Methodenartikel

Altersabhängige Dynamik der Fortbewegung bei Caenorhabditis elegans: Eine Lyapunov-Exponentenanalyse

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DOI:

10.3791/68955

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23. September 2025

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1Physics and Astronomy Department, Vassar College

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie untersucht den Einfluss des Alters auf die Fortbewegung bei C. elegans durch Messung des größten Lyapunov-Exponenten (LLE). Mit zunehmendem Alter zeigen C. elegans eine Zunahme und anschließende Abnahme der motorischen Kontrolle. Die Ergebnisse zeigen einen Höhepunkt der LLE nach fünf Tagen, gefolgt von einem Rückgang mit zunehmendem Alter der Würmer.

Zusammenfassung

In dieser Studie wird der Einfluss des Alters auf die Mobilität von Caenorhabditis elegans (C. elegans) untersucht, indem der größte Lyapunov-Exponent (LLE) mit Hilfe der dynamischen optischen Beugung (DOD) abgeschätzt wird. Die LLE, eine Schlüsselmetrik in dynamischen Systemen, quantifiziert die Divergenz oder Konvergenz von Trajektorien im Phasenraum und zeigt die Vorhersagbarkeit und das Chaos in der Systemdynamik an, in diesem Fall das Lokomotivverhalten des Wurms. 632 nm Laserlicht praktiziert den schwimmenden Wurm in einer Wassersäule und bildet ein Beugungsmuster. Eine Fotodiode detektiert das Licht an einem einzigen Punkt innerhalb des Beugungsmusters und erfasst eine eindimensionale Zeitreihe, während sich der Wurm wellt. Diese Zeitreihe dient als zusammengesetzte Darstellung der gesamten Bewegung des Wurms und kapselt seine Fortbewegungsdynamik ein, da ein Punkt im Beugungsmuster eine Überlagerung aller Punkte auf dem Wurm ist. Die Zeitreihe wird dann in einen höherdimensionalen Phasenraum eingebettet, um die LLE zu berechnen. C. elegans leben in der Regel etwa 14 Tage und folgen einem Muster aus zunehmender und abnehmender motorischer Kontrolle mit zunehmendem Alter. Um altersspezifische Effekte zu isolieren, wurden die Würmer alle zwei Tage auf frische Agarplatten übertragen, die E. coli enthielten, um sicherzustellen, dass sie angemessen gealtert waren (3 bis 12 Tage alt). Die Analyse einer Kohorte von 13 C. elegans zeigte, dass die LLE fünf Tage nach dem Schlüpfen mit einer Rate von 1,34 ± 0,03 1/s ihren Höhepunkt erreichte. Dieser Höhepunkt markiert einen kritischen Punkt in der Entwicklung, an dem die Fortbewegung der Würmer die höchste Komplexität und das höchste chaotische Verhalten aufweist. Die beobachteten LLE-Werte stimmen mit der Moore-Gleichung überein, einem etablierten Modell, das altersbedingte Veränderungen der willkürlichen Aktivität beschreibt und eine Abnahme der motorischen Kontrolle und des Aktivitätsniveaus mit zunehmendem Alter bei C. elegans in Verbindung bringt.

Einleitung

Die Fortbewegung von Caenorhabditis elegans (C. elegans), einem mikroskopisch kleinen Wurm, wurde untersucht, um das Verständnis der Verdrahtung von Motoneuronen zu verbessern, da dieser Fadenwurm mit nur 302 Neuronen neurologisch einfach ist1. C. elegans ist ein Modellorganismus, der mit einer Lebensdauer von nur 14 Tagen leicht zu pflegenist 2. Nur etwa 72 Neuronen von 302 Neuronen in C. elegans werden für die Fortbewegung verwendet und befinden sich im gesamten erwachsenen Körper des Fadenwurms1. Die niedrigdimensionale Bewegung (d. h. von Seite zu Seite, vorwärts und rückwärts)3 von C. elegans macht sie zu einem einfachen Exemplar, von dem aus man die Bereiche in LLE verfolgen kann. Das Nervensystem von Nematoden ist in unglaublichem Maße verstanden4.

Die Videoanalyse hat dazu beigetragen, die Fortbewegung von C. elegans zu quantifizieren, indem Größen wie Krümmungsradius, Wellenfrequenzen und Wellenlänge5 gemessen wurden. Diese Messungen haben Kontrollvariablen etabliert, die den Vergleich der Bewegungseigenschaften in verschiedenen Umgebungen und unter verschiedenen Bedingungen ermöglichen 6,7. Diese Informationen bilden ein sich entwickelndes Modell der Schaltkreise, die die Fortbewegung von C. elegansantreiben 8 und ermöglichen sogar die Erstellung virtueller sowie physikalischer dynamischer Simulationen von Würmern9.

Die dynamische optische Beugung (DOD)10 wurde auch verwendet, um die Fortbewegung von C. elegans zu quantifizieren. Während der DOD biegt sich Laserlicht geringer Intensität um den lebenden Wurm herum und bildet ein Fernfeld-Beugungsmuster, das als Fraunhofer-Beugungsmuster bekannt ist. Die Intensitätsverteilung im lebenden Muster ändert sich, wenn sich der Fadenwurm bewegt. Ein Punkt in der Beugung ist eine Überlagerung aller Punkte auf der Schnecke, so dass die zeitabhängige Intensität im Beugungsmuster eine eindimensionale Zeitreihe bildet, die Informationen über die Bewegungsdynamikenthält 11. Wir konzentrieren uns auf den altersabhängigen größten Lyapunov-Exponenten (LLE) der Fortbewegung, den wir aus den experimentellen eindimensionalen Zeitreihen berechnen. Die LLE in verschiedenen Entwicklungsstadien ist vergleichbar mit anderen altersbezogenen Studien und zeigt, dass sich die neuronalen Schaltkreise in lokomotorischen Mustern manifestieren, die mit verschiedenen Werkzeugen, wie z.B. Videoanalyse oder DOD5, gemessen werden können.

