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Funktionelle Funktionen nicht-kodierender RNAs bei panvaskulären Erkrankungen

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DOI:

10.3791/69356

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23. Dezember 2025

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1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie zielt darauf ab, eine detaillierte Übersicht über die Forschungsfortschritte im Bereich ncRNA bei panvaskulären Erkrankungen in den letzten Jahren aus Sicht der Grundlagenforschung, klinischen und translationalen medizinischen Forschung durchzuführen.

Zusammenfassung

Panvaskuläre Erkrankungen sind eine Form der multisystemischen Gefäßerkrankung, die hauptsächlich durch atherosklerotische Gefäßläsionen als häufiges pathologisches Merkmal gekennzeichnet ist und unter anderem Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen und periphere Gefäßerkrankungen umfassen. Die entscheidende Rolle nicht-kodierender RNA (ncRNA), insbesondere MikroRNA, langer nicht-kodierender RNA und zirkulärer RNA, bei verschiedenen Arten von panvaskulären Erkrankungen wurde gründlich untersucht. Jüngste Studien haben gezeigt, dass diese regulatorischen RNA-Moleküle an den Mechanismen der panvaskulären Erkrankungen beteiligt sind, indem sie pathophysiologische Prozesse wie die Funktion des vaskulären Endothels, die Entzündungsreaktion, Apoptose und Proliferation modulieren. Derzeit gibt es jedoch keine systematische Übersichtsarbeit zum Forschungsfortschritt von ncRNA bei panvaskulären Erkrankungen. Daher sollte eine umfassende und systematische Diskussion über die Bedeutung von ncRNA bei panvaskulären Erkrankungen bereitgestellt werden. Diese Studie bietet eine umfassende Synthese der aktuellen ncRNA-Forschung zu panvaskulären Erkrankungen aus grundlegender, klinischer und translationaler Perspektive und zielt darauf ab, deren spezifische biologische Rollen und pathogene Mechanismen zu erläutern. Diese Übersicht fördert die bessere Entwicklung gezielter Behandlungen, die auf ncRNA bei panvaskulären Erkrankungen abzielen.

Einleitung

Panvaskuläre Erkrankung (PVD) ist eine systemische Gefäßerkrankung, die durch eine Endotheldysfunktion gekennzeichnet ist und lebenswichtige Organe wie Herz, Gehirn, Nieren, Gliedmaßen und Aorta1 betrifft. Diese umfassende Definition umfasst Erkrankungen kleiner Gefäße, Mikrovaskuläre und Venenerkrankungen sowie Gefäßerkrankungen, die mit Tumoren, Diabetes und Immunerkrankungen assoziiertsind. Je nach betroffenem Bereich kann sich PVD als koronare Herzkrankheit (CAD), zerebrovaskuläre Erkrankungen, periphere arterielle Erkrankungen oder als polyvaskuläre Erkrankung äußern, die zwei oder mehr Gefäßbetten betrifft (Abbildung 1). Angesichts der weit verbreiteten Lebensstil-Risikofaktoren, darunter ungesunde Ernährung, sitzendes Verhalten und Rauchen, steigt die Häufigkeit von Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes und Fettleibigkeit, was zu einem jährlichen Anstieg der Prävalenz von PVD beiträgt.

Derzeit sind die Präventions- und Managementsysteme für PVD suboptimal. Diagnose- und Behandlungsansätze basieren hauptsächlich auf den Ergebnissen von Studien zu Einzelgefäßerkrankungen. Aufgrund unzureichender Forschung zu multivaskulären Erkrankungen stützen sich Behandlungen oft auf sekundäre Präventionsstrategien und Risikomanagementziele, die bei lokalisierten atherosklerotischen Erkrankungen verwendet werden. In klinischen Einrichtungen ist das Management von PVD auf Fachrichtungen hinweg fragmentiert, darunter Kardiologie, Neurologie, Gefäßchirurgie und interventionelle Medizin, die einen spezialisierten Ansatz verfolgen, dem eine integrierte, multidisziplinäre Zusammenarbeit während des gesamten Krankheitszyklus fehlt. Die pathobiologischen Mechanismen der PVD umfassen endotheliale Dysfunktion, chronische Entzündungen sowie die Migration und Proliferation von glatten Gefäßzellen (VSMCs) (Abbildung 2). Forscher verfolgen aktiv Wege oder Faktoren, die in diese Mechanismen eingreifen können, um das Krankheitsverlauf zu verlangsamen. In jüngerer Zeit hat das Aufkommen der Bioinformatik nicht-kodierende RNA (ncRNA) als Schlüsseldetektoren und Regulatoren bei Herz-Kreislauf-Erkrankungenhervorgehoben 2. Bei PVD spielt ncRNA durch verschiedene Mechanismen eine entscheidende Rolle.

