den Rundkolben in die kalte Eis-Ethanol-Trockenmischung stellen, ohne ihn zu verwirbeln, um eine externe Kühlung zu ermöglichen. Dekantieren Sie Aceton und Verunreinigungen aus der festen/rekristallisierten Geransäure, wenn die Kristallisation ein Gleichgewicht erreicht hat (entspricht ungefähr dem Volumen des zugesetzten Acetons, typischerweise innerhalb von 0,5-2 Stunden). Wiederholen Sie diesen Schritt 5–6 Mal, um eine ausreichende Reinheit zu gewährleisten.
    6. Das restliche Aceton wird durch rotatorische Verdampfung unter Vakuum bei 40 U/min für mindestens 20 min oder bis sich der Rundkolben beim Berühren nicht mehr kalt anfühlt (Aceton hat einen Dampfdruck von 240 mbar bei 20 °C) entfernt.
    7. Die Masse des Kolbens und der rekristallisierten Geraninsäure wird gewogen und notiert. Die Ausbeute wird auf der Grundlage des anfänglichen Gewichts des leeren Kolbens berechnet. Der erwartete Ertragsbereich liegt bei 60-80%.
  2. Reaktion der Salzmetathese
    1. Für ein molares Verhältnis von Geraninsäure:Cholin von 2:1 berechnen Sie die Anzahl der Mole Cholin unter Berücksichtigung der Ausbeute der Geransäure-Rekristallisation. Bei einer Ausbeute von 70% sollten beispielsweise 0,07 mol Cholin zugegeben werden (0,2*70/100=0,14, 0,14/2 = 0,07).
    2. Cholinbicarbonat hat eine Reinheit von 80 % und ein Molekulargewicht von 165,19 g/mol. Dementsprechend 14,45 g (0,07 * 165,19 = 11,56 g; 100/80 * 11,56 g = 14,45 g) Cholinbikarbonat tropfenweise hinzufügen, um ein Überlaufen zu verhindern.
    3. Die Probe über Nacht bei einer Drehzahl von 300 U/min (oder angemessen) bei Raumtemperatur (18 ± 3 h) oder bis zum Ende der CO2 -Verdunstung aufrühren.
    4. Die Probe wird durch rotatorische Verdampfung bei 60 °C, 30 mbar für 40 min getrocknet. Erhöhen Sie zuerst die Temperatur und reduzieren Sie dann langsam den Druck, um Schaumbildung zu vermeiden.
    5. Aliquotieren Sie CAGE in Glasfläschchen in Volumina, die für die beabsichtigte Anwendung geeignet sind (z. B. 2 mL CAGE in 4 mL Glasfläschchen).
    6. Trocknen Sie die Fläschchen unter Vakuum bei 60 °C für 48 h.