DOD bietet eine Zeitreihe, die auf mehreren Skalen empfindlich ist, da das Interferenzmuster die Fortbewegung auf einen Bruchteil der verwendeten Wellenlänge auflösen und gleichzeitig großräumige Änderungen in der Plastizität (Form) der Spezies berücksichtigen kann. Diese Eigenschaft ist besonders nützlich, wenn ein System empfindlich auf Anfangsbedingungen reagiert, wie in chaotischen Systemen, in denen kleine Änderungen zu exponentiellen Änderungen in der Flugbahn führen, was auch als Schmetterlingseffekt12 bekannt ist. Aus diesem Grund ist es entscheidend, die Zeitreihen mit einer Geschwindigkeit zu erfassen, die die Aufzeichnung kleiner Änderungen ermöglicht, da diese Änderungen im Laufe der Weiterentwicklung des Systems zu erheblichen Verschiebungen führen können. Eine Fotodiode (PD) kann die Zeitreihe schneller erfassen als viele teure Hochgeschwindigkeitskameras. Die Kombination aus der räumlichen Empfindlichkeit im Beugungsmuster und einer hohen Datenakkumulationsrate kann das Wesen eines chaotischen Systems erfassen13,14.

Die LLE beschreibt die exponentielle Divergenz von Phasenraumtrajektorien. Der Phasenraum enthält alle möglichen Zustände eines Systems, die durch ihre Zustandsvariablen (oder Koordinaten) und ihre zugehörigen Ableitungen (oder Impulse) beschrieben werden15. Unterschiedliche Trajektorien beschreiben die Entwicklung des Systems für unterschiedliche Anfangsbedingungen. In einem chaotischen System divergieren zwei nahe gelegene Trajektorien im Laufe der Zeit exponentiell, und diese Divergenz wird durch eine positive LLE quantifiziert. In physikalischen Systemen manifestiert sich diese Divergenz als Ausbreitung von Unsicherheit in den Anfangsbedingungen des Systems und auch als Unfähigkeit, den Zustand des Systems nach einiger Zeit zuverlässig vorherzusagen, wie in der LLE14 angegeben.

In experimentellen Systemen sind die Zustandsvariablen oft unbekannt; Die Topologie des Phasenraums kann jedoch mit Hilfe von Takens Einbettungssatz16 aus nur einer gemessenen Variablen rekonstruiert werden, indem seine zeitverzögerten Versionen (äquivalent zu Zeitableitungen) konstruiert werden. Jede zeitverzögerte Version wird auf einer Achse dargestellt. Zusammen bilden die Zeitverzögerungen ein Verzögerungsdiagramm, das topologisch identisch mit einem Phasendiagramm ist, wenn die Zeitreihe unendlich lang ist. Experimentelle Zeitreihen sind in ihrer Länge begrenzt und können daher nur geschätzte LLEs darstellen, die durch experimentelle Unsicherheiten begrenzt sind.

Die Fortbewegung von C. elegans trägt eine positive LLE10, ein Indikator für Chaos. Ein junger Organismus durchläuft mitdem Alter von 17 Jahren lokomotorische Veränderungen. Eine größere LLE deutet auf eine geringere Vorhersagbarkeit im Vergleich zu einer kleineren LLE hin. Das LLE bietet eine zuverlässige Methode zur Quantifizierung der Bewegungsmuster eines Organismus 10,13,14. Die Bewegungsmerkmale der Nematoden hängen mit den Neuronen in den Nematodenzusammen 18. Laut Cohen et al.19 ist die Fortbewegung von Nematoden von Motoneuronen abhängig, was darauf hindeutet, dass die Untersuchung der Komplexität in der Fortbewegung des Fadenwurms auch mit seinen neuronalen Schaltkreisen zusammenhängt.

Wir kalibrieren die LLE auf der Grundlage des Alters, um Unsicherheiten für zukünftige Studien zu minimieren. Frühere Studien untersuchten den Durchschnitt der LLE bei drei bis sechs Tage alten Nematoden13. In dieser Studie wurde das Alter der Nematoden sorgfältig überwacht, um eine strenge Analyse des altersbedingten Rückgangs zu ermöglichen. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der Fortbewegung untersucht, um weitere biologische Veränderungen bei C. eleganszu identifizieren 18. Die Moore-Gleichung verfolgt Altersparameter, die mit der Fortbewegung zusammenhängen20. Hier verwenden wir eine modifizierte Version der Moore-Gleichung, die Flexibilität bei der Bewertung des zu bewertenden Bewegungsmechanismus ermöglicht und als zeitlicher Marker T eingeführt wurde:

figure-introduction-1, (1)

wobei P(t) für die Leistung steht, t für die Zeit, a und c für Skalierungsparameter, während b und d die charakteristischen Zeiten des exponentiellen Wachstums bzw. Rückgangs sind. Es hat sich gezeigt, dass die Moore-Gleichung die Verläufe scheinbar unzusammenhängender Größen wie Geschwindigkeit und willkürliche Aktivität vorhersagt, wenn Organismen altern. Spezies können durch die Form der Kurve charakterisiert werden, wie sie durch die Moore-Gleichung angegeben wird; d.h. einige Arten können ihren Höhepunkt früher erreichen als andere21.

