Method Article

Beurteilung der Erregbarkeit und Erregbarkeitsmodulation des primären motorischen Kortex durch Kombination von transkranieller Magnetstimulation und Elektromyographie

DOI:

10.3791/68897

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October 7th, 2025

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1Champalimaud Research and Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 2Department of Psychiatry and Mental Health, ULS Loures-Odivelas, Hospital Beatriz Ângelo, 3Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, FMUL, 4Institute for Systems and Robotics-Lisbon (LARSyS), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, 5Portuguese Red Cross Health School, 6Faculty of Medicine, University of Porto, FMUP, 7Department of Psychiatry and Mental Health, Centro Hospitalar Universitário de São João, CHUSJ, 8NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, NMS, FCM, Universidade NOVA de Lisboa

* These authors contributed equally

In This Article

Summary

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Hier stellen wir ein Protokoll vor, das die Methodik zur Beurteilung der Erregbarkeit des primären motorischen Kortex und der Erregbarkeitsmodulation mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) in Verbindung mit Elektromyographie (EMG) beschreibt.

Abstract

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Wir beschreiben ein Protokoll zur Beurteilung der Erregbarkeit des motorischen Kortex und ihrer Modulation durch den gepaarten Einsatz von Elektromyographie (EMG) und repetitiver transkranieller Magnetstimulation (TMS) des primären motorischen Kortex (M1). EMG-Aufzeichnungen verwenden ein speziell angefertigtes System, und Oberflächenelektroden werden über dem rechten ersten dorsalen interossären (FDI) Muskel platziert, mit einer Masseelektrode am linken Ellbogen. Die TMS wird mit einem magnetischen Stimulator mit einer Achterspule durchgeführt, der von einem Neuronavigationssystem gesteuert wird. Der Motor-Hotspot für die FDI wird durch systematisches Anlegen einzelner TMS-Impulse bei gleichzeitiger Anpassung der Spulenplatzierung identifiziert und als Ziel für alle TMS-Verfahren verwendet. Die motorische Ruheschwelle (rMT) ist definiert als die minimale Intensität, die erforderlich ist, um motorisch evozierte Potentiale (MEPs) ≥ 50 μV in der EMG-Aufzeichnung in mindestens 5 von 10 Versuchen hervorzurufen, während die aktive motorische Schwelle (aMT) die minimale Intensität ist, die erforderlich ist, um MEPs ≥ 200 μV in mindestens 5 von 10 Impulsen hervorzurufen, während der Teilnehmer 10-20 % seiner maximalen willkürlichen Muskelaktivierung beibehält. Die kortikale Erregbarkeit zu Studienbeginn ist definiert als die mittlere MEP-Amplitude, die aus 40 einzelnen TMS-Impulsen erhalten wird, die mit 120 % rMT angewendet werden, wobei die Impulse in zufälligen Intervallen (6-10 s) abgegeben werden. Die Erregbarkeitsmodulation des motorischen Kortex wird durch ein intermittierendes Theta-Burst-Stimulationsprotokoll (iTBS) erreicht (50 Hz Pulstripletts, 80% aMT, 5 Hz für 2 s an/8 s aus, 20 mal wiederholt; insgesamt 600 Impulse). Die Erregbarkeitsmodulation wird durch Wiederholung von MEP-Amplitudenmessungen zu vier Zeitpunkten nach der Stimulation bewertet: sofort (T0), 10 min (T10), 20 min (T20) und 30 min (T30). Dieses Protokoll gewährleistet eine präzise und reproduzierbare Beurteilung der Erregbarkeit des motorischen Kortex und erfasst den Höhepunkt der modulatorischen Effekte, die sich aus iTBS ergeben.

Introduction

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Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Neurostimulationstechnik, die ein Magnetfeld induziert, das in der Lage ist, die Kopfhaut und den Schädel zu durchdringen und beim Erreichen des kortikalen Gewebes neuronale Aktivität auszulösen1. TMS ermöglicht die In-vivo-Beurteilung der Neurophysiologie des Zentralnervensystems (ZNS) beim Menschen 2,3,4. Wenn TMS in wiederholten Zügen (repetitive TMS oder rTMS) an bestimmte kortikale Regionen verabreicht wird, kann sie Veränderungen der Erregbarkeit des kortikalen Ziels induzieren, die über die Dauer der Stimulation hinausgehen, abhängig von den Parametern des angewendeten Protokolls5. Die Einzelpuls-TMS wird häufig zur Messung der kortikalen Erregbarkeit eingesetzt und ermöglicht bei Anwendung vor und nach der rTMS die Quantifizierung der durch TMS induzierten kortikalen Erregbarkeitsmodulation 2,3,4. Der primäre motorische Kortex (M1) war eines der Hauptziele für solche Protokolle, da seine funktionelle Leistung durch elektromyographische (EMG) Aufzeichnungen leicht quantifiziert werden kann 6,7. Im Vergleich zu anderen neurophysiologischen und bildgebenden Verfahren, wie der Elektroenzephalographie (EEG) und der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) bietet die TMS-EMG mehr Vorteile für die klinische Umsetzung. Das EEG erfordert einen umfangreichen Elektrodenaufbau, ein sorgfältiges Artefaktmanagement und eine ausgefeilte Signalverarbeitung8, während fMRT höhere Kosten, eine begrenzte Zugänglichkeit und eine geringere zeitliche Auflösung mit sich bringt9. TMS-EMG beruht auf relativ einfachen Oberflächen-EMG-Aufzeichnungen, wobei sich die Analyse auf einfache und objektive Metriken wie die Amplitude und Latenz des motorisch evozierten Potentials (MEP) konzentriert. Diese Einfachheit in der Erfassung und Verarbeitung, kombiniert mit kürzeren Rüstzeiten und geringeren Infrastrukturanforderungen, macht TMS-EMG besonders geeignet für die Translation in die klinische Praxis, wo schnelle, zuverlässige und reproduzierbare Biomarker benötigt werden10.

