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Methodenartikel

Mausmodell des Übergangs von akuter zu chronischer Nierenerkrankung, induziert durch Nierenischämie/Reperfusionsverletzung

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DOI:

10.3791/69866

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10. Februar 2026

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1Department of Pediatrics, University of Pittsburgh Medical Center Children's Hospital of Pittsburgh (UPMC CHP), University of Pittsburgh

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Artikel präsentiert ein ischämisches CKD-Modell unter Verwendung einer einseitigen nierenen IRI mit kontralateraler Nephrektomie, die einen Tag vor der Probenentnahme durchgeführt wird; dieses Protokoll ermöglicht eine serumbasierte funktionelle Beurteilung, ein hohes Überleben und reproduzierbare CKD-Pathologie nach 28 und 42 Tagen und bietet eine vielseitige Plattform für mechanistische und interventionelle Studien.

Zusammenfassung

Die chirurgische vorübergehende Verschlussfolgerung des Nierenpedikels induziert die Nierenischämie–Reperfusionsverletzung (IRI), ein weit verbreitetes Modell zur Untersuchung akuter Nierenschäden (AKI) und deren Fortschreitung zu chronischer Nierenerkrankung (CKD) bei Mäusen. Konventionelle Protokolle schließen jedoch oft entweder eine serumbasierte funktionelle Bewertung aus oder führen zu einer hohen Sterblichkeit. Während bestehende einseitige und bilaterale Nieren-IRI-Modelle die Reproduzierbarkeit betonen, bestehen Herausforderungen darin, sowohl eine konstante Verletzungsschwere als auch ein langfristiges Überleben zu erreichen, das für die Untersuchung des Fortschreitens der CKD geeignet ist. Hier präsentieren wir ein dorsales Ansatzprotokoll, das ein robustes und reproduzierbares Modell des ischämischen AKI-zu-CKD-Übergangs liefert. Der dorsale Ansatz erleichtert einen einfachen Zugang zu den Nieren und minimiert die intraabdominale Manipulation. Wir verwenden eine einseitige Nieren-IRI in Kombination mit einer kontralateralen Nephrektomie, die einen Tag vor der Blut- und Gewebeentnahme durchgeführt wird. Dieser Ansatz bietet zwei Hauptvorteile: (1) Er minimiert die Variabilität, indem er die mit bilateralen Verletzungen verbundenen Inkonsistenzen vermeidet, und (2) erreicht nahezu 100 % Überleben bei gleichbleibender Verletzung, im Gegensatz zu Protokollen, bei denen eine Nephrektomie früher durchgeführt wird und mit höherer Sterblichkeit verbunden ist. Die funktionelle Bewertung erfolgt durch Serum-BUN und Kreatinin, und die interstitielle Fibrose wird durch Massons trichrombasierte Kollagenablagerung und CKD-Marker-Gene 28 und 42 Tage nach der renalen IRI quantifiziert. Zusammen liefern diese Anzeigen ergänzende Einblicke in funktionelle Beeinträchtigungen und die Entwicklung der Gewebepathologie. Dieses Protokoll etabliert ein zuverlässiges und vielseitiges Modell der ischämischen CKD bei Mäusen für mechanistische Untersuchungen.

Einleitung

AKI ist eine häufige Komplikation bei hospitalisierten Patienten und bleibt ein großes globales Gesundheitsproblem. Epidemiologische Studien zeigen, dass AKI bei bis zu 20 % der hospitalisierten Personen und 30–60 % der kritisch kranken Patienten auftritt 1,2. Obwohl einige Patienten die Nierenfunktion wiedererlangen, zeigen andere eine unvollständige Genesung, was sie für CKD3 prädisponiert. Der Übergang von AKI zu CKD wird zunehmend als wichtiger Determinant langfristiger Ergebnisse anerkannt und ist zum Fokus mechanistischer und therapeutischer Forschunggeworden. Um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu untersuchen und potenzielle Therapien zu testen, sind reproduzierbare Tiermodelle unerlässlich.

