Umfassende Bewertung von Genotyp-Imputationswerkzeugen für ultra-niedrige Tiefen-Ganzgenomsequenzierungsdaten

Ying Lin; Linxuan Li; Jingyu Zeng; Rongkang Zhao; Xin Jin; Huanhuan Zhu

doi:10.3791/68879

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Methodenartikel

Umfassende Bewertung von Genotyp-Imputationswerkzeugen für ultra-niedrige Tiefen-Ganzgenomsequenzierungsdaten

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DOI:

10.3791/68879

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12. Dezember 2025

Ying Lin¹^,² , Linxuan Li¹^,² , Jingyu Zeng² , Rongkang Zhao¹^,² , Xin Jin²^,³^,⁴^,⁵^,⁶ , Huanhuan Zhu²^,³

¹College of Life Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, ²Shenzhen Key Laboratory of Transomics Biotechnologies, BGI Research, ³State Key Laboratory of Genome and Multi-omics Technologies, BGI Research, ⁴The Innovation Centre of Ministry of Education for Development and Diseases, School of Medicine, South China University of Technology, ⁵Shanxi Medical University-BGI Collaborative Center for Future Medicine, Shanxi Medical University, ⁶State Key Laboratory of Vascular Homeostasis and Remodeling, Peking University Health Science Center

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Drei Imputationswerkzeuge – STITCH, QUILT2 und GLIMPSE2 – wurden über unterschiedliche Sequenzierungstiefen und Stichprobengrößen hinweg unter Verwendung von CCB- und EAS-Referenzpanels getestet. Die Ergebnisse bieten einen praktischen Rahmen zur Auswahl geeigneter Imputationsstrategien in ultra-niedrig-tiefen Sequenzierungsdaten und ermöglichen so groß angelegte Populationsgenomik- und komplexe Merkmalsstudien.

Zusammenfassung

Ultra-Low-Depth-Sequencing (ULDS) ist eine kosteneffektive Strategie für groß angelegte genomische Studien, doch ihre Nützlichkeit hängt von der genauen Genotypimputation ab. Diese Studie bewertet drei Imputationswerkzeuge – STITCH, QUILT2 und GLIMPSE2 – über unterschiedliche Sequenzierungstiefen und Stichprobengrößen hinweg unter Verwendung der China Kadoorie Biobank (CKB) und The 1000 Genomes Project (1KGP) East Asian (EAS) Referenzpanels. Kritische Leistungsdivergenzen werden nachgewiesen: Stichprobengrößensensitivität: Die Genauigkeit von STITCH verbesserte sich bei größeren Stichproben deutlich, während QUILT2 und GLIMPSE2 eine minimale Abhängigkeit von der Stichprobengröße zeigten. Referenzpanel-Optimierung: Populationsspezifisches CKB verbesserte die Genauigkeit für QUILT2 und GLIMPSE2 signifikant, hatte aber einen vernachlässigbaren Einfluss auf STITCH, das auf interner Haplotyp-Inferenz basiert. Tiefenschwellenwerte: Alle Werkzeuge erreichten eine robuste Genauigkeit bei moderaten Sequenztiefen (≥ 0,5x), aber STITCH schnitt bei ultraniedrigen Tiefen (≤ 0,1x drastisch unterdurchschnittlich ab). GLIMPSE2 mit CKB erzielte die höchste Gesamtgenauigkeit, während QUILT2 Präzision und Recheneffizienz ausbalancierte. Für nicht-invasive pränatale Tests (NIPT)-Daten sicherte GLIMPSE2+CKB eine ausreichende Genauigkeit für nachgelagerte Analysen. Ein Entscheidungsrahmen wird vorgeschlagen, der populationsgematchte Panels und tiefenangepasste Werkzeuge priorisiert und umsetzbare Leitlinien zur Optimierung von ULDS-WGS in vielfältigen Forschungsumgebungen bietet. Diese Erkenntnisse verbinden methodische Fortschritte mit praktischer Umsetzung und ermöglichen eine kosteneffiziente Skalierung genomischer Studien, ohne die Datenqualität zu beeinträchtigen.

Einleitung

Ultra-Low-Depth-Sequenzierung (ULDS), definiert als Sequenzierungsabdeckung unter 1x, hat aufgrund ihrer niedrigen Kosten, breiten Genomabdeckung und der Kompatibilität mit verschiedenen Probentypen an Bedeutung gewonnen. Sie hat bereits klinischen Wert in Anwendungen wie nicht-invasiver pränataler Test (NIPT)¹, Krebsmonitoring² ^und Chromosomenkopienzahlvariation (CNV) ^3,4 gezeigt. Über die klinische Diagnostik hinaus haben die sinkenden Kosten der Sequenzierung und schnelle Fortschritte in der Bioinformatik es ULDS ermöglicht, e....