Messungen der kortikalen Erregbarkeitsmodulation gelten als indirekte Indikatoren für die Neuroplastizität, definiert als die Fähigkeit des Gehirns, funktionelle und strukturelle Veränderungen als Reaktion auf intrinsische oder extrinsische Reize zu durchlaufen11,12. Veränderungen der Neuroplastizität wurden mit verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z. B. der schweren depressiven Störung (MDD)13,14,15,16. Angesichts der Möglichkeit, neuroplastische Mechanismen in vivo zu untersuchen, und der praktischen Anwendbarkeit in klinischen Kontexten wurde die Bewertung der kortikalen Erregbarkeitsmodulation aus TMS-EMG als potenzieller Biomarker für neuropsychiatrische Erkrankungen untersucht 17,18,19. Diese Messungen können sowohl als diagnostischer Biomarker18 als auch als Prädiktor für Behandlungsergebnisse 14,15 vielversprechend sein. Einzel- oder Paarpuls-TMS wird normalerweise mit Intensitäten verabreicht, die als Prozentsatz der motorischen Ruheschwelle (rMT) ausgedrückt werden, d. h. der minimalen Intensität, die zur Erzeugung einer motorischen Reaktion erforderlich ist (rMT; üblicherweise 110-130 % rMT), wobei die Protokolle häufig 20-40 Impulse zur zuverlässigen Abschätzung der kortikospinalen Erregbarkeit und mehrere hundert Impulse zur Beurteilung der Modulation vor und nach der Intervention zu unterschiedlichen Zeitpunkten verwenden20. Die Interpuls-Intervalle (IPI) sollten im Allgemeinen >4 s betragen, um Verschleppungseffekte zu minimieren und die Unabhängigkeit der aufeinanderfolgenden Abgeordneten zu gewährleisten21. Bei der Modulation der kortikalen Erregbarkeit stützen sich die Protokolle meist auf niederfrequente rTMS (rTMS; ≈ 1 Hz, 600-1800 Impulse) oder kontinuierliche Theta-Burst-Stimulation (cTBS; 3 Impulse bei 50 Hz, alle 200 ms wiederholt, kontinuierlich für 40 s), um inhibitorische Nachwirkungen zu induzieren. Zur Erleichterung der kortikalen Erregbarkeit stützen sich die Protokolle meist auf hochfrequente rTMS (rTMS; ≥ 5 Hz, typischerweise 5-20 Hz, 600-2000 Impulse) oder intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS)22. iTBS besteht typischerweise aus 600 Impulsen, die als Bursts von 3 Stimuli bei 50 Hz abgegeben werden, die bei 5 Hz für 2 s wiederholt werden, wobei die Züge intermittierend alle 10 s bei Intensitäten um 80 % der aktiven motorischen Schwelle (aMT) angelegt werden. Dieses Muster hat sich aufgrund seiner Effizienz, der kürzeren Dauer und der robusten Erleichterung der kortikalen Plastizität sowohl für experimentelle als auch für klinische Zwecke am weitesten verbreitet 23,24.

Der klinische Nutzen bleibt jedoch durch ungelöste methodische Herausforderungen begrenzt. Bemühungen, diese Herausforderungen anzugehen -- vor allem durch die Untersuchung und Verbesserung der Zuverlässigkeit von Messungen -- haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt 25,26,27,28,29. Diese Inkonsistenzen können zumindest teilweise auf erhebliche methodische Fallstricke und Heterogenität zwischen den Studien zurückgeführt werden, einschließlich der Variabilität der rTMS-Parameter, bei denen beispielsweise die Pulszahlen von 20 bis 1800 Impulsen in niederfrequenten Paradigmen22 und von iTBS-Zügen von 600 Impulsen bis zu modifizierten Versionen von 1200 Impulsen30 reichen. Auch Studien ohne Neuronavigation haben eine Variabilität der MEP-Amplitude und geringere modulatorische Effekte eines rTMS-Protokolls im Vergleich zu Protokollen mit Neuronavigation gezeigt31. Die Stichprobengrößen in veröffentlichten Studien waren ebenfalls relativ bescheiden, oft zwischen 10 und 25 Teilnehmern, was die statistische Aussagekraft einschränkte32. Darüber hinaus wurden begrenzte statistische Ansätze zur Bewertung der Reliabilität implementiert, wobei sich einige Studien auf andere Messungen als den Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC)24,33 stützen, der allgemein als der am besten geeignete Index für die Test-Retest-Reliabilität angesehen wird26.

Protokolle zur Erfassung und Analyse der kortikalen Erregbarkeit mit TMS-EMG-Paradigmen können ebenfalls zu zusätzlicher Variabilität beitragen. Spezifische methodische Faktoren, wie z. B. die Anzahl der verabreichten TMS-Impulse, können zu einer geringen Reliabilität führen, wobei die Schätzungen auf weniger als 20 MEPs basieren, während ein Durchschnitt von ≥30 MEPs ein stabiles Maß für die kortikospinale Erregbarkeit liefert. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass der IPI die Erregbarkeit in Intervallen von 2 s oder weniger beeinflusst, was zu Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit aufgrund kumulativer Stimulationseffekte führt, während konservativere Intervalle von mehr als 4 s diese Störfaktoren reduzieren21. EMG-Erfassungstechniken34,35 können auch die Messzuverlässigkeit beeinflussen, z. B. wobei die bipolare Konfiguration eine verbesserte räumliche Selektivität und eine geringere Kontamination durch Aktivität benachbarter Muskeln im Vergleich zu einer monopolaren Konfigurationbietet 34,35. Die Standardisierung von Datenerfassungs- und -verarbeitungsprotokollen ist daher unerlässlich, um die Beurteilung der kortikalen Erregbarkeitsmodulation zu verbessern und ihre Stabilität zu bestimmen -- ein entscheidendes Merkmal eines zuverlässigen Biomarkers36.

Um die Verwendung von kortikalen Erregbarkeitsmodulationsmaßen als Kandidatenmarker für die neurobiologische Bewertung zu verfolgen und ihre Zuverlässigkeit für die klinische Anwendung zu etablieren, stellen wir daher ein Protokoll vor, das auf einem systematischen Ansatz basiert, der auf den besten verfügbaren Erkenntnissen auf diesem Gebiet basiert, um die potenziellen Auswirkungen methodischer Heterogenität zu minimieren und eine genaue und reproduzierbare Messung der Erregbarkeit des motorischen Kortex und ihrer Modulation zu gewährleisten37, 38. Urheberrecht Dies umfasste die Implementierung geeigneter EMG-Erfassungsprotokolle34, die Verwendung von Neuronavigationssystemen39, die Sammlung einer ausreichenden Anzahl von MEPs20, den Einsatz geeigneter IPI21 und eine umfassende Berichterstattung über Erfassungsverfahren und Signalverarbeitungsverfahren34. Unsere Ergebnisse zeigten eine verbesserte Signalstabilität im Vergleich zu den bestehenden Best Practices in der Literatur und trugen damit zu der methodischen Strenge bei, die für die Entwicklung eines robusten neurophysiologischen Biomarkers erforderlich ist.

Protocol

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Die hierin beschriebenen Verfahren wurden entwickelt, um die von Seybert et al.37 und Faro Viana et al.38 gemeldeten Daten zu sammeln. Alle Teilnehmer gaben vor der Teilnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab, in der sie den Zweck der Studie, die Verfahren, die Risiken und ihr Recht auf jederzeitigen Rücktritt erläuterten. Das Protokoll wurde von den Ethikkommissionen des Champalimaud Centre for the Unknown genehmigt und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Verwendung dieses Protokolls in anderen Studien oder an anderen Standorten sollte nur nach Genehmigung durch die zuständigen lokalen Ethikkommissionen und/oder andere zuständige Behörden erfolgen. Um das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen zu minimieren, sollte vor der TMS eine standardisierte Sicherheitscheckliste angewendet werden, wobei die internationalen Richtlinien40,41 als Referenzrahmen verwendet werden sollten, der an spezifische Studienumgebungen angepasst werden kann. Das Protokoll ist für eine Dauer von ~1 h 15 min ausgelegt (Abbildung 1).