Im Vergleich zu herkömmlichen Protein-Biomarkern oder genomischen DNA-Analysen bieten ncRNAs deutliche Vorteile bei der Untersuchung panvaskulärer Erkrankungen. Ihre Expression ist oft stark gewebespezifisch und kann dynamisch als Reaktion auf Krankheitszustände verändert werden, was ein präziseres Fenster in pathologische Prozesse bietet. Darüber hinaus macht ihre bemerkenswerte Stabilität in extrazellulären Flüssigkeiten wie Blut und Plasma sie besonders geeignet als minimalinvasive diagnostische und prognostische Biomarker und bietet ein potenzielles Werkzeug für eine integrierte Risikobewertung im gesamten Gefäßbaum. Das translationale Potenzial von ncRNAs wächst rasant, insbesondere in aufkommenden Bereichen wie RNA-Editierung. Engineered ncRNAs können sowohl als Führungs-RNAs als auch als Komponenten des Editor-Liefersystems fungieren und so synergetisch die Editierungseffizienz, Stabilität und Präzision verbessern. Die meisten Programme befinden sich jedoch weiterhin in präklinischen oder frühen klinischen Stadien, und Herausforderungen wie die In-vivo-Lieferung , Dosierungsoptimierung und umfassende Bewertung der Bearbeitungsleistung und -sicherheit erfordern weitere Lösungen.

Überprüfung und Perspektive

1. Struktur und Funktion der ncRNA

Das Human Genome Project zeigte, dass nur 1,5 % des menschlichen Genoms für Proteine kodieren, wobei die Mehrheit einst als "nicht funktionsfähig" galt. Nachfolgende Projekte wie ENCODE zeigten, dass ein großer Teil dieser nicht-codierenden DNA in nicht-proteinkodierende RNAs (ncRNAs) transkribiert wird, wie miRNAs, lncRNAs und circRNAs. Fortschritte in der Hochdurchsatz-Sequenzierung haben seitdem die Entdeckung dieser funktionellen ncRNAs katalysiert und damit eine neue Ära in ihrer Forschung eingeläutet. Die Forschung zu ncRNA und Herz-Kreislauf-Erkrankungen konzentriert sich hauptsächlich auf miRNA, lncRNA und circRNA1. Außerdem wird ncRNA nach Länge in lange ncRNA (lncRNA, über 200 Nukleotide) und kurze ncRNA eingeteilt. Die Synthese von lncRNA, einem Prozess, der durch RNA-Polymerase II durch Transkription und Spleißen ähnlich wie Boten-RNA (mRNA) vermittelt wird, wird auf Transkriptionsebene grundlegend reguliert. Die lncRNAs regulieren die Chromatinstruktur und -funktion, die Gen-Transkription sowie RNA-Splicing und -Translation durch Interaktionen mit DNA, RNA oder Proteinen. Darüber hinaus nehmen lncRNAs an der Bildung und funktionellen Regulation von Organellen und Kernkondensatenteil. Reife miRNAs, die zwischen 21 und 25 Nukleotiden reichen, werden durch die Verarbeitung ihrer Vorläufer durch Dicer produziert, die etwa 70 bis 90 Nukleotide lang sind und eine Haarnadelstruktur aufweisen. Die miRNAs, die keine Proteine codieren, regulieren die Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene, indem sie die mRNA-Stabilität und -Translation beeinflussen, was in der Regel zu mRNA-Abbau oderTranslationshemmung führt. Die meisten circRNAs stammen jedoch von proteincodierenden mRNAs, wobei eine Minderheit von ncRNAs abgeleitet ist. Die Produktion von CircRNAs wird typischerweise als zusätzliche Modifikation in der mRNA-Verarbeitung angesehen. In diesem Prozess führt das Pre-mRNA-Spleißen durch den typischen Spliceosom-Mechanismus zu linearen mRNAs, während circRNAs durch Rückspleißen durch cis-Elemente oder Transfaktoren (z. B. ZC3H14) entstehen. Exonische circRNAs befinden sich überwiegend im Zytoplasma, während circRNAs, die Introns oder Exonen enthalten, hauptsächlich im Zellkern5 wohnen. Die circRNAs wirken als MiRNA-Schwämme, Proteinschwämme oder bilden circRNA-Protein-Komplexe (circRNPs) und beeinflussen so die Signalwege. Zusätzlich können nukleare circRNAs die Bindung an RNA-Polymerase II verbessern, um die Transkription der Wirtsgene zu regulieren, was die nachfolgenden biologischen Antwortenund Funktionen beeinflusst.

Trotz umfangreicher Forschung zu ncRNA in verschiedenen Kategorien der PVD, darunter CAD, zerebrovaskuläre Erkrankungen und periphere Arterienerkrankungen, fehlen systematische Übersichtsarbeiten, die die Beziehung zwischen ncRNA und PVD untersuchen. Eine umfassende Überprüfung der ncRNA-Anwendungen in der PVD-Forschung ist entscheidend, da sie hilft, bestehende Forschung zusammenzufassen und neue Erkenntnisse und Richtungen für zukünftige Studien liefert (Abbildung 3).

2. NcRNA und Atherosklerose

Atherosklerose ist der häufigste und bedeutendste pathophysiologische Mechanismus bei PVD und bleibt ein Hauptfokus für Forscher. Mit der zunehmenden Bedeutung von ncRNA ist ihre Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose in den letzten Jahren zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt geworden.