Protokoll

1. Vorbereitung von C. elegans für die Datenerfassung

  1. Geben Sie 0,5 ml E. coli mit OD600 in jede Agarplatte des Nematodenwachstumsmediums (NGM), damit die Nematoden sie fressen können. Warten Sie, bis die E. coli auf jeder Agarplatte getrocknet sind.
  2. Erwerben Sie eine Kontrollplatte von C. elegans von einem beliebigen Lieferanten von biologischem Material, um neue Platten von C. elegans zum Zwecke der Alterskontrolle herzustellen.
  3. Sterilisieren Sie ein Platin-Plektrum mit einer Flamme aus einem Bunsenbrenner oder einem gleichwertigen Gerät. Verwenden Sie ein Präpariermikroskop, um 5-10 adulte Wildtyp-C. elegans auszuwählen, die in jede Platte gegeben werden.
  4. Lassen Sie die Nematoden 4-5 Stunden lang Eier legen, bevor Sie die erwachsenen Tiere vom Teller nehmen. Inkubieren Sie die restlichen Nematoden und lassen Sie sie am gewünschten Tag pflücken.
  5. Füllen Sie am Tag der Datenerfassung eine optische Quarzküvette von 4,5 ml mit den Abmessungen 10 mm x 10 mm x 45 mm mit destilliertem Wasser bei Raumtemperatur direkt unter der Oberseite der Küvette, um ein Verschütten zu verhindern, wenn ein Kunststoffdeckel hinzugefügt wird. Pflücken Sie 2-3 Nematoden und legen Sie sie vorsichtig in die Küvette. Sobald sich die Nematoden in der Küvette befinden, legen Sie sie auf die Seite, um den Wurm im Laserstrahl leicht ausrichten zu können. Der C. elegans kann in Richtung Boden treiben, schwimmt aber weiter mit Wellen, solange er vollständig in Wasser eingetaucht ist5.

2. Datenerhebung

HINWEIS: Das folgende Verfahren zum Aufzeichnen der Zeitreihen muss jeden Tag etwa zur gleichen Zeit durchgeführt werden, um Unsicherheiten im Alter zu minimieren.

  1. Richten Sie das im vorherigen Artikel22 beschriebene Experiment ein. Implementieren Sie eine kleine Modifikation, indem Sie ein Periskop mit zwei Spiegeln bauen und die Küvette auf der Seite zwischen den beiden Spiegeln platzieren, um es später einfacher zu machen, die Wurm im Laserstrahl zu zentrieren. Platzieren Sie anstelle der Kamera einen PD im Beugungsmuster (Abbildung 1).
    1. Richten Sie die Spiegel vertikal aus, um das bereits erwähnte Periskop zu bauen.
      HINWEIS: Dies ist die einzige Laserausrichtungsarbeit, die abgeschlossen werden muss.
  2. Schalten Sie den HeNe (Helium Neon) Laser ein und lassen Sie ihn aufwärmen, um ein thermisches Gleichgewicht zu erreichen (~15 min).
  3. Starten Sie das digitale Oszilloskop, um mit der Datenerfassung zu beginnen. Stellen Sie die Parameter des Zeitintervalls und des Speicherpuffers am digitalen Oszilloskop ein. Legen Sie das Zeitintervall auf 100 s fest, und implementieren Sie einen Speicherpuffer von mindestens 100 Kilosamples pro Sekunde (kS).
  4. Stellen Sie die Auflösung auf 1 kHz für die Datenerfassungsrate und 12 Bit für die Auflösung der Amplituden ein, was bei kleinen Skalen zur Unterscheidung der Komplexität beiträgt23.
  5. Stellen Sie das Oszilloskop so ein, dass die Intensitätsschwingungen zentriert werden, indem Sie den Auto AC-Offset verwenden, um die Zeitreihe bei null Volt zu zentrieren.
  6. Pflücken Sie 2-3 Nematoden und legen Sie sie vorsichtig in eine mit destilliertem Wasser gefüllte Küvette, damit mindestens 1 Wurm im Laserstrahl leichter zu finden und zu zentrieren ist. Schütteln Sie die Küvette nicht.
  7. Platzieren Sie die Küvette mit 2-3 Nematoden in das Periskop und zentrieren Sie 1 Nematode im Laserstrahl.
    1. Wenn der C. elegans im Laserstrahl zentriert ist, bildet sich ein Fernfeldbeugungsmuster in etwa 50 cm Entfernung vom Periskop.
  8. Platzieren Sie die Fotodiode im Fernfeldbeugungsmuster, wenn ein C. elegans den Laserstrahl durchquert. Stellen Sie sicher, dass der PD außermittig im Beugungsmuster positioniert ist, um gebeugtes Licht und nicht das zentrale Maximum (transmittierter Laserstrahl) einzufangen.
  9. Sammeln Sie mindestens 10 s Daten, um die LLE zuverlässig zu berechnen. d.h. es sind mindestens 10.000 Datenpunkte erforderlich, um eine stabile LLE zu berechnen.
    HINWEIS: Weniger Datenpunkte führen zu einem LLE, der künstlich schwankt.
  10. Wiederholen Sie die obige Datenerfassung für jeden Tag 9-15 Mal. Sammeln Sie Daten für ein Alter von 3 bis 12 Tagen zur gleichen Tageszeit.

3. Datenanalyse

HINWEIS: Für die Datenanalyse wird die Zeitreihe unter Verwendung eines Verzögerungsdiagramms16 in den Phasenraum eingebettet und dann die LLE durch Berechnung der Divergenz der Trajektorien geschätzt.