1. Einrichtungsvoraussetzungen und Vorbereitung

  1. Stellen Sie sicher, dass zwei Techniker zur Verfügung stehen, um die Sitzung optimal durchzuführen, wobei einer TMS-Verfahren anwendet und der andere Sie in zusätzlichen Schritten unterstützt.
  2. Stellen Sie sicher, dass die folgende Ausrüstung verfügbar ist: ein Neuronavigationssystem; ein bequemer Stuhl; ein EMG-Gerät mit den entsprechenden Kontakten und Elektroden; ein TMS-Stimulator mit einer 8-förmigen Spule, der die Eingabe von iTBS, Einzelpulsprotokollen und eine Verbindung mit dem Neuronavigations- und EMG-System ermöglicht. Stellen Sie sicher, dass ein oder zwei Computer verfügbar sind, um die gleichzeitige Beobachtung der EMG-Software und der Neuronavigationssoftware zu ermöglichen. Stellen Sie sicher, dass der Computer über einen Bluetooth-Signalempfänger verfügt, um das EMG-Signal zu empfangen.
  3. Stellen Sie sicher, dass die folgenden Verbrauchsmaterialien verfügbar sind: Alkohol- und Mullkompressen; Wasserschleifpapier zur Reinigung der Haut, wo die Gelelektroden platziert werden; eine Badekappe für den Teilnehmer; und Ohrstöpsel sowohl für den Teilnehmer als auch für die Techniker.
  4. Beginnen Sie etwa 30 Minuten vor der Ankunft des Teilnehmers mit den Einrichtungsvorbereitungen, um das Neuronavigationssystem, die EMG-Platine und das TMS-Gerät sowie die für die physiologische Datenerfassung erforderliche Software richtig einzurichten.
  5. Bereiten Sie das EMG-System vor.
    1. Stellen Sie sicher, dass die EMG-Platine vollständig aufgeladen ist - falls zutreffend - und bereiten Sie die entsprechenden Kontakte vor - einen als Referenz (unipolar - auf dem linken Ellbogen zu platzieren) und den anderen auf dem Zielmuskel für die Registrierung (bipolar - auf dem rechten ersten dorsalen Interossär zu platzieren). Ein zusätzliches Kabel wird benötigt, um den TMS-Impulsausgang mit dem EMG-Signal zu synchronisieren und das TMS-Gerät mit der EMG-Platine zu verbinden.
    2. Stecken Sie die medizinischen Silber/Silberchlorid (Ag/AgCl)-Elektroden in die Kontakte (es werden 3 Elektroden benötigt). Schließen Sie außerdem ein Kabel vom TMS-Gerät an die EMG-Platine an, um das Triggersignal jedes TMS-Impulses auszugeben.
    3. Für das hauseigene EMG-Gerät isolieren Sie den Velcro auf eine stabile Oberfläche. Stecken Sie die Kontakte in das EMG-Gerät an den jeweiligen Eingängen.
    4. Öffnen Sie in einem der Monitore/Computer die BONSAI-Software42 und das jeweilige EMG-Datenerfassungsskript. Drücken Sie die Starttaste, nur wenn Sie für die Datenerfassung bereit sind (weitere Details finden Sie in der Zusatzdatei 1, Schritt 1).
  6. Bereiten Sie das TMS-Gerät vor.
    1. Definieren Sie das Protokoll zur Bewertung der Erregbarkeit im TMS-Gerät. Dieser besteht aus 40 Einzelimpulsen mit 120 % rMT und einem zufälligen IPI von mindestens 6 s, um Verschleppungseffekte aus früheren Stimuli zu vermeiden.
    2. Fügen Sie ein iTBS-Protokoll ein, das den vorgegebenen Stimulationsparametern a priori im Gerät folgt: 50 Hz Impulstripletts, 80% aMT, 5 Hz für 2 s an/8 s aus, 20 mal wiederholt, 600 Impulse insgesamt.
    3. Bringen Sie Papierstreifen in allen Teilen des TMS-Gerätebildschirms an, an denen die maximale Stimulationsleistung (MSO - %) sichtbar ist, so dass der Techniker während der rMT- und aMT-Bewertung geblendet wird (weitere Informationen finden Sie in der Zusatzdatei 1, Schritt 2).
  7. Bereiten Sie das Neuronavigationssystem ANT Neuro für TMS vor.
    1. Montieren Sie die erforderlichen Hardwarekomponenten. Dazu gehören die Infrarot-Tracking-Kamera, das Stirnband des Teilnehmers mit reflektierenden Markierungen, ein Zeigerwerkzeug, eine Kalibrierungsplatine (für die TMS-Spule) und ein Coil-Tracker (ein kreisförmiges Gerät, das zur Echtzeit-Positionsverfolgung an der Spule befestigt wird).
    2. Stellen Sie die Kamera auf das Stativ und platzieren Sie sie so, dass sie während der gesamten Sitzung eine klare Sichtlinie zu allen anderen Neuronavigationskomponenten hat.
    3. Platzieren Sie den Spulenkalibrierungstracker und die Platine auf der TMS-Spule.
    4. Öffnen Sie die Software des Neuronavigationssystems, geben Sie die ID des Teilnehmers ein und kalibrieren Sie die Neuronavigationskomponenten (weitere Informationen finden Sie in der Zusatzdatei 1, Schritt 3).