Die chirurgische vorübergehende Verschluss des Nierenpedikels (Arterie und Vene) induziert die renale IRI, eines der am weitesten verbreiteten Modelle zur Untersuchung von AKI bei Mäusen. Dieses Verfahren verursacht eine akute tubuläre Epithel-Verletzung und eine entzündliche Reaktion, die sich zu chronischer interstitieller Fibroseentwickeln kann 7,8. Konventionelle Nieren-IRI-Protokolle stellen jedoch mehrere Herausforderungen dar. Unilaterale Nieren-IRI ist mit minimaler Sterblichkeit verbunden und wird häufig für Langzeituntersuchungen eingesetzt9; Eine Bewertung der Nierenfunktion (z. B. Serumchemie, Urinanalyse oder glomeruläre Filtrationsrate) ist jedoch nicht machbar. Bilaterale renale IRI oder Modelle, die einseitige renale IRI mit einer gleichzeitigen oder frühen kontralateralen Nephrektomie kombinieren, sind mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert, was ihre Nutzung für chronische Studien einschränkt. Obwohl kürzlich robuste Varianten dieser Modelle untersuchtwurden, verdienen ihre Anwendung in chronischen Studienumgebungen eine sorgfältige Prüfung. Zusätzlich verwenden einige Protokolle eine ventrale Mittellinien-Laparotomie, bei der intraabdominale Organe manipuliert werden, um den Nierenpedikel freizulegen. Dies kann die chirurgische Invasivität und technische Komplexität erhöhen. Skrypnyk et al. berichteten, dass eine kontralaterale Nephrektomie 8 Tage nach einer unilateralen Ischämie eine serologische Beurteilung der Nierenfunktion nach der Verletzung ermöglicht, während eine hohe Überlebensratevon 11 aufrechterhalten bleibt. Dieses Protokoll bietet ein systematisches Set von Verfahren, die zur Bewertung des Fortschreitens von AKI zu CKD über einen Zeitraum von bis zu 42 Tagen optimiert sind.

Diese Studie zeigt ein ischämisches AKI-CKD-Modell mit unilateraler Nieren-IRI, gefolgt von einer verzögerten kontralateralen Nephrektomie, die einen Tag vor der Entnahme von Nieren- und Blutproben durchgeführt wird. Wir haben zuvor ähnliche Verfahren als AKI-Modell in mehreren Publikationen verwendet: 12,13,14,15. Wir haben diesen Ansatz erfolgreich erweitert, um den Übergang von AKI zu CKD zu untersuchen, bei dem an den Tagen 28 und 42 deutliche Anzeichen von CKD sichtbar sind (Abbildung 1 für den Schaltplan). Dieser Ansatz sorgt für ein ausgezeichnetes Überleben, induziert einen stark fibrotischen Phänotyp in verletzten Nieren und ermöglicht die Beurteilung der Nierenfunktion anhand gesammeltem Blut. Daher ist dieser Ansatz besonders nützlich für Studien, die eine serologische Untersuchung erfordern (im Gegensatz zu nur unilateraler renaler IRI) und eine verbesserte Überlebensrate (im Vergleich zur bilateralen renalen IRI). Ein dorsaler Flankenangriff wurde verwendet, um direkt auf die Niere zuzugreifen. Im Vergleich zur ventralen Mittellinienlaparotomie minimiert dieser Ansatz die intraabdominale Manipulation und beschränkt die chirurgische Manipulation auf Niere und perihiläres Gewebe, wodurch die prozedurale Konsistenz verbessert wird.

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Protokoll

Die in dieser Studie durchgeführten Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Pittsburgh (IACUC; Protokoll Nr. 23103811), gemäß den institutionellen Leitlinien. Eine Schein-Operations-Kontrollgruppe kann bei Bedarf einbezogen werden und unterzieht typischerweise eine chirurgische Exposition ohne vaskuläre Klemmung oder kontralaterale Nephrektomie. Siehe den Abschnitt Materialien für detaillierte Informationen zu den verwendeten Werkzeugen und Geräten. Scharfe Gegenstände, darunter Nadeln, Skalpellklingen und Clips, müssen in dafür vorgesehenen Behältern für scharfe Gegenstände entsorgt werden. Biologische Abfälle, einschließlich Gewebe und Leichen, müssen gemäß institutionellen Protokollen für Biohazard-Abfälle behandelt und entsorgt werden. Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Tiervorbereitung und chirurgische Einrichtungen