2. Charakterisierung von CAGE

  1. Kernspinresonanzspektroskopie (NMR)
    1. Lösen Sie CAGE bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml in deuteriertem Dimethylsulfoxid (d-DMSO) auf, wobei ein Endvolumen von mindestens 500 μl sichergestellt wird.
      HINWEIS: Deuterierte Lösungsmittel sind in der NMR unerlässlich, um Interferenzen durch Wasserstoffatome im Lösungsmittel zu vermeiden.
    2. Übertragen Sie 500 μl der vorbereiteten Lösung in ein sauberes, trockenes NMR-Röhrchen (typischerweise 5 mm Durchmesser, je nach Gerät). Verschließen Sie das Röhrchen mit einer Kappe, um Verdunstung und Kontamination zu verhindern.
      HINWEIS: Vermeiden Sie das Einbringen von Luftblasen, da diese die Homogenität des Magnetfelds beeinträchtigen können.
    3. Verwenden Sie ein NMR-Spektrometer (z.B. 400 MHz) mit folgenden Parametern:
      -Anzahl der Scans: 8-16 für 1H NMR; 1.000-5.000 für 13C NMR (abhängig von der Konzentration und dem gewünschten Signal-Rausch-Verhältnis (S/N).
      -Relaxationsverzögerung (D1): 1-2 s für 1H und 13C NMR.
    4. Verarbeiten Sie Daten mit geeigneter Software.
      1. Passen Sie die optimalen Peakformen über die Phasen- und Basislinienkorrektur an.
        HINWEIS: Dies wird in der Regel in der NMR-Software auf der Registerkarte Verarbeitung oder Korrektur (je nach verwendeter Software) durchgeführt, wo automatische Werkzeuge für die Phasenanpassung und die Basislinienkorrektur verfügbar sind.
      2. Verwenden Sie den Restlösungsmittel-Peak (d-DMSO) als Referenz: ~ ca. 2,50 ppm für 1H, ~ ca. 39,52 ppm für 13C NMR. Siehe Fulmer et al.15für Referenzen zu Verunreinigungen.
    5. Integrieren Sie Peaks und ordnen Sie sie Protonen in der Struktur zu (siehe Abbildung 1).
  2. Wassergehalt, bestimmt durch Karl-Fischer-Titration
    1. 300 mg CAGE in 300 μl Methanol auflösen. In eine 1-ml-Spritze füllen und vor und nach der Injektion wiegen.
    2. Bestimmen Sie den Wassergehalt mit einem coulometrischen Karl-Fischer-Titrator gemäß den Anweisungen des Herstellers.
      1. Injizieren Sie die Probe mit einer Spritze durch das Septum in die Titrationszelle, geben Sie das leere Spritzengewicht ein und drücken Sie die Eingabetaste. Das Ergebnis wird als % w/w angezeigt.
      2. Passen Sie den Wassergehalt von Methanol an, um den tatsächlichen Wassergehalt in CAGE zu erhalten (typischerweise 1–2 % w/w). (WProbe = WProbe+Verdünnungsmittel*(mProbe+mVerdünnungsmittel) - (WVerdünnungsmittel*mVerdünnungsmittel)/mProbe).
  3. Thermische Stabilität von CAGE durch dynamische Differenzkalorimetrie (DSC)
    1. 3-5 mg jeder Probe in Aluminium-Tzero-Schalen geben und mit einem hermetischen Deckel verschließen.
    2. Analysieren Sie die Proben mit einem DSC im Temperaturbereich von 80 °C bis - 80 °C mit einer isothermen Periode von 10 Minuten, bevor Sie auf - 80 °C abkühlen.
    3. Verwenden Sie eine konstante Heiz-/Kühlrate von 5 °C/min und eine Stickstoffspülung von 50 mL/min.
    4. Verarbeiten Sie die Daten mit entsprechender Software.