2. Vorbereitung des Teilnehmers

  1. Sobald der Teilnehmer eintrifft, bewerten Sie die Sicherheit für die Anwendung von TMS anhand eines Fragebogens und/oder eines strukturierten Interviews auf der Grundlage der veröffentlichten Richtlinien40,41. Dazu gehören Angaben zur Vorgeschichte psychiatrischer und neurologischer Störungen, Bewusstlosigkeit, Hörbehinderung sowie zum Vorhandensein von metallischen oder magnetischen Implantaten, zur laufenden Medikation und zum Schwangerschaftsstatus. Fahren Sie nur dann mit dem Protokoll fort, wenn keine Sicherheitsbedenken geäußert werden.
  2. Setzen Sie den Teilnehmer auf einen bequemen Stuhl, auf dem beide Unterarme in eine Ruheposition gebracht werden können. Stellen Sie sicher, dass sich der Teilnehmer in einem geeigneten Winkel befindet, damit die Spule bequem auf seinem Kopf positioniert werden kann.
  3. Lassen Sie den Patienten alle Brillen, Haarspangen oder Stecknadeln sowie Ohrringe oder andere metallische und/oder elektronische Geräte entfernen. Stellen Sie Ohrstöpsel bereit und stellen Sie sicher, dass sie richtig und stabil positioniert sind. Weisen Sie den Teilnehmer an, wach, still und entspannt zu bleiben. Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer jederzeit wach ist, um die Schwankungen des physiologischen Signals so weit wie möglich zu reduzieren.
  4. Um die Qualität der Elektroden-Haut-Grenzfläche zu verbessern und die Leitfähigkeit des elektrischen Signals zu verbessern, reinigen Sie die Haut über dem FDI, indem Sie den Bereich vorsichtig mit Wasserschleifpapier schrubben, gefolgt von einer schnellen Spülung mit in Alkohol eingebetteter Gaze35. Wiederholen Sie diesen Vorgang über den kontralateralen Ellenbogen. Sobald die Haut trocken ist, platzieren Sie die Masseelektrode über dem Ellenbogen, um einen Nullspannungsreferenzpunkt zu erhalten, und die Aufzeichnungselektrode an der kontralateralen Hand über dem FDI, wobei ihr Zentrum bei ca. 2,5 cm in Richtung der Muskelsehne liegt (siehe Abbildung 2).
  5. Setzen Sie den Teilnehmern eine Badekappe auf den Kopf, um Hinweise auf den Standort der TMS-Stimulationsstelle zu ziehen:
    1. Setzen Sie dem Teilnehmer eine Badekappe mit einer anterior-hinteren Ausrichtung auf den Kopf. Stellen Sie sicher, dass die Kappe an der Vorderseite an der Augenbrauenlinie des Teilnehmers und auf jeder Seite an der Wurzel der Ohrspirale ausgerichtet ist. Legen Sie es auf die Kopfhaut und lassen Sie die Ohren frei und unbedeckt.
    2. Zeichnen Sie die mediale sagittale Linie sowie die Intertraguslinie auf der Kappe, um den Abfangpunkt auf dem Scheitel zu erhalten (Abbildung 3A, B).
    3. Messen Sie vom Abfangpunkt aus 5 cm nach links auf der Intertraguslinie und anterior auf der Sagittallinie, um 2 zusätzliche Punkte zu definieren (Abbildung 3C, D).
    4. Zeichnen Sie eine diagonale Linie, um den lateralen Punkt mit dem medialen vorderen Punkt zu verbinden (Abbildung 3E).
    5. Messen Sie beginnend am lateralen Punkt 2,5 cm in antero-medialer Richtung auf der diagonalen Linie, um die erste Schätzung des motorischen Hotspots zu markieren (Abbildung 3F).
    6. Markieren Sie 4 Punkte in einem Radius von 0,5 cm um diese erste Schätzung, um zusätzliche Testpunkte für den Motor-Hotspot bereitzustellen. Markieren Sie die Region, die für den motorischen Hotspot in Betracht gezogen wird (rote Linie) (Abbildung 3E, F).
  6. Richten Sie das Neuronavigationssystem für den Teilnehmer ein.
    1. Platzieren Sie das elastische Stirnband auf dem Kopf des Teilnehmers und stellen Sie sicher, dass der Markierungsstreifen zur Kamera zeigt und bequem ist, da er während der gesamten Sitzung an Ort und Stelle bleiben muss.
    2. Verwenden Sie den Zeiger, um wichtige anatomische Orientierungspunkte auf dem Kopf des Teilnehmers zu definieren (Nasen-, linker und rechter Tragus sowie Kopfformpunkte), die es dem System ermöglichen, die Stimulationsziele in Bezug auf die Kopfanatomie des Teilnehmers (Nasion, Tragus, Kopfhaut-Orientierungspunkte und Kopfform) auszurichten und zu verfolgen, wenn ein Standard-MNI-Raum und weitere Aspekte der Anatomie verwendet werden. einschließlich der Anatomie des Gehirns, wenn individualisierte MRT-Scans verwendet werden. Dadurch wird sichergestellt, dass die Positionierung der Spule unter Berücksichtigung der individuellen Anatomie während des TMS-Verfahrens exakt ist (für weitere Details siehe Ergänzungsdatei 1, Schritt 3).