  1. MiRNA und Arteriosklerose
    So fanden beispielsweise Wang et al.7, dass die miR-155-Spiegel in serum-extrazellulären Vesikeln, die von Monozyten von Rauchern stammen, signifikant erhöht waren. Nachfolgende zelluläre und tierische Studien bestätigten, dass miR-155 die Funktionsstörung der Endothelzellen (EC) fördert und die Atherosklerose beschleunigt, indem es BCL2, MCL1, TIMP3 und BCL6 anvisiert und gleichzeitig den NF-κB-Weg aktiviert. Ähnlich berichteten Guo et al.8 , dass Adiposgewebe-abgeleitete Exosomen in fettleibigen Mäusen mit miR-132/212 angereichert wurden, das die durch Palmitinsäure induzierte EC-Apoptose durch gezielte G-Protein-Untereinheit alpha12 verstärkt und die durch PDGF-BB induzierte Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen (VSMC) durch Unterdrückung von PTEN verstärkt. Bemerkenswert ist, dass die Melatoninbehandlung die miR-132/212-Spiegel senkte und die Arteriosklerose linderte. In einem Modell der Mausaorten-Intima-Verletzung entdeckten Rawal et al., dass miR-369-3p die Aktivierung von Ox-LDL-induzierten Inflammasomen hemmt, indem es den Succinatrezeptor GPR91 anvisiert und so diabetes-verschärfte Atherosklerose9 abschwächt. Darüber hinaus integrierten Blaser et al. 10 Vesikelproteomik und miRNA-Sequenzierung menschlicher Karotis- und Aortenklappenproben und zeigten, dass Protein- und MiRNA-Veränderungen während des Krankheitsverlaufs an der intrazellulären Signaltransduktion und der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind.
    In verwandten Arbeiten zeigten Chen et al.11 , dass kleine extrazelluläre Vesikel (sEVs), die von steatotischen Hepatozyten freigesetzt werden, den ABCA1-vermittelten Cholesterin-Efflux über miR-30a-3p beeinträchtigen, was die Bildung von Schaumzellen und Atherosklerose fördert. Daher könnte die Hemmung der sEV-Sekretion oder das Targeting von miR-30a-3p eine therapeutische Strategie für nichtalkoholische Fettleber-assoziierte Atherosklerose darstellen. Xie et al. stellten fest, dass Porphyromonas gingivalis die VSMC-Apoptose auslöst und den TLR2-Weg aktiviert, wodurch das kardiovaskuläre Risiko erhöht wird. Infizierte VSMCs sekretieren hohe Mengen von miR-143/145, die von Makrophagen aufgenommen werden, die Siglec-G-Transkription fördern und die Phagozytose unterdrücken. Studien in drei genetischen Mausmodellen bestätigten die wesentlichen Rollen von TLR2 und miR-143/145 in diesem Prozess12. Außerdem beobachteten Cimen et al., dass miR-206-3p die CXCR4-Expression in ECs und VSMCs unterdrückt, wodurch Zellen überBilität, Proliferation und Migration beeinflusst werden, und schlugen vor, dass eine zellspezifische Blockade von miR-206-3p einen neuartigen Behandlungsansatz13 bieten könnte. Choi et al. zeigten, dass extrazelluläre Vesikel, die mit miR-126-5p und miR-212-3p angereichert sind, Monozyten aktivieren und Atherosklerose nach Strahlenschädigung fördern, indem sie entzündlicheSignale 14 vermitteln. Egea et al.15 zeigten durch Mausmodelle weiter, dass miRNA let-7f FPR2 hochreguliert, die LL-37/FPR2-Achse aktiviert und die Rekrutierung menschlicher mesenchymaler Stammzellen an atherosklerotischen Plaques fördert, wo sie Zytokine und Proteasen absondern, die die Krankheitspathologie beeinflussen. Diese Ergebnisse unterstreichen zusammen die entscheidende Rolle von miRNAs bei der Initiierung und dem Fortschreiten der Arteriosklerose.
  2. LncRNA und Arteriosklerose