  1. Wählen Sie Abschnitte in der Zeitreihe, in denen der Fadenwurm frei im Laserstrahl schwimmt, indem Sie die Zeitreihe sorgfältig untersuchen. Abbildung 2A zeigt eine brauchbare Zeitreihe mit einem kontinuierlichen Signal von mindestens 20 s.
  2. Durchsuchen Sie die Zeitreihen auf ein niedriges Signal-Rausch-Verhältnis (Abbildung 2B). Ermitteln Sie den Geräuschpegel, indem Sie eine Zeitreihe ohne den Wurm in der Küvette aufnehmen. Die Merkmale in der Zeitreihe, nicht nur die Amplitude, müssen mehr als doppelt so hoch sein wie der Rauschpegel.
  3. Schließen Sie alle gesättigten Daten aus der relevanten Zeitreihe aus (Abbildung 2C). Wenn zu viele Daten gesättigt sind, um nützliche Informationen zu extrahieren, kehren Sie zum Abschnitt Datenerfassung oben zurück, wiederholen Sie die Schritte 2.7.1 bis 2.9 und passen Sie die Intensität an, indem Sie die Fotodiode vom zentralen Maximum weg bewegen.
  4. Bestimmen Sie die mittlere Häufigkeit bei
    figure-protocol-1(2)
    wobei f die Frequenz und P das Leistungsspektrum ist (Abbildung 3). Dies kann rechnerisch mit einer schnellen Fourier-Transformation (FFT) und der anschließenden Mittelung der Frequenzen erfolgen. Viele Rechenprogramme verfügen über eine eingebaute Funktion zur Berechnung der mittleren Häufigkeit eines Datensatzes.
  5. Rekonstruieren Sie die Topologie des Phasenraums mithilfe einer Zeitverzögerungsmethode. Wählen Sie eine Zeitreihe X und verzögern Sie die Zeitreihe um eine Zeitverzögerung τ , um die Trajektorien aufzulösen (Abbildung 4). Die optimale Zeitverzögerung wird ermittelt, indem das erste lokale Minimum in der gegenseitigen Information (MI)24 identifiziert wird:
    figure-protocol-2(3)
    Dabei ist N die Anzahl der Punkte, Xi ist ein Punkt in der Zeitreihe X, während Xi+τ ein zeitverzögerter Punkt in derselben Zeitreihe ist. p(Xi) ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Punkt Xi eintritt, und p(Xi+τ) ist die Wahrscheinlichkeit, dass Xi+τ eintritt. p(Xi, Xi+τ) ist die gemeinsame Wahrscheinlichkeit25 des Zusammentreffens der Zeitreihe Xi und der verzögerten Zeitreihe Xi+τ.
  6. Identifizieren Sie das erste Minimum im MI-Diagramm zwischen 0,140 und 0,240 s (140 und 240 Datenpunkte), wie in Abbildung 5 dargestellt. Es gibt keine genaue Zahl für die Verzögerung; Der Hauptzweck besteht darin, die Phasentrajektorien so weit aufzulösen, dass die Divergenz bestimmt werden kann.
  7. Verwenden Sie die Zeitreihe Xi und ihre verzögerten Versionen um τ, wie durch Minimieren des MI im vorherigen Schritt bestimmt.
  8. Bestimmen Sie die Einbettungsbemaßung. Die am besten geeignete Einbettungsdimension ist die niedrigste Dimension, bei der sich die falschen nächsten Nachbarn (FNN) auf ein Minimum stabilisieren (Abbildung 6)26. Verwenden Sie die von Abarbanel et al.27,28 entwickelte Methode.
  9. Verwenden Sie den Rosenstein-Algorithmus29 , um das dynamische System in einem Phasenraum zu rekonstruieren und die Divergenz benachbarter Trajektorien über die Zeit zu verfolgen. Verwenden Sie insbesondere die MATLAB-Routine von Merve Kizilkaya, die im MATLAB-Forum30 veröffentlicht wurde, um die LLE zu berechnen. Diese Routine erfordert die folgende Eingabe: die Zeitreihe, die mittlere Häufigkeit des Attraktors, die Zeitverzögerung τ, die Datenerfassungsrate für die Zeitreihe und das Intervall, das der Divergenz entspricht.
  10. Wiederholen Sie das obige Verfahren für 9-15 Datensätze, um die Unsicherheit der LLE-Schätzungen zu verringern. Mittelwerten Sie die LLEs für jeden Tag und passen Sie dann die Moore-Kurve an (Abbildung 7).

Ergebnisse

Bei der Messung der LLE im Vergleich zum Alter haben wir auch andere Größen gemessen, die oft mit komplexen dynamischen Systemen verbunden sind, wie z. B. die Frequenz des Attraktors, MI und FNN. Wir sammelten Daten aus Altersstudien von Tag 3 bis 12. Die Würmer sind zu klein und unreif, bevor sie 3 Tage alt sind, um sie manuell zu handhaben. Mit 12 Tagen sind die Würmer gealtert und bewegen sich kaum, da sich ihre neuronalen Schaltkreise verschlechtern und ihr Nervensystem abnimmt31.