3. Beurteilung der TMS-EMG-Physiologie

  1. Beginnen Sie mit der Ausführung des BONSAI-Skripts42 für die EMG-Datenerfassung. Überwachen Sie den Teilnehmer während der Aufzeichnung auf Anzeichen von Gesichtskontraktionen, Bewegungen der Gliedmaßen, versehentlicher Neupositionierung der Kappe oder anderen Verhaltensweisen, die sich auf die Physiologie und die physiologische Datenerfassung des Teilnehmers auswirken könnten.
  2. Messen Sie den Motor-Hotspot.
    1. Platzieren Sie die TMS-Spule tangential zur Kopfhaut des Teilnehmers, wobei der Griff in einem Winkel von 45° nach hinten relativ zur mittleren Sagittallinie und deren Mittelpunkt über die in Schritt 2.5 markierte Stelle zeigt - diese Position wird für alle TMS-Eingriffe verwendet.
    2. Wenden Sie Impulse bei 30 % des MSO über der anfänglichen Motor-Hotspot-Schätzung an.
    3. Erhöhen Sie die Stimulationsintensität in Schritten von 5-10% des MSO, bis eine konsistente motorische Reaktion beobachtet wird.
    4. Wenden Sie einzelne Impulse an der ursprünglichen Schätzung und an mehreren Stellen in der Umgebung an, um die Stelle zu bestimmen, die am konsistentesten zu MEPs mit höherer Amplitude führt und, wenn möglich, die sichtbare Kontraktion auf die FDI beschränkt war - dies ist der motorische Hotspot für die FDI (MH).
    5. Wählen Sie in der Software des Neuronavigationssystems den Impuls aus, der den MH bestimmt hat, um die weitere Stimulation zu steuern.
  3. Richten Sie die rMT ein.
    1. Verwenden Sie das Neuronavigationssystem, um die Spule zu dem MH zu führen, der in Schritt 3.2 gefunden wurde - die rMT ist der minimale prozentuale MSO, der benötigt wird, um MEPs von mindestens 50 μV in der kontralateralen FDI in mindestens 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen hervorzurufen, die hier abgegeben werden, ungefähr durch ein Interstimulus-Intervall von 5 s getrennt.
    2. Ausgehend von dem % MSO, der zur Definition der MH verwendet wird, ist die Intensität in Schritten von 2 % zu reduzieren, bis weniger als 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen eine Reaktion von mindestens 50 μV in der kontralateralen FDI hervorrufen.
    3. Das MSO wird in 1%-Schritten inkrementiert, bis mindestens 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen eine Reaktion von mindestens 50 μV in der kontralateralen FDI hervorrufen.
    4. Registrieren Sie den % MSO für die rMT.
  4. Bestimmen Sie die maximale willkürliche Muskelaktivierung.
    1. Weisen Sie den Patienten an, eine maximale willkürliche Muskelaktivierung des ersten dorsalen interossären (FDI) Muskels durch Erzeugung der Form eines Kreises zu erzeugen, indem er seinen Zeigefingernagel mit maximaler Kraft gegen den Bauch seines Daumens drückt.
    2. Etwa 2 Sekunden, nachdem der Teilnehmer die Muskelkontraktion eingeleitet hat, notieren Sie den entsprechenden Zeitpunkt, indem Sie die Leertaste auf dem Computer drücken, auf dem das BONSAI-Skript ausgeführt wird, und überspringen Sie den anfänglichen Anstieg der Aktivität und die Spitzen, die sich aus der Elektrodenbewegung ergeben.
    3. Wiederholen Sie den Vorgang dreimal, wobei jede Wehe durch eine 1-minütige Ruhephase getrennt ist, um Ermüdung zu vermeiden und die Genesung zu gewährleisten.
  5. Richten Sie das aMT ein.
    1. Verwenden Sie das Neuronavigationssystem, um die Spule zu dem MH zu führen, der in Schritt 3.2 zu finden ist - der aMT ist der minimale prozentuale MSO, der MEPs mit einer Peak-to-Peak-Amplitude von mindestens 200 μV in mindestens 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen erzeugt, die hier während einer leichten freiwilligen Kontraktion abgegeben werden.
    2. Bitten Sie den Teilnehmer, eine submaximale Kontraktion zwischen 10 % und 20 % des MViC aufrechtzuerhalten, indem Sie das EMG verwenden, um die laufende Kontraktion zu überwachen und Echtzeit-Feedback zu geben (weitere Einzelheiten finden Sie in der Ergänzungsdatei 1, Schritt 1).
    3. Beginnend mit dem prozentualen Anteil des MSO für die rMT ist die Intensität in Schritten von 2 % zu verringern, bis MEPs von mindestens 200 μV in weniger als 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen erzeugt werden.
    4. Inkrementieren Sie das MSO in Schritten von 1 %, bis in mindestens 5 von 10 TMS-Einzelimpulsen MEPs von mindestens 200 μV erzeugt werden.
    5. Registrieren Sie den % MSO für das aMT.
  6. Definieren Sie die kortikale Erregbarkeit zu Studienbeginn.
    HINWEIS: Diese Phase zielt darauf ab, die MEP-Ausgangsamplitude des Teilnehmers zu ermitteln und als Referenz für spätere Vergleiche zu dienen.
    1. Verwenden Sie das Neuronavigationssystem, um die Spule genau über dem Motor-Hotspot zu positionieren, wie in Schritt 3.2 definiert.
    2. Bestätigen, dass die Oberflächen-EMG-Elektroden korrekt über dem Zielmuskel platziert wurden (z. B. erster dorsaler interossärer Muskel), und Überprüfung der Signalqualität (minimales Rauschen und klare MEPs)
    3. Laden Sie das Einzelpulsstimulationsprotokoll auf das TMS-Gerät.
    4. Fügen Sie die zuvor definierte rMT ein und starten Sie das Protokoll (Stimulationsparameter in Schritt 1.6.1 beschrieben).
    5. Beurteilen Sie die kortikale Erregbarkeit zu Studienbeginn, indem Sie die Peak-to-Peak-Amplituden von 40 MEPs mitteln.
      HINWEIS: Die Spitze-Spitze-Amplitude ist definiert als die Spannungsdifferenz zwischen dem minimalen und dem maximalen Punkt jeder einzelnen MEP-Wellenform. Für weitere Analysen können die MEP-Amplituden auf Basiswerte normiert werden, um die interindividuelle Variabilität zu kontrollieren, wobei die in der früheren Literaturbeschriebenen Verfahren 32 zu befolgen sind.
  7. Wenden Sie das Protokoll zur Modulation der kortikalen Erregbarkeit an.
    HINWEIS: Dieser Schritt beinhaltet die Bereitstellung eines iTBS-Protokolls zur Modulation der kortikalen Erregbarkeit.
    1. Laden Sie das iTBS-Protokoll auf das TMS-Gerät.
    2. Fügen Sie die zuvor definierte aMT ein und starten Sie das Protokoll (Stimulationsparameter in Schritt 1.6.2 beschrieben).
    3. Starten Sie unmittelbar nach dem Ende des iTBS-Protokolls eine Stoppuhr, um die Intervalle nach der Stimulation zu überwachen.
  8. Beurteilen Sie die kortikale Erregbarkeitsmodulation.
    1. T0, d.h. unmittelbar nach dem Ende des kortikalen Erregbarkeitsmodulationsprotokolls das Einzelpulsstimulationsprotokoll mit 120% rMT erneut anwenden, wie in Schritt 3.6 beschrieben.
    2. Validieren Sie die Genauigkeit der Neuronavigation, indem Sie den Zeiger auf der Nase platzieren und die Ausrichtung in der Software des Neuronavigationssystems überprüfen. Stellen Sie sicher, dass die räumliche Abweichung < 5 mm beträgt. Notieren Sie sich den Wert.
    3. T10, T20 und T30, d.h. 10, 20 und 30 Minuten nach dem Protokoll zur Modulation der kortikalen Erregbarkeit - wiederholen Sie das Einzelpuls-Stimulationsprotokoll wie in Schritt 3.8.1. Validieren Sie die Genauigkeit der Neuronavigation wie in Schritt 3.8.2 erneut.
    4. Nach Abschluss des letzten Stimulationsblocks stoppen Sie das BONSAI-Skript. Schließen Sie die Neuronavigationssitzung in der Software ab. Aus der Bonsai-Datenerfassung wird eine "bin."-Datei generiert.
    5. Beurteilen Sie die kortikale Erregbarkeit zu den Zeitpunkten nach der Modulation (T0, T10, T20 und T30) mit dem gleichen Verfahren wie zu Studienbeginn, d. h. durch Mittelung der Peak-to-Peak-Amplituden von 40 MEPs, die zu jedem Zeitpunkt aufgezeichnet wurden. Dies ermöglicht den Vergleich von Erregbarkeitsänderungen relativ zum Ausgangswert nach dem Modulationsprotokoll.
    6. Berechnung der kortikalen Erregbarkeitsmodulation: Quantifizieren Sie die durch das Stimulationsprotokoll induzierte Modulation der kortikalen Erregbarkeit durch Berechnung des Delta-MEP (ΔMEP), definiert als die Differenz zwischen der mittleren Amplitude der MEPs, die zu jedem Zeitpunkt nach der Intervention (T0, T10, T20, T30) aufgezeichnet wurde, und der mittleren Amplitude der zu Studienbeginn aufgezeichneten MEPs, normiert durch die mittlere Amplitude der zu Studienbeginn aufgezeichneten MEPs. Dieses Maß ermöglicht die Beurteilung des Ausmaßes und der Dauer der kortikalen Erregbarkeitsänderungen, die durch das iTBS-Protokoll induziert werden.
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  9. Fragen Sie den Teilnehmer zu etwaigen Beschwerden und stellen Sie Kontaktmöglichkeiten zur Verfügung, wenn nach der Sitzung Bedürfnisse oder Fragen auftreten können.