    In den letzten Jahren sind lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) aufgrund ihrer vielfältigen Rolle in der Genexpressionsregulation zu einem Hauptfokus in der Atheroskleroseforschung geworden. So zeigten Li et al. in Mausmodellen, dass lncRNA PSMB8-AS1 die Atherosklerose fördert, indem sie den Transkriptionsfaktor NONO zur Aktivierung der PSMB9-Expression aktiviert und VCAM1 und ICAM1 über ZEB1 hochreguliert, was die Rolle von lncRNAs bei der vaskulären Entzündung und der Regulation von Adhäsionsmolekülen16 unterstreicht. Ähnlich zeigten Jiang et al. in einem Arteriosklerose-Modell, dass lncRNA NIPA1-SO den Transkriptionsfaktor FUBP1 bindet, um die NIPA1-Expression zu unterdrücken und so vaskuläre Entzündungen, Cholesterinansammlung und Plaquebildung17 zu reduzieren. Außerdem berichteten Winter et al., dass lncRNA UDT6 die FGF2-Expression herunterreguliert, wodurch die VSMC-Migration und -proliferation hemmt und die Apoptose in Modellen der Arteriosklerose und des abdominalen Aortenaneurysma18 gefördert wird.
    Andere lncRNAs modulieren die Atherosklerose durch Autophagie, Pyroptose und metabolische Signalübertragung. Ding et al. fanden heraus, dass homocysteininduziert lncARF an RRAGD bindet, um dessen Ubiquitination zu verhindern, PI3K/Akt- und MAPK-Wege zu aktivieren, die Schaumstoffzellautophagie zu fördern und atherosklerotische Läsionenabzuschwächen. Umgekehrt zeigten Liang et al., dass linc00657 als kompetitive endogene RNA für miR-106b-5p wirkt, die TXNIP-Expression erhöht und das NLRP3-Inflammasom aktiviert, das die Schaumzellpyroptose induziert und das Krankheitsprogression20 verschärft. Darüber hinaus beobachteten Qu et al., dass die herzspezifische Knockout von lncRNA Gpr137b-ps bei ApoE⁻/⁻-Mäusen die aminosäureinduzierte mTORC1-Signalübertragung unterdrückte, die Makrophagenautophagie verbesserte und die Atherosklerose21 reduzierte. Zusammen illustrieren diese Studien die multiebenen regulatorischen Funktionen von lncRNAs bei Atherosklerose, die Entzündungen, Zellproliferation, Apoptose, Schaumstoffzelldynamik und Autophagie umfassen.
  3. CircRNA und Arteriosklerose
    Zirkuläre RNAs (circRNAs), die durch ihre kovalent geschlossene Kreislaufstruktur gekennzeichnet sind, zeigen eine hohe Stabilität gegen den Abbau von RNase und spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose. Beispielsweise identifizierten Tong et al. eine schützende Rolle von circ_0001785 in Endothelzellen und zeigten, dass sie Endothelschäden durch einen ceRNA-Mechanismus mindern, indem sie miR-513a-5p abschlammt und die Expression von TGFBR3 hochreguliert, wodurch die endotheliale Funktion22 erhalten bleibt. In einer Multi-Mechanismus-Studie zeigten Chen et al., dass circSQSSTM1 kompetitiv miR-23b-3p im Zytoplasma bindet, um Sirt1 hochzuregulieren, während es im Zellkern direkt mit eIF4A3 interagiert, um die Expression von FOXO1 mRNA zu verbessern. Diese doppelte Wirkung aktiviert den Sirt1-Promotor, dämpft die endotheliale Entzündung, oxidativen Stress und fördert die Autophagie, wodurch die Atherosklerose23 gemeinsam verlangsamt wird. Darüber hinaus berichteten Yang et al., dass die IgE-Stimulation die circRNA-CDR1as-Expression signifikant erhöht, die VCAM-1 und ICAM-1 über die CDR1as-FUS-phospho-p65-Achse hochreguliert, wodurch Endotheldysfunktion und Mastzellaktivierung induziert und so fettreiche, durch die Ernährung induzierte Atherosklerose24 verschärft wird.
    Andere circRNAs tragen durch Rückkopplungsregulation und Stressreaktionswege zur Atherosklerose bei. Zhang et al. zeigten, dass circ_0086296 die Bildung einer atherosklerotischen Läsion fördert, indem es miR-576-3p spongt, was die Expression von IFIT1 und STAT1 verbessert und eine positive Rückkopplungsschleife über die circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1-Achse25 erzeugt. Aus einem anderen Blickwinkel entdeckten Holdt et al., dass circANRIL PES1 bindet, um die rRNA-Verarbeitung und die Ribosomenbiogenese zu hemmen, was zu nukleolarem Stress und der Aktivierung des p53-Weges führt. Dieser Prozess unterdrückt die Proliferation und induziert Apoptose in glatten Gefäßzellen und Makrophagen, was letztlich die Atherosklerose26 abschwächt. Zusammen veranschaulichen diese Studien die vielfältigen funktionellen Mechanismen circRNAs bei der Arteriosklerose, darunter ceRNA-Netzwerke, entzündliche Aktivierung, Rückkopplungswege und Regulierung der Stressreaktion.