Der Rosenstein-Algorithmus wählt für jeden Punkt auf der eingebetteten Trajektorie einen Nachbarpunkt in einem Intervall von mindestens einer mittleren Periode aus. Ausgehend vom Trennungsvektor zwischen den beiden Punkten auf den beiden benachbarten Trajektorien (Abbildung 8) verfolgt der Algorithmus die Entwicklung der Divergenz. Die Trennung der Trajektorien nimmt aufgrund der chaotischen Natur des Systems32 zunächst exponentiell zu und erreicht dann ein Plateau, da die Trajektorie begrenzt ist. Die Darstellung des Logarithmus der durchschnittlichen Divergenz über die Zeit verfolgt die Trennung der Trajektorien (Abbildung 8 und Abbildung 9). Die Steigung der linearen kleinsten Quadrate, die an den ersten Teil der Kurve angepasst wurde, bevor sie abflacht, führt zu einer zuverlässigen Schätzung für LLE33 des Systems. Beachten Sie, dass die Auswahl des Bereichs für die Anpassung der kleinsten Quadrate und die Anpassung selbst mit Unsicherheiten verbunden ist. Die Empfindlichkeit gegenüber Anfangsbedingungen führt dazu, dass der Bereich der linearen Anpassung ein oszillatorisches Verhalten zeigt, wenn die Divergenz auf dem Attraktor verfolgt wird. Die biologische Variation zwischen den Würmern, die für jede Altersgruppe gemittelt wurde, überwiegt die Variabilität in der linearen LLE-Anpassung für einen einzigen Versuch, wie in einer früheren Veröffentlichunggezeigt wurde 10.

Die Zeitreihe (Abbildung 2A) zeigt, dass Spitzen und Täler mit den Aspekten der Fortbewegung des Wurms zusammenfallen, wie z. B. Änderungen der Schwimmfrequenz, -form und -ausrichtung. Die Zeitreihe ist aperiodisch; Die Schwingungen in den Zeitreihen wiederholen sich nie, bleiben aber in ihrer Intensität begrenzt. Die Frequenz ist konstant, während sie leicht schwankt, was auf Komplexität und Begrenztheit der Frequenz hinweist. Abbildung 10 zeigt einen rückläufigen Trend bei der Schwimmfrequenz mit zunehmendem Alter des Wurms, der am 12. Tag zusammenbricht. Die mittlere Häufigkeit springt bei den meisten Würmern nach dem 12. Tag an. Dies ist wahrscheinlich ein Hinweis darauf, dass der neuronale Schaltkreis zusammenbricht. Im Gegensatz dazu nimmt die durchschnittliche Verzögerung τ, die durch das erste Minimum des MI bestimmt wird, mit zunehmendem Alter der Bevölkerung zu, da sich der Zyklus verlängert (Abbildung 11).

In unserem Fall stellt der MI die statistische Überlappung zwischen zwei verzögerten Zeitreihen dar. Wenn der MI minimal ist, gibt es eine minimale Überlappung zwischen den Trajektorien. Theoretisch überschneiden sich chaotische Verläufe nie; In der Praxis werden sich jedoch bei begrenzten signifikanten Ziffern und etwas experimentellem Rauschen einige Punkte innerhalb einer gewissen Toleranz24 überlappen. Unser Ziel ist es, die Möglichkeit von Überlappungen zu minimieren, indem wir den MI minimieren. Der Unterschied zwischen einem minimierten und einem signifikant größeren MI ist in Abbildung 4 dargestellt.

Die Einbettungsdimension wird durch die falschen nächsten Nachbarn (False Nearest Neighbors, FNNs) bestimmt. Die Anzahl der FNNs wird mit 5 % oder weniger FNNs um die Einbettungsdimensionen 3 oder 4 abgeflacht. In Abbildung 6 hat das Alter der Nematoden keinen Einfluss auf die Einbettungsdimension, außer am Tag 12, wenn der Wurm fast am Ende seiner Lebensdauer ist.

Die Trajektorie der LLE folgt der Moore-Kurve (Abbildung 7) mit einem Peak nach 5 Tagen, was darauf hindeutet, dass die unvorhersehbarste (und möglicherweise komplexeste) Fortbewegung stattfindet, wenn die C. elegans neu reif sind. In Abbildung 7 zeigt ein Diagramm der LLEs von Tag 3 bis 12 einen linearen Anstieg mit einem Höhepunkt nach 5 Tagen, gefolgt von einem Rückgang nach Tag 5. Die Fehlerbalken in Abbildung 10 stellen die Standardabweichung des Mittelwertsvon 4,34 dar und spiegeln mehrere Faktoren wider, darunter die Diversität innerhalb biologischer Spezies und die LLE-Schätzung. Die Variation zwischen den Würmern überwiegt tendenziell die Unsicherheiten in der LLE-Anpassungsroutine. Die Variabilität zwischen den Tagen, wie bei Tag 5 und 7, überschneidet sich nicht, so dass die Daten klar unterscheidbar sind. Der Trend der LLEs mit dem Alter stimmt eng mit der Moore-Gleichung aus einer früheren Studieüberein 18, die die Auswirkungen des Alters auf das Gedächtnis und die Fortbewegung in anderen lebenden Organismen beschreibt.

Die LLEs in Tabelle 1 sind konsistent und zeigen einen langsam ansteigenden und dann mit zunehmendem Alter abnehmenden Trend. Die Werte stimmen mit den zuvor veröffentlichten Ergebnissen unter Verwendung von DOD10 und Videoanalyse34,35 überein.