3. Ex-vivo-Bewertung der Wechselwirkung der Hautbarriere

  1. Dermatom-Aufbereitung von Schweinehaut
    1. Schneiden Sie expandiertes Polystyrol (EPS) passend für die Dermatomklinge zu und umwickeln Sie es mit Transplantationsband. Verwenden Sie die Haut aus der Lendenregion von Schweinen mit einem Skalpell. Hier wurde die Haut von 3,5 Monate alten weiblichen dänischen Landrasse- oder Yorkshire-Schweinen (30-40 kg) gewonnen.
    2. Entfernen Sie das Muskel- und Fettgewebe. Um die Dermatomierung des Gewebes zu erleichtern, ist es wichtig, auf eine flache und gleichmäßige basolaterale Seite zu achten.
    3. Entfernen Sie so viele Haare wie möglich mit einem Haarschneider von der Haut.
    4. Spülen Sie die Haut mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7,4) ab, um Blut und lose Haare zu entfernen.
    5. Schneiden Sie die Haut mit einem Messer in kleinere Stücke (5 cm x 15 cm), damit sie zu den EPS-Blöcken passen.
    6. Befestigen Sie die Haut mit Nadeln am EPS-Block.
    7. Stellen Sie das Dermatom auf eine Dicke von 0,5 mm ein und schneiden Sie die Haut ab.
    8. Lagern Sie die dermatomed Haut zwischen zwei Schichten Transplantatband und lagern Sie sie bei -70 °C.
  2. Transepidermaler Wasserverlust (TEWL)
    1. Bereiten Sie PBS (pH 7,4) vor, indem Sie 1 Tablette in 200 ml Reinstwasser auflösen. 20 min in einem Ultraschallbad entgasen.
    2. Schalten Sie das Wasserbad ein, das mit den Franz-Diffusionszellen verbunden ist. Geben Sie ca. 12 mL entgastes PBS und eine magnetische Perle in jede Zelle. Schalten Sie das magnetische Rühren ein (z. B. bei 600 U/min) und sorgen Sie für eine gleichmäßige Verteilung im Rezeptormedium, ohne dass Turbulenzen entstehen. Beachten Sie, dass nicht alle Franz-Zellen-Setups eine präzise Steuerung der Rührgeschwindigkeit ermöglichen. Stellen Sie die Heizquelle so ein, dass sie eine Temperatur von 37 °C im Rezeptormedium erreicht.
    3. Schneiden Sie die dermatomed Haut mit einem Skalpell in Stücke mit einem Durchmesser von ca. 3 cm (oder entsprechender Größe) und montieren Sie die dermatomed Haut vorsichtig mit Klammern und Dichtringen mit dem Stratum corneum nach oben auf Franz Diffusionszellen.
    4. Füllen Sie anschließend die Rezeptorkammern mit einer Pasteur-Glaspipette vollständig mit PBS und stellen Sie sicher, dass sie bis zu der Markierung gefüllt sind, die das bekannte Volumen des Rezeptormediums anzeigt. Entfernen Sie Luftblasen, indem Sie die Zellen vorsichtig umdrehen. 30 Min. hydratisieren.
    5. Schalten Sie das TEWL-Gerät ein und äquilibrieren Sie es 20 Minuten lang, bis es gemäß den Richtlinien des Herstellers stabil ist.
    6. Platzieren Sie die TEWL-Sonde auf jeder Franz-Zelle und drücken Sie in der Software auf Start . Halten Sie die Taste gedrückt, bis ein Messwert angezeigt wird.
    7. Geben Sie 300 μl Probe auf die Haut (in dreifachen Ausführungen, n=3) und verschließen Sie, indem Sie das Transplantatband auf die Franz-Zelle legen. 24 h bei 37 °C (Rezeptormediumtemperatur) inkubieren.
    8. Entnehmen Sie die Probe, indem Sie das Tuch mit fusselfreien Tüchern abwischen. 30 Min. ziehen lassen.
    9. Messen Sie den TEWL für jede Zelle, um die Wirkung der Proben auf die Hautbarriere zu untersuchen. Berechnen Sie die TEWL-Werte relativ zu den Werten vor der Exposition und passen Sie sie relativ zur PBS-Kontrolle an (Relativer TEWL = (TEWL post-TEWL-pre/TEWLpre)/(TEWL(PBS)post-TEWL(PBS)pre/TEWL(PBS)pre))*100.

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Ergebnisse

NMR-Spektren
Das Ziel dieser Technik ist es, die erfolgreiche Bildung von CAGE durch Analyse der chemischen Umgebungen von Wasserstoff- und Kohlenstoffatomen mittels 1H- und 13C NMR-Spektroskopie zu bestätigen. Die resultierenden Spektren liefern charakteristische chemische Verschiebungen, Spaltungsmuster und Integrationswerte, die die molekulare Struktur und Zusammensetzung des synthetisierten IL widerspiegeln. Das Protonen-NMR-Spektrum in Abbildung 1

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Diskussion

Die in dieser Arbeit beschriebene Präparationsmethode von CAGE wurde aus der Literaturübernommen 15. Es ist jedoch wichtig zu berücksichtigen, dass der Syntheseprozess empfindlich auf verschiedene externe Faktoren reagiert, die die Eigenschaften des Endprodukts beeinflussen können. Daher sollte das CAGE-System nach der Vorbereitung mit Techniken wie der NMR-Spektroskopie charakterisiert werden, um die Bildung von KAGE zu bestätigen.

Wie...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Stipendium der LEO-Stiftung Nr. LF15007 und LF-FE-23-700013.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
5-mm-NMR-RöhrenSigma Aldrich41121705
AcetonVWR23L064039
Aluminium-Tzero-PfannenTA-Instrumente90,16,83,901
Aqua-Flux-GerätBiox-Systeme
Bruker Avance III NMRBrukerInstrument für NMR-Spektroskopie
CholinbicarbonatSigma AldrichC7519
DermatomZimmer Biomet
Differentialscanning-KalorimeterTA-Instrumente
EthanolVWR23J314009
Expandiertes PolystyrolStyropor
Franz-DiffusionszellenPermeGear
GeransäureSigma Aldrich427764
VeredelungsbandParafilm
Karl Fischer TitratorMettler Toledo30252662
MethanolVWR85681.32
PBSFischer Scientific10388739
TA universelle Analyse 2000 SoftwareTA-InstrumenteSoftware zur DSC-Datenanalyse
TopSpin SoftwareBrukerSoftware zur NMR-Datenanalyse

Referenzen

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