3. NcRNA und CHD

Herzfehler (CHD) ist weltweit eine führende Todesursache und die am häufigsten verbreitete Form von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Hauptmerkmal ist die Plaqueansammlung in den Koronararterien, die den Blutfluss blockiert und Symptome wie Brustschmerzen und Atemnot verursacht. Studien zeigen, dass ncRNA entscheidend für den Beginn und das Fortschreiten von CHD ist, indem es die Genexpression reguliert und entzündliche Reaktionen sowie zelluläre Funktionen beeinflusst (Tabelle 1).

  1. LncRNA und koronare Herzkrankheit
    Mit der fortschreitenden Forschung zu ncRNA wurde eine zunehmende Anzahl von lncRNAs als eng verbunden mit dem Beginn und Fortschreiten von CHD 27,28,29 identifiziert. Diese lncRNAs spielen eine bedeutende Rolle in der Pathologie von CHD, indem sie die Genexpression regulieren, Entzündungsreaktionen beeinflussen und zelluläre Funktionen beeinflussen. So zeigte die Studie von Zhang et al. eine signifikante Hochregulierung des nuklear-angereicherten lncRNA-reichen abundanten Transkripts 1 (NEAT1) in Blutproben von CAD-Patienten. Experimente haben gezeigt, dass NEAT1 miR-140-3p negativ angreift und die Zelle durchBilität verbessern und die EC-Apoptose reduzieren kann, indem es den miR-140-3p/mitogenaktivierten Protein-Kinase-1 (MAPK1)-Weg aktiviert und so CHD30 verschärft. In der Forschung zu Myokardischämie und Reperfusionsverletzungen nutzten Xiao et al. ein Mausmodell, um zu zeigen, dass lncRNA CIRKIL, die mit Ku70 interagiert, die Apoptose und Herzfunktionsstörungen verschlimmern kann, die Größe des Myokardininfarkts vergrößern und eine nachteilige Rolle spielenkann 31. Verschiedene lncRNAs können entweder das Krankheitsprogression fördern oder hemmen und neue Einblicke in die Pathogenese von CHD bieten.
  2. MiRNA und koronare Herzkrankheit
    MiRNAs sind entscheidend für die Entwicklung und das Fortschreiten von CHD und beeinflussen entzündliche Reaktionen, den Lipidstoffwechsel und zelluläre Funktionen. So nutzten Qi et al. Bioinformatik und experimentelle Screening, um die miR-338-3p/RPS23-Achse als zentral für das Fortschreiten der CHD zu suggerieren, was eine neue Diagnoseund Behandlung eröffnete. Gleichzeitig stellten Flinn et al. fest, dass die Familie has-miR-320 signifikant im epikardialen Fett von CHD-Patienten exprimiert wurde, was geschlechtsabhängige Variationen in CHD-bezogenen miRNAs und lncRNAs33 aufzeigte. Nachfolgende Forschungen, die die miRNA-Expression in Monozyten von CAD-Patienten analysierten, zeigten, dass eine Überexpression von miR-21-5p und miR-221-5p mit einem erhöhten CHD-Risiko in Verbindung stand, wobei Studien Metformin als potenziellen Reduzer dieses Risikos durch die Normalisierung der miRNA-Expression34 nahelegten.
    Bezüglich funktioneller Mechanismen entdeckten Kumar et al., dass miR-133b und miR-21 Sphingosin-1-phosphatphosphatase 1 (SGPP1), autophagie-related 5 (ATG5) und LDL-rezeptor-bezogenes Protein 6 (LRP6) regulierten, wodurch miRNAs in die Komplexität der Signalwege35 einbezogen wurden. Torres-Paz et al. stellten eine Reduktion von miR-33a-5p fest, die mit einer Erhöhung der ABCA1-Spiegel korreliert, was auf eine mögliche Cholesterin-Efflux-Modulation als Risikoreduzierung für CHD36 hindeutet. Auch Umweltwechselwirkungen wurden untersucht, wobei Shen et al. einen synergistischen Effekt zwischen Aluminiumexposition und Veränderungen der miR-4286-Spiegel identifizierten, was das Risiko für akutes koronares Syndromerhöht 37. In der Atheroskleroseforschung hoben Liu et al. hervor, dass miR-127-3p in fortgeschrittenen Stadien signifikant hochreguliert ist, was das Fortschreiten der Läsionen über den miR-127-3p/Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD1)/ungesättigte