Results

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Dieses Protokoll wurde entwickelt, um eine zuverlässige und reproduzierbare Beurteilung der kortikospinalen Erregbarkeit zu ermöglichen und gleichzeitig über verschiedene EMG-Systeme und TMS-Setups hinweg verallgemeinerbar zu bleiben. Wir haben uns für das konventionelle Schwellenjagdverfahren entschieden, da es weithin validiert, reproduzierbar und studienübergreifend vergleichbar ist, wobei wir anerkennen, dass auch alternative Methoden gut etabliert sind (z. B. Schwellenjagdmethoden, die auf Parameterschätzung durch sequenzielle Tests basieren)43,44. Das Sammeln von insgesamt 40 Einzelpuls-TMS-Stimuli stellt sicher, dass genügend MEPs für eine zuverlässige Abschätzung der MEP-Amplitude aufgezeichnet werden, selbst wenn einige Impulse keine Reaktion hervorrufen20. Die Intervalle zwischen den Impulsen werden mit mindestens 6 s randomisiert, um Verschleppungseffekte von früheren Reizen zu verhindern21 und die Impulssequenz unvorhersehbar zu machen, wodurch die antizipatorische Voraktivierung der Muskeln reduziert wird. Die Verwendung einer Einzelpuls-TMS-Intensität von 120 % rMT ist ein etablierter Standard, der messbare MEPs hervorruft und gleichzeitig die durch iTBS induzierten Plastizitätsänderungen bei allen Teilnehmern konsistent erfasst. Die Offline-EMG-Verarbeitung, einschließlich Filterung, Entfernung von Artefakten und Überwachung der Hintergrundmuskelaktivität, stellt sicher, dass die gemessenen MEPs die echte kortikospinale Erregbarkeit und nicht das Rauschen widerspiegeln und nicht durch die Voraktivierung des Muskels beeinflusst werden (siehe Ergänzende Datei 1, Schritt 4 für Details). Obwohl es mit diesem Protokoll möglich ist, Post-iTBS-MEPs für mehr als 30 Minuten zu erfassen, haben wir uns dafür entschieden, die Datenerfassung bei T30 post-iTBS zu beenden, was mit dem Nachweis übereinstimmt, dass die LTP-ähnliche Plastizität, die sich aus diesem Protokoll ergibt, überwiegend innerhalb dieses Fenstersauftritt 32. Insgesamt legt das Protokoll Wert auf Reproduzierbarkeit, Zuverlässigkeit und konzeptionelle Verallgemeinerbarkeit, unabhängig von bestimmten Geräten oder Software.

Das gesamte Personal, das an TMS-Sitzungen beteiligt ist, sollte in institutionellen Sicherheitsprotokollen geschult werden, um das Wohlbefinden der Teilnehmer zu gewährleisten. Wenn ein Teilnehmer während der Sitzung über leichte Symptome wie Benommenheit berichtet, sollte die Sitzung unterbrochen, der Teilnehmer mit Wasser versorgt und/oder bei Bedarf mit hochgelegten Beinen hingelegt werden. Gegebenenfalls sollte eine Krankenschwester oder ein Arzt kontaktiert werden. Kopfschmerzen können während oder kurz nach der Sitzung auftreten. Die Teilnehmer sollten darüber informiert werden, dass dies zu erwarten ist und bei Bedarf einfache rezeptfreie Analgetika einnehmen können. Wenn die Kopfschmerzen anhalten, sollte das Forschungsteam kontaktiert werden. Im seltenen Fall eines Anfalls muss die Sitzung sofort beendet werden, und es müssen Notfallmaßnahmen gemäß den institutionellen Protokollen eingeleitet werden.

Die Daten von 47 gesunden Probanden wurden unter Verwendung des hier beschriebenen strukturierten und standardisierten Protokolls gesammelt. Diese Methodik, die darauf ausgelegt war, die Zuverlässigkeit der kortikalen Erregbarkeitsbeurteilung zu verbessern, lieferte in der Tat konsistente Ergebnisse in zwei Beurteilungen, die im Abstand von 6 Wochen durchgeführt wurden37. Eine signifikante Modulation der Erregbarkeit des linken motorischen Kortex, wie sie durch die post-iTBS-Änderung der MEPs-Amplitude (ΔMEP) beurteilt wurde, wurde bei T0, T10 und T20 bei der ersten Bewertung beobachtet, während der Effekt bei T30 keine Signifikanz erreichte (T0: W = 259, p < 0,01, r = 0,42; T10: W = 320, p < 0,01, r = 0,51; T20: W = 291, p < 0,01, r = 0,46; T30: W = 190, p = 0,06, r = 0,32) und zu jedem Zeitpunkt 6 Wochen später (T0: W = 293, p < 0,01, r = 0,48; T10: W = 278, p < 0,01, r = 0,46; T20: W = 315, p < 0,01, r = 0,52; T30: W = 275, p < 0,01, r = 0,45), was auf eine robuste Erregbarkeitsmodulation über die Zeit hinweist (Abbildung 4A). Die Stabilität der Erregbarkeitsmodulation bei T0 wurde zusätzlich durch eine ICC von 0,67 (95% CI = 0,31-0,85; p < 0,01) unterstützt, was eine moderate bis gute Test-Retest-Reliabilität zu den frühen Zeitpunkten nach iTBS zeigt (Abbildung 4B). Nichtsdestotrotz wurde die zeitliche Reliabilität der kortikalen Erregbarkeit an T10, T20 und T30 nicht beobachtet, was auf Einschränkungen bei der Anwendung dieses Protokolls zur Beurteilung plastizitätsähnlicher Phänomene zu späteren Zeitpunkten hindeutet. Darüber hinaus blieben wichtige neurophysiologische Parameter, einschließlich aMT, rMT und MEP-Amplitude zu Studienbeginn, während des gesamten Studienzeitraums stabil, was die interne Konsistenz und verfahrenstechnische Zuverlässigkeit des Protokolls weiter unterstreicht. Schließlich wurde der Einfluss potenzieller Störfaktoren - einschließlich Händigkeit, Zustandsangst, Erwartung bezüglich TMS-Effekten, Geschlecht und Alter - systematisch untersucht. Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen diesen Variablen und der kortikalen Erregbarkeitsmodulation gefunden, was die Robustheit der beobachteten Effekte und des Protokolls über individuelle Merkmale hinweg unterstützt, wie in Seybert et al.37 berichtet wurde.

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Abbildung 1: Erregbarkeit des linken M1 und ihre Modulationsbewertung - Übersicht über das experimentelle Protokoll. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 2: Positionierung der Elektrode für die EMG-Aufzeichnung über dem ersten dorsalen interossären (FDI) Muskel. (a) Zeigefinger; b) Sehnenregion; (c) FDI-Muskelbauch; d) Daumen. Die aktive Elektrode wird auf dem Bauch des FDI platziert, und die zweite Elektrode wird etwa 2,5 cm distal in Richtung der Sehne positioniert. Die Referenzelektrode sollte sich auf dem gegenüberliegenden Ellenbogen befinden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 3: Verfahren zur Kappenmarkierung. (A,B) Identifizierung der anatomischen Referenzlinien: der medialen Sagittallinie und der Intertraguslinie und Bestimmung des Vertex; (C,D) Vom Scheitelpunkt aus werden zwei Referenzpunkte markiert, indem cm lateral entlang der Intertraguslinie (links) und 5 cm anterior entlang der Sagittallinie gemessen werden; (E) Konstruktion einer diagonalen Linie, die den lateralen Punkt mit dem vorderen Punkt verbindet. Entlang der Diagonalen ist ein Punkt markiert, der 2,5 cm in anteromedialer Richtung vom lateralen Punkt entfernt ist und die erste Schätzung des motorischen Hotspots darstellt. Verfeinerung der Hotspot-Schätzung durch Markierung von vier zusätzlichen Punkten in einem Radius von 0,5 cm um die ursprüngliche Schätzung, wodurch ein Cluster von Stimulationsstellen für die Bestimmung der motorischen Schwelle erstellt wird; (F) Einrichtung des Motor-Hotspots und entsprechende Markierung auf der Kappe (rote Linie). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 4: Repräsentative Ergebnisse der Studie. (A) Modulation der Erregbarkeit des linken motorischen Kortex nach iTBS, was sich in Änderungen der MEP-Amplitude (ΔMEP) an T0, T10 und T20 während der Baseline- und Follow-up-Sitzung widerspiegelt; (B) Test-Retest-Reliabilität bei T0, angegeben durch einen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,67 (95 % KI: 0,31-0,85; p < 0,01), was eine mäßige bis gute Konsistenz bei der Erregbarkeitsmodulation unterstützt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Ergänzende Datei 1: Zusätzliche Details zum Protokoll. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Discussion