  1. Autoklaven alle chirurgischen Instrumente vor der Nutzung. Bei Operationen an mehreren Tieren entferne Blut und Ablagerungen von den Instrumenten zwischen den Eingriffen und sterilisiere sie dann 10–15 Sekunden lang mit einem Heißperlensterilisator. Lassen Sie die Instrumente vor der Wiederverwendung abkühlen.
  2. Stellen Sie ein wasserzirkulierendes Heizpad ein und positionieren Sie eine Infrarotlampe über dem Operationsfeld.
  3. Setzen Sie die Maus in eine Anästhesie-Induktionskammer und leiten Sie die Anästhesie mit Isofluran (1,5%–2% Sauerstoff, 1-2 L/min) ein (nach institutionell genehmigten Protokollen). Sobald die Maus das Bewusstsein verloren zu haben scheint, überprüfen Sie die ausreichende Anästhesietiefe durch ein Zehenkneifen, um den Reflexverlust zu überprüfen.
  4. Übertragen Sie die Maus auf das erhitzte OP-Pad und halten Sie die Anästhesie über einen Nasenkegel aufrecht.
  5. Verabreichen Sie Ethiqa XR (Verlängerungsfreisetzung Buprenorphin; 3,25 mg/kg, s.c.) bei postoperativer Analgesie.
  6. Setzen Sie die Maus in die Bauchlage auf das OP-Pad. Sichern Sie die Gliedmaßen bei Bedarf mit Klebeband, um die Bewegung zu minimieren.
  7. Rasieren Sie das dorsale Haar um die vorgesehene Schnittstelle mit dem Trimmer.
  8. Tragen Sie eine Augensalbe auf die Augen auf, um das Austrocknen während des Eingriffs zu verhindern.
  9. Setzen Sie eine rektale Sonde ein, sichern Sie sie mit Klebeband und verbinden Sie sie mit einem Thermometer für kontinuierliche Überwachung.
  10. Desinfizieren Sie den Operationsbereich, indem Sie abwechselnd 10 % Povidon-Jod und 70 % Ethanol abwechseln, und decken Sie den Bereich dann mit einem sterilen Vorhang ab.

2. Einseitige Nieren-IRI

  1. Machen Sie einen Schnitt in der dorsalen Mittellinie (3–4 cm) entlang der Nieren.
  2. Trennen Sie die Haut von den subkutanen Schichten mit einer gewebetrennenden Schere.
  3. Bestimmen Sie die Nierenposition durch eine Abtastung durch die Haut.
  4. Auf der Niereebene, auf der die Niere sichtbar ist, etwa 1 cm lateral zur Wirbelsäule auf der linken Seite, wird ein Längsmuskelschnitt von 1–1,5 cm gemacht.
    HINWEIS: Ist der Schnitt zu lang, kann die Niere wieder in die Bauchhöhle zurückgleiten, was die weitere Manipulation erschwert. Ein minimaler Hautschnitt kann die Niere außen halten.
  5. Führen Sie die Niere vorsichtig durch den dorsalen Schnitt nach außen. Wenn eine dünne Membran den Zugang versperrt, schuzieren Sie sie stumpf.
  6. Während Sie die Niere mit einer nicht gezackten Zange stabilisieren, spartieren Sie das perihilare Fett und das Bindegewebe rund um den oberen und unteren Nierenpedikel stumpf, um einen "Kanal" für die Anbringung einer Gefäßklemme zu schaffen.
  7. Bestätigen Sie, dass die Körperkerntemperatur warm genug ist (36,8–37,2 °C), bevor Sie eine Ischämie induzieren. Legen Sie eine nicht-traumatische Gefäßklemme als Bündel über die Nierenarterie und Vene an.
    HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass die Gefäße in den Kiefern der Klemme zentriert und mit gleichmäßigem Druck zusammengedrückt sind. Setzen Sie die Klemme an einer gleichmäßigen Stelle auf dem Hilum an. Richte die Klemme senkrecht zur Gefäßachse aus. Diese spezielle Klemme kann für etwa 10 Tierverfahren wiederverwendet werden.
  8. Ziehe die Haut so, dass sie die Niere bedeckt, um sie so nah wie möglich an der Körperkerntemperatur zu halten.
  9. Halten Sie die Körperkerntemperatur bei 36,8–37,2 °C während einer Ischämie, indem du die Wärmepumpe auf 38–39 °C stellst (nach Bedarf einstellen) und die Infrarotlampe ein- und ausschaltest, um die Zielkörpertemperatur zu halten (den Lampenabstand nach Bedarf anpassen).
    HINWEIS: Dieses "Sandwich"-Heizsystem, bestehend aus einem wasserzirkulierenden Heizpad und einer Infrarotlampe, hält die Körperkerntemperatur effektiv im engen Bereich von 36,8–37,2 °C. Nehmen Sie jede Minute die Körperkerntemperatur auf, um sicherzustellen, dass sie bei 36,8–37,2 °C gehalten wird.
  10. Nach 30 Minuten der ischämischen Periode wird die Klemme entfernt und die Niere mit einem Wattestäbchen in die Bauchhöhle zurückgeführt.
    HINWEIS: Bestätigen Sie, dass die gesamte Niere vor dem Entklemmen gleichmäßig blass aussieht. Nach dem Entfernen der Klemme bestätigen Sie eine erfolgreiche Reperfusion. Wenn die Reperfusion deutlich verzögert ist, etwa 30 Sekunden oder länger, kann dies auf eine unvollständige Reperfusion hinweisen, und der Ausschluss des Tieres aus späteren Analysen sollte in Betracht gezogen werden. Die Anfälligkeit für nierenale IRI und die daraus resultierende Schwere der CKD werden stark von Alter, Geschlecht und Hintergrundbelastung beeinflusst. Die Durchführung eines Pilotexperiments zur Bestimmung der optimalen Dauer der Ischämie ist für jedes Studiendesign unerlässlich.
  11. Schließen Sie die Muskelschicht mit 5-0 absorbierbaren Nähten und dann die Haut mit Wundklammern (z. B. 9 mm).
    HINWEIS: Entfernen Sie die Wundklammern 10 Tage nach der Operation.
  12. Beenden Sie die Isofluran-Anästhesie und lassen Sie die Maus sich in einem sauberen Käfig erholen. Wenn das Tier sich von der Narkose erholt hat und keine Anzeichen von Stress oder Unterkühlung zeigt, bringen Sie den Käfig zurück in den Tierpflegeraum. Die Tiere werden postoperativ auf Schmerzen oder Unbehagen überwacht, und bei Bedarf werden zusätzliche Dosen von Ethiqa XR verabreicht. Humane Endpunkte werden gemäß den institutionellen IACUC-Richtlinien festgelegt, um Tierbelastung zu minimieren.
    HINWEIS: Ethiqa XR vermittelt Analgesie für bis zu 3 Tage. Verabreichen Sie eine zusätzliche Dosis, wenn die Tiere 72 Stunden nach der Erstdosis Anzeichen von Schmerzen oder Unwohlsein zeigen.