Fettsäuren (UFAs)-Weg38 verschärft. Schließlich fanden Mo et al. anhand von Fall-Kontroll-Studien, dass die miR-140-3p-Spiegel bei CHD-Patienten deutlich reduziert waren, was dies als potenziellen Biomarker39 annimmt. Darüber hinaus erhält die exogene MecciND2-Supplementierung das Potenzial der mitochondrialen Membran und bremst die ROS-Produktion in gestressten Kardiomyozyten sowie deren Verabreichung in vivo alle durchTES-Ventrikelremodellierung und verbessert die Herzfunktion sowohl in medikamentinduzierten als auch in Drucküberlastungsmodellen der Herzinsuffizienz, wie durch aktuelle Evidenzen gestützt40. Zusammenfassend sind miRNAs entscheidend für die Entwicklung und das Fortschreiten von CHD, da sie entzündliche Antworten, Lipidstoffwechsel, Endothelfunktion und Signalwege regulieren.
  3. CircRNA und koronare Herzkrankheit
    CircRNAs spielen aufgrund ihrer einzigartigen Zirkulationsstruktur und Stabilität eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit (CHD). Jüngste Studien zeigen, dass circRNAs an der Pathogenese der CHD teilnehmen, indem sie die Genexpression regulieren, miRNAs kompetitiv binden, Entzündungen modulieren und zelluläre Funktionen beeinflussen. So berichteten beispielsweise Rodríguez-Esparragón et al., dass das lineare ANRIL-Transkript zwar mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko korreliert, seine zirkuläre Isoform jedoch mit abgeschwächtem oxidativem Stress assoziiert ist, was die funktionelle Divergenz zwischen circRNA-Varianten41 hervorhebt. Fu et al. identifizierten eine signifikante Hochregulierung von hsa_circHECTD1 und hsa_circZBTB46 bei CHD-Patienten, wobei letztere eine starke Korrelation mit der Krankheitsinzidenz42 zeigten. Im Gegensatz dazu beobachteten Hou et al. eine deutlich reduzierte Expression von hsa_circ_0000563 in peripheren mononuklearen Blutzellen von CHD-Patienten, wo festgestellt wurde, dass es mit Proteinen interagiert, die an mitochondrialer Autophagie und DNA-Reparatur beteiligt sind, was auf eine schützende Rolle bei CHD-Fortschreitung43 hindeutet. Pan et al. zeigten, dass circARCN1 die Atherosklerose verschlimmert, indem es die HuR-vermittelte USP31-mRNA-Stabilität beeinträchtigt und so die USP31-abhängige Hemmung der NF-κB-Aktivierung44 unterdrückt. Zusätzlich zeigten Gao et al., dass circ-MBOAT2 die Bildung und Migration von Endothelröhrchen über die miR-495/NOTCH1-Achse fördert, was seine Rolle bei der Angiogenese bei chronischer totaler koronarer Verschluss45,46 unterstützt.
    Andere circRNAs tragen zu CHD bei, indem sie entzündliche Reaktionen und Gefäßremodellierung modulieren. Aus diagnostischer Sicht identifizierten Liu et al. exosomale hsa_circ_0075269 und hsa_circ_0000284 als potenzielle Biomarker für das chronische koronare Syndrom durch Hochdurchsatzsequenzierung von Plasma-RNA47. In oxidierten, LDL-stimulierten Makrophagen zeigten Ye et al., dass hsa_circ_007478 kompetitiv miR-765 bindet, um EFNA3 hochzuregulieren, wodurch die NLRP3-Inflammasomenaktivität und die Produktion von IL-1β erhöht und dadurch die vaskuläre Entzündung48 verschärft wird. Holme et al. wiesen außerdem darauf hin, dass circRNA-Dysregulation bei ST-Segment-Erhöhung des Myokardinfarkts die Ergebnisse durch störende Immunantworten, Apoptose und mitochondriale Funktionverschlechtern kann 49. Bei der Gefäßremodellierung berichteten Wang et al., dass hsa_circ_000280 intimale Hyperplasie durch Störung der Interaktion zwischen ELAVL1 und CDKN1A mRNA50 abschwächt. Zusammen unterstreichen diese Ergebnisse die vielfältigen Rollen von circRNAs bei CHD, die sich von entzündlicher Modulation, Autophagie, intimer Hyperplasie bis zu oxidativem Stress erstrecken.