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Abbildung 1: Experimenteller Fernfeldbeugungsaufbau (nicht maßstabsgetreu gezeichnet). Die Lenkspiegel bilden ein Periskop. Die Küvette mit dem C. elegans wird zwischen den Lenkspiegeln platziert. Der Laserstrahl wird von der Schnecke gebeugt und wandert über den zweiten Lenkspiegel auf den PD zu. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 2: Zeitreihen der Intensität. Die DOD-Zeitreihe zeigt Intensitätsschwankungen, wenn sich der Fadenwurm im Laserstrahl bewegt, wobei (A) eine brauchbare Zeitreihe für die Datenanalyse ist. (B) Diese Zeitreihe zeigt an, dass das Intervall zwischen 11 und 30 s kein Signal aufweist; Es zeigt lediglich den Geräuschpegel des Systems an, da die kürzeren konstanten Amplituden hauptsächlich aus Streulicht stammen. (C) Diese Zeitreihe enthält einige Instanzen von gesättigten Daten. Jeder Datenpunkt stellt eine signifikante Spitze im Diagramm dar, die an den Spitzen und Tälern abgeschnitten und abgeflacht wird. In diesem Beispiel werden die Spitzen abgeflacht, da die Intensität zwischen 45 und 50 s zwischen -100 und 100 AE liegt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 3: Leistungsspektrum. Das Leistungsspektrum zeigt ein Maximum bei etwa 0,95 Hz. Die Frequenzen sind gestreut, da sich die Frequenz in den Trajektorien auf dem Attraktor verschiebt und sich nie genau wiederholt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 4: Experimentelle Daten, eingebettet in 3D-Lag-Plots mit zwei verschiedenen Lags der gleichen Zeitreihe eines 9 Tage alten Wurms. Diese Zeitreihe zeigt, dass die Fortbewegung ein begrenzter Attraktor ist, der mit der Chaostheorie vereinbar ist. (A) Die Trajektorie wird anhand des ersten lokalen Minimums (MI ≈ 2,11) aufgelöst, was eine Verzögerung von etwa 0,183 s (183 Datenpunkte) ergibt. Die sichtbaren Bahnkreuzungen sind das Ergebnis einer Projektion in einen zweidimensionalen Raum. (B) Dieses Verzögerungsdiagramm bleibt durch eine unangemessene Verzögerung von 0,002 s (2 Datenpunkte, (MI > 7)) ungelöst, da die Punkte zu nahe beieinander liegen, um unterscheidbar zu sein, und keine Divergenz aufweisen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 5: Die exponentielle Abnahme der gegenseitigen Information. Das erste Minimum in der MI bestimmt in diesem speziellen Fall die Verzögerung des Datensatzes bei 0,161 s (161 Datenpunkte), um die Phasenbahn aufzulösen. Diese Verzögerung verschiebt den Zeitreihenwert, um den Attraktor im Phasenraum zu rekonstruieren. Die Verzögerung muss nur nahe dem ersten Minimum liegen, genug, um die Trajektorien aufzulösen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 6: Die durchschnittlichen Einbettungsdimensionen an den Tagen 3, 5, 9 und 12. Eine vergrößerte Ansicht der Einbettungsdimension wird verwendet, um den spezifischen Unterschied zwischen den Einbettungsdimensionen der einzelnen Tage anzuzeigen. Nur an Tag 12 gibt es einen nennenswerten Unterschied. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 7: Der Durchschnitt der geschätzten LLEs zwischen Tag 3 und 12. Die LLE erreicht nach 5 Tagen ihren Höhepunkt. Nematoden zeigen bis zu 5 Tage lang einen Wachstumsverlauf, der mit dem Übergang von der Unreife zur Reife übereinstimmt. Nach diesen 5 Tagen kommt es bei Nematoden zu einem Rückgang der Divergenz. Die Unsicherheiten sind Maße für die Standardabweichung des Mittelwerts, die von den Variationen zwischen den Würmern dominiert wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 8: Darstellung der in der Chaostheorie vorhandenen Divergenz. Ein positiver LLE führt dazu, dass sich anfänglich nahe Verläufe im Laufe der Zeit voneinander unterscheiden. t ist ein Zeitintervall, d ist die Divergenz und x(t) ist ein Punkt im Phasenraum. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 9: Divergenz der Phasentrajektorie auf einer logarithmischen Skala. Die geschätzte LLE ist die Steigung der linearen Anpassung (1,08 1/s) im ansteigenden Bereich, bevor sie aufgrund der Begrenzung des Attraktors zwischen 0,96 und 1,01 s abflacht. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 10: Die durchschnittliche mittlere Häufigkeit für jeden Tag. Der Durchschnitt von Tag 12 deutet auf eine signifikante Veränderung der neurologischen Signale hin, die die Fortbewegung antreiben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-11
Abbildung 11: Die durchschnittliche Verzögerung für jeden Tag. Der MI führt im Durchschnitt zu geringeren Verzögerungen zwischen Tag 3 und 6, während eine höhere durchschnittliche Verzögerung zwischen Tag 7 und 12 auftritt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Alter (Tage)Anzahl der DatensätzeLLE (1/s)Standardabweichung des Mittelwerts (1/s)
3111.140.02
4151.200.03
5131.340.03
6111.230.02
7101.160.03
8121.130.02
9121.070.02
1091.000.03
1190.960.03
1290.920.02

Tabelle 1: Die Anzahl der Datensätze und die durchschnittliche LLE für jeden Tag der Altersstudie. Die LLEs stimmen mit früheren Daten überein, die durch das DOD gesammelt wurden, und zeigen die zunehmende und dann abnehmende Trajektorie der Moore-Kurve aus Abbildung 7. Für jeden Datentag wurden 9-15 Datensätze gesammelt. Die Datensätze tendierten mit zunehmendem Alter der Würmer aufgrund der Art ihres Muskelabbaus und des neuronalen Verfalls nach unten, was zu einer verminderten Fortbewegung führte.