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Hier stellen wir ein umfassendes und streng strukturiertes Protokoll vor, das eine Methodik zur Beurteilung der kortikalen Erregbarkeit und Erregbarkeitsmodulation des M1 mittels TMS in Kombination mit EMG beschreibt. Es werden alle notwendigen Schritte für die optimale Durchführung der Experimentiersitzung detailliert beschrieben, einschließlich der Vorbereitung des Versuchsaufbaus und der Kalibrierung des Neuronavigationssystems, der Konfiguration der TMS- und EMG-Geräte und standardisierter Verfahren zur Identifizierung von MH, rMT und aMT. Diese vorbereitenden Schritte des Protokolls sind für die endgültige Abfolge der Schritte erforderlich, einschließlich der Ausgangsbeurteilung der kortikalen Erregbarkeit, der Neuromodulation durch Anwendung von iTBS und der erneuten Bewertung der kortikalen Erregbarkeit, um die resultierende Modulation zu quantifizieren.

Eine wesentliche Stärke dieser Methodik ist ihr hohes Maß an Standardisierung und Strenge, das viele der Einschränkungen aus früheren Studien behebt. Frühere Arbeiten auf diesem Gebiet litten oft unter methodischer Inkonsistenz, begrenzter Beschreibung der Methoden und hoher Variabilität innerhalb und zwischen den Probanden35. Die methodische Variabilität umfasst die Anzahl der gesammelten MEPs20, IPI21 und EMG-Filtermethoden, die die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse beeinträchtigt haben könnten34. Das hier beschriebene Protokoll vermeidet methodische Fallstricke, indem es Neuronavigation einbezieht, um eine präzise Spulenplatzierung39 zu gewährleisten, validierte EMG-Verfahren34 verwendet und etablierte Best Practices für die Stimulation und Signalerfassung45 anwendet. Obwohl der spezifische Beitrag jedes dieser Verfahren nicht quantifiziert wurde, führte die kollektive Anwendung dieser Elemente zu einer verbesserten Stabilität und Zuverlässigkeit der beobachteten Effekte im Vergleich zu früheren Studien 25,26,27,28,29,30.

Während methodische Strenge und Standardisierung die Grundlage für zuverlässige Messungen sind, sind praktische Aspekte der Teilnehmervorbereitung und des Sitzungsmanagements einige der wichtigsten Protokollschritte, die die Qualität der erfassten Daten beeinflussen. Die richtige Hautreinigung für die Elektrodenplatzierung, die Sicherstellung, dass die Elektroden nebeneinander und sicher platziert sind, und die Bestätigung, dass das Neuronavigations-Stirnband bequem, aber fest sitzt, sind entscheidend für die Minimierung der Variabilität von Sitzung zu Sitzung. Während der gesamten Sitzung ist eine kontinuierliche Überwachung des Teilnehmerzustands – einschließlich Wachsamkeit, Handbewegung und Elektrodenstabilität – erforderlich, um Artefakte zu vermeiden und qualitativ hochwertige Aufzeichnungen zu erhalten. Wenn Probleme bei der Erfassung von TMS-EMG-Daten auftreten, ist es wichtig, die Positionierungs- oder Stimulationsparameter der Spule umgehend anzupassen. Die regelmäßige Überprüfung der EMG-Signalqualität ist unerlässlich, um häufige technische Probleme wie Signalausfälle, Elektrodenablösung oder geringfügige Navigationsabweichungen zu lösen. Eine subtile Neupositionierung der Spule, die Gewährleistung eines stabilen Elektrodenkontakts oder eine Neukalibrierung des Neuronavigationssystems können oft die Signalqualität wiederherstellen und die Konsistenz aufrechterhalten. Es ist auch wichtig zu berücksichtigen, dass einige Schwankungen in der signal- oder teilnehmerbezogenen Variabilität trotz aller Bemühungen unvermeidlich sein können. In solchen Fällen kann es vorzuziehen sein, die Sitzung zu unterbrechen, kritische Messungen zu wiederholen oder sogar zu verschieben, um sicherzustellen, dass zuverlässige und interpretierbare Ergebnisse erzielt werden, anstatt die Datenintegrität zu beeinträchtigen.

Die mit diesem Protokoll erzielten Ergebnisse zeigten, dass die kortikale Erregbarkeit im linken M1 nach der Anwendung von iTBS signifikant moduliert war. Diese Modulation war 6 Wochen später in ähnlicher Weise offensichtlich, wobei das Maß der Erregbarkeitsmodulation erst dann eine individuelle Stabilität zeigte, wenn es unmittelbar nach der iTBS beurteilt wurde, was auf ein zeitspezifisches Stabilitätsfenster hindeutet. Bemerkenswert ist, dass die Erregbarkeitseffekte zu späteren Zeitpunkten nicht konsistent aufrechterhalten wurden, eine Einschränkung, die möglicherweise auf eine erhöhte Variabilität im Laufe der Zeit zurückzuführen ist25,27. Diese Beobachtung bestärkt die Idee, dass das Timing von kortikalen Erregbarkeitsmessungen entscheidend ist, insbesondere wenn man ihre potenzielle Rolle als Biomarker für diagnostische oder prädiktive Zwecke berücksichtigt. Trotz des langjährigen Interesses an der Verwendung der Erregbarkeit des motorischen Kortex und der Erregbarkeitsmodulation des Kortex (ΔMEP) als klinischer Marker war seine Anwendung durch geringe Zuverlässigkeit und hohe Variabilität eingeschränkt. Während einige Studien über eine moderate Reproduzierbarkeit berichtet haben, haben viele andere festgestellt, dass ΔMEP nicht die für den klinischen Einsatz erforderliche Stabilität aufweist18,19. Das aktuelle Protokoll geht dieses Problem direkt an, indem es einen replizierbaren Rahmen zur konsistenten Messung der Erregbarkeit bereitstellt. Eine robuste TMS-EMG-Methodik liefert auch wertvolle Einblicke in die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen sowohl bei Gesundheit als auch bei Krankheit und ermöglicht eine zuverlässige Beurteilung von Neuroplastizitäts-ähnlichen Phänomenen im menschlichen motorischen Kortex. Insbesondere wird angenommen, dass iTBS Langzeitpotenzierungs-ähnliche Prozesse in Gang setzt, die NMDA-Rezeptor-abhängige Steigerungen der synaptischen Wirksamkeit induzieren, inhibitorische Interneurone modulieren und die kortikale Enthemmung fördern, was zusammen die MEP-Amplituden nach der Stimulation erhöht24. Diese Interpretation stimmt mit den Erkenntnissen aus Tiermodellen überein. Bei Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten wurde gezeigt, dass TBS eine lang anhaltende Potenzierung der kortikospinalen Erregbarkeit und synaptischen Stärke induziert, was homologe Plastizitäts-ähnliche Mechanismen bei allen Spezies zeigt12. Daher spiegeln die Veränderungen, die bei MEPs nach iTBS beim Menschen beobachtet wurden, wahrscheinlich plastizitätsbezogene neuronale Prozesse mit starker translationaler Verankerung wider.