4. NcRNA und zerebrovaskuläre Erkrankungen

Als entscheidender Bestandteil der PVD ist die zerebrovaskuläre Erkrankung durch eine komplexe Ätiologie und mehrere Risikofaktoren gekennzeichnet. Dieses Kapitel beginnt mit den verschiedenen Typen und Mechanismen von ncRNAs, untersucht systematisch ihre Rolle bei zerebrovaskulären Erkrankungen, vertieft so das Verständnis der Pathogenese und bietet neue Richtungen für zukünftige Forschung in Diagnose und Behandlung (Tabelle 2).

  1. LncRNA und zerebrovaskuläre Erkrankungen
    Der ischämische Schlaganfall, die häufigste Form der zerebrovaskulären Erkrankung, beinhaltet komplexe molekulare und zelluläre Wechselwirkungen, die zu Hirngewebeverletzungen und neurologischen Beeinträchtigungen führen. Mehrere lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) wurden als wichtige Beitragende zur Schlaganfallpathogenese identifiziert. So zeigten Chen et al., dass lncRNA NEAT1 die M1-Typ Mikroglialpolarisation fördert, die Angiogenese in den Endothelzellen der Gehirnarterie unterdrückt und ischämische Hirnverletzungen bei einem Mausmodell51 verschlimmert. Ähnlich reguliert lncRNA H19, wenn es über Exosomen von Neuronen zu Astrozyten transportiert wird, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) über die H19/let-7a/IGF-1-Achse herunter, wodurch das Schlaganfallprogression52 erleichtert wird. Yu et al. berichteten außerdem, dass eine erhöhte Expression von lncRNA KCNQ1OT1 bei Patienten mit wiederkehrenden transienten ischämischen Anfällen als unabhängiger Prädiktor für das ischämische Rückfall dient und damit ihren klinischen Nutzen in der Risikobewertunghervorhebt. Zusätzlich bestätigten Zhou et al. die schädliche Rolle von lncRNA DHFRL1-4 in einem zerebralen Ischämie-Reperfusionsmodell, bei dem es angiogene Faktoren wie bFGF und VEGF dysregulierte und Hirnverletzungen54 verschlimmerte.
    Im Gegensatz dazu zeigen bestimmte lncRNAs neuroprotektive Eigenschaften. Xie et al. zeigten, dass lncRNA KLF3-AS1, abgeleitet aus mesenchymalen Stammzellen im Knochenmark, die ubiquitinspezifische Peptidase 22 (USP22) hochreguliert, die wiederum die Sirt1-Ubiquitination hemmt. Dies stabilisiert die Sirt1-Proteinspiegel, dämpft entzündliche Reaktionen und mildert die zerebrale Ischämie-Reperfusionsverletzung sowohl in vivo als auch in vitro Modelle55. Diese Ergebnisse unterstreichen zusammen die doppelten regulatorischen Funktionen von lncRNAs beim ischämischen Schlaganfall. Während einige lncRNAs Schäden durch Modulation von Entzündung, Angiogenese und Stoffwechselwegen verschärfen, bieten andere Schutz und bieten vielversprechende Ziele für zukünftige Therapiestrategien.
  2. MiRNA und zerebrovaskuläre Erkrankungen
    MiRNAs spielen eine entscheidende Rolle sowohl in der Pathologie als auch in den Schutzmechanismen von zerebrovaskulären Erkrankungen, insbesondere beim ischämischen Schlaganfall. Zunächst zeigten Li et al. in einem Mausmodell des ischämischen Schlaganfalls, dass M2-Mikroglia-abgeleitete Exosomen die Proliferation und Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen über miR-23a-5p fördern, wodurch die Reparatur der weißen Substanz und die funktionelle Genesung verbessert und das Hirnatrophievolumen56 deutlich reduziert wird. Ähnlich entdeckten Pan et al., dass extrazelluläre Vesikel von M2-Mikroglia die Expression von Endothel-Tight-Junction-Proteinen durch die Übertragung von miR-23a-5p stärken und so die Integrität der Blut-Hirn-Schranke nach Ischämie erhalten, was die schützenden Effekte von miR-23a-5p57 weiter unterstreicht. Im Hinblick auf innovative Therapien identifizierten Li et al. ein nicht-toxisches Peptid (NP1), das eine signifikante Neuroprotektion über die miR-6328/Inhibitor kappa B kinaseβ (IKKβ)/NF-κB-Achse bot. NP1 durchquerte die Blut-Hirn-Schranke, senkte IKKβ und hemmte die Aktivierung des NF-κB-Weges, wodurch die Konzentrationen an Entzündungsfaktoren (wie IL-1β und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)) reduziert wurden, wodurch das Hirninfarktvolumen effektiv verringert und die neurologische Funktionverbessert wurde. Abschließend zeigten Gao et al., dass EC-abgeleitete extrazelluläre Vesikel den Fos-Proto-Onkogen(c-Fos)/Aktivatorprotein-1 (AP-1)-Weg über miRNA-155-5p regulieren, was Entzündungen und Apoptose signifikant reduziert und gleichzeitig die Zellproliferation fördert und somit eine schützende Rolle in ischämischen Schlaganfallmodellen spielt. Diese Studie klärte die potenzielle Funktion von EC-miRNAs bei Schlaganfall59 weiter. Diese Studien zeigen, dass miRNAs sowohl als pathologiefördernde Faktoren als auch als Schutzmittel bei zerebrovaskulären Erkrankungen wirken können, indem sie wichtige Signalwege regulieren.
  3. CircRNA und zerebrovaskuläre Erkrankungen
    Neue Evidenz unterstreicht die wichtige Rolle zirkulärer RNAs (circRNAs) bei der Neuroprotektion, Entzündungsmodulation und der Gefäßreparatur nach ischämischem Schlaganfall. Während einige circRNAs zum pathologischen Fortschreiten beitragen, erleichtern andere die Genesungsprozesse. So berichteten Liu et al., dass circOGDH sowohl bei akuten ischämischen Schlaganfallpatienten als auch bei Mausmodellen deutlich hochreguliert wurde, wobei es miR-5112 ausschlägt, um die Expression der Kollagen-Typ IV Alpha-4-Kette (COL4A4) zu verbessern und so die neuronaleSchädigung 60 zu verschlimmern. Dies identifiziert circOGDH als potenzielle krankheitsfördernde RNA. Im Gegensatz dazu zeigten Li et al., dass circSCMH1 die Gefäßreparatur fördert, indem es die nukleare Translokation der m6A-Demethylase-FTO vermittelt, was die m6A-Demethylierung der Phospholipidphosphatase-3-mRNA erleichtert und die Gefäßregenerationnach einem Schlaganfall unterstützt.
    Weitere circRNAs wurden mit Neuroprotektion und funktioneller Erholung in Verbindung gebracht. Yang et al. beobachteten signifikant reduzierte Spiegel von hsa_circ_0045932 im peripheren Blut von ischämischen Schlaganfallpatienten. Funktionelle Studien zeigten, dass diese circRNA als molekularer Schwamm für miR-139-3p wirkt, die SMAD3-Expression unterdrückt und ischämischen Schaden62 abschwächt. In einem Modell der Maus-Okklusion der mittleren Gehirnarterie zeigten Zhao et al., dass mmu_circ_0001113 die Wechselwirkung zwischen Enolase 1 (ENO1) und Krüppel-ähnlicher Faktor-2 (Klf2) mRNA verstärkt, was zu erhöhten Klf2-Proteinspiegeln führt. Dieser Mechanismus unterdrückt die durch NLRP3-Inflammasom getriebene Apoptose, reduziert das Infarktvolumen und verbessert die neurologische Erholung63. Zusammenfassend spielen circRNAs eine doppelte Rolle in der zerebrovaskulären Pathologie: Sie können entweder Schäden durch eine Dysregulation wichtiger Signalwege verschlimmern oder Schutz bieten, indem sie die Genexpression und die Signalkaskaden modulieren.