Diskussion

Wir kategorisierten die Fortbewegung von C. elegans , indem wir die LLE über verschiedene Altersstufen hinweg auswerteten, unterstützt durch Parameter wie Schwimmfrequenz, gegenseitige Information (MI) und falsche nächste Nachbarn (FNN), die jeweils zusätzliche Einblicke in die dynamischen Eigenschaften des Systems bieten. Die deterministischen und nichtlinearen Eigenschaften dieses Systems werden mit Hilfe von Surrogatdatenmethoden und Wiederholungsdiagrammenuntersucht 36.

Die Verwendung von DOD zur Quantifizierung der Auswirkungen des Alterns auf die Fortbewegung ist eine ergänzende Technik zur traditionellen Mikroskopie. Es ist kein Ersatz für die visuelle Inspektion der mikroskopisch kleinen Spezies; Es bietet eine konsistente und effiziente Möglichkeit, die Fortbewegung über traditionelle Techniken hinaus zu quantifizieren. Da das DOD die Videoanalyse umgeht, wird ein Teil der Rechenlast von Natur aus von der optischen Technik verwaltet, da die Beugung die Intensitätsverteilung direkt in den Fourier-Raum abbildet. Die Überlagerung des optischen Feldes während der Beugung verfolgt die gesamte mikroskopische Spezies. Im Idealfall wird die Auflösung durch die Wellenlänge λ des verwendeten Lichts bestimmt, in diesem Fall 632 nm. Schon eine Verschiebung um einen Bruchteil der Wellenlänge führt zu einer Änderung der Intensität. Aus diesem Grund wird die Auflösung durch die Reichweite und Auflösung des Photodetektors sowie durch die Leistung des Lasers bestimmt. Wenn der Detektor beispielsweise ein Zeitreihensignal erkennt, das zwischen zwei Spannungen, Vmin und Vmax, schwankt, und die Auflösung n Bits beträgt (siehe Protokollschritt 2.4), dann beträgt die maximale Auflösung λ/n oder in unserem Fall 632 nm/12. Theoretisch kann diese Methode auf jeden Körper angewendet werden, der seine Form verändert; DOD eignet sich jedoch besonders gut für mikroskopische Spezies, da kostengünstige Laser mit den entsprechenden Wellenlängen leicht verfügbar und kostengünstig sind.

Um ein klares und konsistentes Beugungsmuster zu gewährleisten, muss der Wurm sorgfältig verfolgt und während des Schwimmens im Laserstrahl zentriert gehalten werden. Wenn die Schnecke aus der Ausrichtung driftet, kann sich das Signal verschlechtern oder ganz verloren gehen. Um Probleme mit der Sättigung der Fotodioden zu mildern und stochastisches Rauschen zu reduzieren, wird ein Neutraldichtefilter verwendet, um die Laserintensität zu dämpfen. Diese Filterung trägt dazu bei, den Dynamikbereich der Fotodiode beizubehalten und eine Übersättigung in den aufgezeichneten Zeitreihen zu verhindern. Nichtsdestotrotz werden alle Segmente der Daten, die eine übermäßige Sättigung oder ein niedriges Signal-Rausch-Verhältnis aufweisen, von der abschließenden Analyse ausgeschlossen, um die Datenqualität zu erhalten.

Eine Drift in der Schwimmfrequenz erzeugt ein kontinuierliches Frequenzspektrum, ein etablierter früher Marker für Chaos13. Die umgekehrte Beziehung zwischen mittlerer Frequenz und MI deutet darauf hin, dass etwa 1/8 eines Zyklus die Trajektorie mit ausreichender Genauigkeit auflöst, um die LLE zu schätzen, ähnlich der Auflösung, die für die Analyse einer sinusförmigen Wellenform erforderlich ist.

Der geringe Anteil an FNNs um die Einbettungsdimensionen 3 und 4 in Abbildung 6 deutet auf einen niedrigen Rauschpegel sowohl in der Fortbewegung von C. elegans als auch im optischen System hin. Bei 12 Tage alten Würmern steigt der Anteil der FNNs jedoch leicht an, bleibt aber deutlich unter 5%, was nicht unbedingt auf einen Anstieg der wahren Einbettungsdimension zurückzuführen ist, sondern wahrscheinlich auf ein erhöhtes Rauschen im Bewegungssignal, das auf den neuronalen Abbau in alternden Organismen zurückzuführen ist34,37.

Veränderungen in der LLE während der Entwicklung zeigen, dass der Grad des Chaos in der Fortbewegung mit dem Alter variiert, was eng mit den Vorhersagen aus der Moore-Gleichung übereinstimmt. Ein Höhepunkt der LLE in jungen Jahren steht im Einklang mit den Merkmalen von R-selektierten Spezies wie C. elegans, die ohne elterliche Fürsorge schnell eine neuromuskuläre Funktionalität entwickeln müssen. Bemerkenswert ist, dass 70 % der neuronalen Verbindungen mit großer Reichweite gebildet werden, wenn der Wurm nur 20 % seiner erwachsenen Größe hat37,38. Im Gegensatz dazu zeigen K-selektierte Spezies, wie z.B. der Mensch, eine langsamere neurologische Entwicklung, die durch elterliche Investitionen unterstützt wird, was zu verzögerten, aber komplexeren motorischen Mustern führt. Diese Unterschiede spiegeln sich im Zeitpunkt des Höhepunkts der LLE bei den verschiedenen Arten wider.