Neben der Evaluierung neuromodulatorischer Protokolle wie iTBS ist die hier beschriebene standardisierte TMS-EMG-Methodik vielversprechend für verschiedene Anwendungen. In motorischen Lernparadigmen können Veränderungen der kortikospinalen Erregbarkeit als Biomarker für den Erwerb von Fähigkeiten und die Neuroplastizität dienen. Studien haben beispielsweise gezeigt, dass visuomotorisches Lernen die kortikospinale Erregbarkeit erhöht, was die zugrunde liegenden neuronalen Anpassungen widerspiegelt46. In der Schlaganfallrehabilitation kann die Beurteilung der kortikospinalen Erregbarkeit als Grundlage für therapeutische Strategien dienen, wobei TMS-Neurofeedback verwendet wird, um die Erregbarkeit im betroffenen motorischen Kortex hochzuregulieren und möglicherweise die Genesung zu unterstützen47. Pharmakologisch können TMS-EMG-Untersuchungen substanzinduzierte Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit nachweisen und so Einblicke in deren ZNS-Effekte geben48. Darüber hinaus wurden altersbedingte Unterschiede in der kortikospinalen Erregbarkeit dokumentiert, wobei ältere Erwachsene häufig eine verminderte Erregbarkeit aufwiesen, was die motorische Leistung und das Lernen beeinflussen kann49. Durch die Ausweitung der Anwendung dieses standardisierten Protokolls auf diese Bereiche können Forscher ein umfassenderes Verständnis der kortikospinalen Dynamik in verschiedenen Kontexten und Populationen erlangen.

Daher schlagen wir vor, dass dieses Protokoll eine wertvolle Grundlage für zukünftige Forschungen bietet, die darauf abzielen, zuverlässige Biomarker für die kortikale Plastizität zu etablieren. Insbesondere sollte in Studien versucht werden, diese Effekte in größeren und vielfältigeren Populationen, einschließlich klinischer Gruppen, zu replizieren. Zukünftige Forschungen sollten untersuchen, ob die unmittelbar nach der iTBS gemessene kortikale Erregbarkeit konsistent zwischen gesunden und klinischen Profilen unterscheiden kann, um die diagnostische Sensitivität sowie die prognostischen Eigenschaften, z. B. bei der Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung, zu verstehen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hier beschriebene Methodik einen signifikanten Fortschritt in der Standardisierung der kortikalen Erregbarkeitsbewertung darstellt. Durch die Abschwächung häufiger Variabilitätsquellen und die Betonung der Präzision bei der Versuchsplanung bietet dieses Protokoll einen robusten und reproduzierbaren Ansatz zur Untersuchung kortikaler Plastizitäts-ähnlicher Phänomene und ihrer potenziellen klinischen Anwendungen.

Disclosures

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AJO-M erhielt einen Zuschuss von Schuhfried GmBH für die Normierung und Validierung kognitiver Tests und war nationaler Koordinator für Portugal von Studien zur Psilocybin-Therapie bei behandlungsresistenter Depression, gesponsert von Compass Pathways, Ltd (EudraCT-Nummer 2017-003288-36 und 2020-001348-25), und von Esketamin bei behandlungsresistenter Depression, gesponsert von Janssen-Cilag, Ltd (EudraCT-NUMMER: 2019-002992-33); Zahlungen, Honorare oder Unterstützung für die Teilnahme an Sitzungen und die Teilnahme an Beiräten von MSD, Neurolite AG, Janssen Pharmaceuticals, Angelini Pharma und der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht erhalten hat; hat Beratungshonorare von Bioprojet Pharma und NaturalX Health Ventures erhalten (alle außerhalb der eingereichten Arbeit); ist Vizepräsident der Portugiesischen Gesellschaft für Psychiatrie und psychische Gesundheit; ist Leiter der Arbeitsgruppe für Psychiatrie des Nationalen Ausschusses für Medizinische Prüfungen bei der Portugiesischen Ärztekammer und dem portugiesischen Gesundheitsministerium; ist Präsident der Ethikkommission des Public Institute for Addictive Behaviors and Dependence; und ist Präsident des wissenschaftlichen Rates der portugiesischen Stiftung für Zwangsstörungen. Die übrigen Autoren erklären, dass sie keine potenziellen Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dieser Arbeit haben, einschließlich relevanter finanzieller Aktivitäten außerhalb der eingereichten Arbeit und anderer Beziehungen oder Aktivitäten, die die Leser als beeinflusst wahrnehmen könnten oder die den Anschein erwecken, dass sie das Geschriebene möglicherweise beeinflussen. Keine dieser Agenturen spielte eine Rolle bei der Konzeption und Durchführung der Studie, bei der Sammlung, Verwaltung, Analyse und Interpretation der Daten, bei der Vorbereitung, Überprüfung oder Genehmigung des Manuskripts oder bei der Entscheidung, das Manuskript einzureichen.

Acknowledgements

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Die Autoren danken der Scientific Hardware and Software Development Platform der Champalimaud Foundation für die Bereitstellung der für diese Arbeit erforderlichen Ressourcen und technischen Unterstützung. DRS (2023.05754.BD) und FFV (2024.00723.BD) werden durch Promotionsstipendien der Fundação para a Ciência e Tecnologia finanziert. GC wird durch einen NARSAD Young Investigator Grant 2023 der Brain & Behavior Research Foundation unterstützt. AJO-M wird durch einen Starting Grant des Europäischen Forschungsrats (Grant Agreement Nr. 950357) und durch das PsyPal-Projekt (Grant Agreement Nr. 875358) unterstützt, die beide durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union gefördert werden. GC und AJO-M werden durch einen Proof-of-Concept Grant des Europäischen Forschungsrats (Grant Agreement Nr. 101158262) unterstützt. Der Inhalt dieser Studie liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und gibt nicht notwendigerweise die offizielle Meinung einer der Förderorganisationen wieder.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
BONSAI-Software zur physiologischen Datenerfassung ("MT_ACQ.bonsai" scipt)Bonsaihttps://bonsai-rx.org/
Elektromyographie (EMG), entwickelt von der Scientific Hardware Development Platform der Champalimaud Foundation;Champalimaud-Forschunghttps://www.cf-hw.org/homeWebsite der wissenschaftlichen Hardware- und Softwareentwicklungsplattform: https://www.cf-hw.org/home
MagPro X100-Stimulator mit einer Cool-B65-Acht-SpuleMagventureStimulator: 9016E0731;   Spule:9016E0491
Visor2-NeuronavigationssystemANT NeuroSoftware und Hardware von derselben Firma

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