5. NcRNA und periphere Gefäßerkrankungen

Nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) haben gezeigt, dass sie nicht nur eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Arteriosklerose, sondern auch in der Pathophysiologie kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen durch verschiedene biologische Mechanismen spielen. Chen et al. konstruierten ein immun-bezogenes, konkurrierende endogene RNA (ceRNA)-Netzwerk auf Basis von GEO-Expressionsprofilen und zeigten, dass ein Netzwerk bestehend aus LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p und CREB1 periphere arterielle Okklusiverkrankungen fördern kann, indem es die Infiltration von Monozyten und M1-Typ-Makrophagen64 moduliert. In einem Mausmodell der Gliedmaßenischämie berichteten Huang et al., dass lncRNA H19 kompetitiv an miR-107 bindet, um FADD hochzuregulieren, wodurch der Pyroapoptoseweg aktiviert und gleichzeitig Zellproliferation, Migration, Angiogenese und Blutflusserholung65 gefördert wird.

Mehrere miRNAs wurden ebenfalls als Schlüsselregulatoren bei peripheren arteriellen Erkrankungen identifiziert. Lee et al. beobachteten, dass das zirkulierende miR-548j-5p bei PAD-Patienten signifikant herunterreguliert war. Diese miRNA erleichtert die Migration und Bildung von Röhrenzellen der Endothelvorläuferzellen, indem sie die NOS- und SDF-1-Signalübertragung moduliert und so die Angiogenese66 fördert. Im diabetischen PAD identifizierten Cheng et al. miR-181a/b als kritischen Mediator der klinischen Gliedmaßenischämie; Seine Ablation reduzierte die Rekrutierung von Monocyten und beeinträchtigte die vaskuläre Regeneration in ischämischen Gliedmaßen67. Ahmed et al. berichteten über erhöhte miR-210-Spiegel im Skelettmuskel von PAD-Patienten, wo es die mitochondriale Atmung und die zelluläre Anpassung an Hypoxie68 reguliert. Zusätzlich zeigten Cheng et al., dass miR-130b-3p die Angiogenese fördert, indem es den BMP/TGF-β-Weg unterdrückt, was auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel zur Reduktion von Gliedmaßennekrose und Amputationsrisiko69 hindeutet. Zaied et al. zeigten außerdem, dass miR-93 die Angiogenese durch die Aktivierung von G6PD und dem Pentosephosphatweg fördert, was zu einer robusteren Blutflusswiederherstellung als VEGF165a70 führt. McCoy et al. zeigten, dass miR-375, das bei kritischer Extremitätenischämie herunterreguliert wird, KLF5 anvisiert, um die NF-κB-Signalübertragung zu modulieren und angiogene Reaktionenzu beeinflussen 71.

Im Gegensatz zu lncRNAs und miRNAs bleibt die Forschung zu circRNAs bei peripheren Gefäßerkrankungen begrenzt. Aufgrund ihrer gut etablierten Rolle in kardiovaskulären und zerebrovaskulären Pathologien tragen circRNAs jedoch wahrscheinlich auch zur Entstehung und Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen bei, was weitere mechanistische und translationale Untersuchungen rechtfertigt.

Schlussfolgerungen

Als Klasse von RNA-Molekülen, die Proteine nicht direkt codieren, hat sich ncRNA als vielversprechendes Gebiet in der Erforschung von PVD etabliert. Zu diesen Erkrankungen gehören Arteriosklerose, CHD, zerebrovaskuläre Erkrankungen und periphere Gefäßerkrankungen, die durch vaskuläre Endotheldysfunktion gekennzeichnet sind. ncRNAs beeinflussen die Entwicklung und Behandlung dieser Erkrankungen erheblich, indem sie die Genexpression regulieren, die Entzündungsreaktionen modulieren sowie die Zellproliferation und Apoptose regulieren. Bei Atherosklerose beeinflussen miRNAs den Krankheitsverlauf durch Mechanismen wie Entzündung, oxidativen Stress und Schaumstoffbildung, während lncRNA und circRNA die Zellwanderung, Autophagie und Signalwege modulieren und so neue Richtungen für frühe Diagnose und Intervention bieten. Bei CHD bieten ncRNAs potenzielle Ziele für präzise Behandlungen, indem sie die Plaque-Stabilität, die Apoptose der Kardiomyozyten und die Entzündungsreaktionen beeinflussen. Forschung zu zerebrovaskulären Erkrankungen hat die Rolle von ncRNAs bei der vaskulären Regeneration, Neuroprotektion und der entzündlichen Antwort nach einer zerebralen ischämischen Verletzung identifiziert und neue Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen wie Schlaganfall eröffnet. Bei peripheren Gefäßerkrankungen, obwohl die Forschung noch in den Anfängen ist, deuten Hinweise darauf hin, dass ncRNAs Angiogenese, Energiestoffwechsel und Fibrose regulieren und einen potenziellen therapeutischen Wert zeigen.

Mit Blick auf die Zukunft steht die ncRNA-Forschung vor mehreren Herausforderungen. Erstens erfordern die Gemeinsamkeiten und Besonderheiten der Rollen von ncRNAs über verschiedene Krankheiten hinweg eine tiefgehende Untersuchung, um deren zentrale regulatorische Netzwerke aufzudecken. Zweitens bleibt viel Forschung auf der Ebene der grundlegenden Mechanismen; Die Umsetzung dieser Erkenntnisse in klinische Anwendungen ist eine entscheidende zukünftige Richtung. Darüber hinaus wird mit Fortschritten in Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien und Bioinformatik die Entwicklung klinischer Detektionsmethoden, diagnostischer Marker und therapeutischer Ziele für ncRNA erhebliche Chancen bieten. Insbesondere im Kontext der Präzisionsmedizin und personalisierter Behandlung steht ncRNA kurz davor, ein grundlegender Bestandteil bei der Diagnose und Behandlung von PVD zu werden.

Zusammenfassend ist die Rolle von ncRNA bei PVD weithin anerkannt. Durch die Nutzung multidisziplinärer Kooperationen, die Durchführung größerer klinischer Studien und die Integration von ncRNA in traditionelle Behandlungsansätze wird sich das Feld erheblich weiterentwickeln und bietet frühere Diagnosen, präzisere Behandlungen und verbesserte Ergebnisse bei PVD.

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Abbildung 1: Panvaskuläre Erkrankung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

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Abbildung 2: Der Mechanismus der Arteriosklerose. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Nicht-kodierende RNAs bei panvaskulären Erkrankungen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1: Nicht-kodierende RNA und koronare Herzkrankheit. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 2: Nicht-kodierende RNA und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde vom Zhanjiang Science and Technology Plan Project (2021A1003-1), dem Forschungsprojekt des Guangdong Provincial Bureau of Traditional Chinese Medicine (20221441) und der Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (Nr. 2023A1515010482) unterstützt. Weiyan Li: Konzeption, Schreiben – Originalentwurf. Lingyan Fang, Fengya Zeng und Jian Cao: Konzeptualisierung, Schreiben – Rezension & Redaktion; Can Chen: Schreiben – Rezension & Lektorat, Aufsicht, Projektverwaltung, Finanzierungsbeschaffung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

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