Der kurze Lebenszyklus von C. elegans (ca. 14 Tage) mit schneller Entwicklung in den ersten zwei Tagen über vier Larvenstadien2 macht ihn besonders geeignet für die Untersuchung der maximalen Komplexität der Fortbewegung. Während sich frühere Studien auf den Rückgang der neuronalen Struktur konzentriert haben, um altersbedingte Veränderungen der Fortbewegung zu erklären34,39, verbindet unsere Arbeit diese körperlichen Veränderungen mit der zugrunde liegenden chaotischen Dynamik des Systems. Die Integration von DOD in die nichtlineare Dynamik ermöglicht eine präzise quantitative Charakterisierung über mehrere Längenskalen hinweg und bietet neue Einblicke in die neuronalen Treiber des Verhaltens. Die über alle Entwicklungsstufen hinweg durchweg positive LLE spricht stark für das Vorhandensein von chaotischem Verhalten im Bewegungsapparat.

Diese Studie bietet einen neuen methodischen Rahmen für die Untersuchung altersbedingter Verhaltensänderungen bei C. elegans und erweitert damit das derzeitige Verständnis der biologischen und dynamischen Korrelate des motorischen Verfalls. Darüber hinaus bestätigt es die Verwendung des LLE als sensitiven Biomarker für altersassoziierte neurologische Veränderungen und zeigt, dass der LLE ein zuverlässiges quantitatives Maß für die durch das Altern beeinflusste Bewegungsdynamik ist.

DOD ist eine leistungsstarke, nicht-invasive Methode zur Quantifizierung von Fortbewegung und Chaos in mikroskopischen Organismen, die am besten als Ergänzung zur Videoanalyse und nicht als Ersatz angesehen wird. In seiner derzeitigen Umsetzung erfordert das Experiment, dass Nematoden mindestens drei Tage alt sind, da jüngere Würmer zu klein sind, um zuverlässige Beugungssignale zu liefern. Die eindimensionale Zeitreihe, die aus einem einzigen Punkt im Beugungsmuster extrahiert wird, komprimiert notwendigerweise räumliche Informationen, die die lokale Dynamik entlang des Körpers des Organismus verschleiern können. Mehrkanalansätze helfen, diese Einschränkung zu überwinden, indem sie die Parameterkonsistenz über das gesamte Beugungsfeld überprüfen, obwohl subtile räumliche Heterogenitäten immer noch übersehen werden können. Eine genaue Schätzung der LLE hängt außerdem davon ab, ausreichend lange, rauschfreie Zeitreihen zu erhalten. Praktische Herausforderungen wie die Bewegung der Schnecke aus dem Balken oder Schwankungen in der Umgebung können die Datenqualität beeinträchtigen und das Vertrauen in die LLE-Werte verringern. Wie bei allen experimentellen Methoden führen Messrauschen und subjektive Entscheidungen bei der LLE-Anpassung zu einer zusätzlichen Unsicherheit, die bei Einzelmessungen typischerweise innerhalb von etwa 15% bleibt.

Zukünftige Arbeiten werden sich auf die Messung der LLE unter verschiedenen experimentellen Bedingungen konzentrieren, um Vergleiche zwischen modellierten und gemessenen LLE zu ermöglichen. Dies wird die Entwicklung prädiktiver neurologischer Modelle erleichtern, die unser Verständnis dafür vertiefen könnten, wie komplexe motorische Kontrolle entsteht und sich im Laufe der Zeit verschlechtert. Wir werden auch weiterhin die Konsistenz unserer Ergebnisse untersuchen, indem wir andere Berechnungsmethoden untersuchen, wie z. B. die Berechnung der Entropie-Komplexitätsebene, um die deterministische Natur dieses biologischen Systems erneut zu verifizieren40.

Offenlegungen

Der Autor hat nichts offenzulegen.

Danksagungen

Wir danken dem Vassar College und dem Lucy Maynard Salmon Research Fund für die finanzielle Unterstützung. Wir danken auch Dr. Kathleen Susman, Dr. Juan Merlo und Dr. Susannah Zhang für ihre Einblicke und Unterstützung in allen Phasen dieser Forschung.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
2 Frontspiegel aus AluminiumThorlabsPF10-03-F01
632 nm HeNe-LaserNewportLGX1Jeder Rotlichtlaser
Leere PetrischaleCarolina971632Plastik-Petrischalen, in die wir den Nematoden-Wachstumsagar gießen
Escherichia coli K12, lebender Bakteriophage-WirtCarolina124500Als Nahrungsquelle für die C. elegans genutzt; OD600
Leica S9i MikroskopLeica MicrosystemsLED2500Sezierendes Mikroskop
FeuerzeugBic-FeuerzeugeJede Art von Sterilisationswerkzeug, das verwendet wird, um den Pickel vor und nach dem Pflücken jedes Wurms zu sterilisieren
MATLABMathWorksRosenstein Algorithm-Routine im MATLAB-Forum erstellt von Merve Kizilkaya
Nematoden-WachstumsagarCarolina173520Vorbereitete Medienflasche, 135 mL
FotodiodeThorlabsDET36A350–1100 nm Si-Vorspannungsdetektor
Picoscope5204Pico-TechnologieS. 376PC-Oszilloskop www.picotech.com
Platin-AuswahlWurde verwendet, um C. elegans zu schöpfen; Es handelt sich um ein kleines, handgefertigtes Plektrum mit einem Glas-Handstück und einer Platin-Schaufel;
Quarz CuvetteStarna-Zellen21/G/5Gefüllt mit destilliertem Wasser, um C. elegans hineinzulegen

Referenzen

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