3. Kontralaterale Nephrektomie

  1. Folge Schritt 1, den Vorbereitungsschritten für das Tier.
  2. Führen Sie einen Hautschnitt wie in den Schritten 2.1 und 2.2 beschrieben durch.
  3. Auf der Höhe, auf der die rechte Niere sichtbar ist, etwa 1 cm lateral zur Wirbelsäule auf der rechten Seite, wird ein Längsmuskelschnitt von 1–1,5 cm gemacht.
  4. Während Sie die Niere mit einer nicht gezackten Zange halten, spartieren Sie das perihilare Fett und das Bindegewebe stumpf, um den Nierenpedikel freizulegen.
  5. Trennen Sie vorsichtig die Nebenniere von der Niere, lassen Sie die Nebenniere intakt und vermeiden Sie Verletzungen an ihren Gefäßen.
  6. Ligaiere den Nierenpedikel mit einer Ligatclip (Clip-Größe: klein) und 4-0 Seidennähten und schneide dann die Gefäße auf der Nierenseite durch. Anschließend schneiden Sie den Harnleiter durch und entfernen Sie die Niere.
  7. Schließe den Schnitt wie in Schritt 2.11 beschrieben.

4. Entnahme von Blut- und Nierengewebe

  1. Anästhesie bei Mäusen mit Isofluran (1,5%–2% Sauerstoff, 1–2 L/min) induzieren und die Anästhesietiefe durch Zehenkneifen bestätigen, um den Reflexverlust zu überprüfen.
  2. Setze die Maus in die Rückenposition, mache dann einen Schnitt in der Mitte und entferne das Zwerchfell.
  3. Belichte das Herz vorsichtig und führe eine 23-G-Nadel, die an eine 3-mL-Spritze angeschlossen ist, in den linken Ventrikel ein.
  4. Blut langsam abnehmen (600–1.000 μL).
  5. Entfernen Sie die Nadel, um eine Hämolyse zu verhindern, und übertragen Sie das Blut in das Sammelrohr.
  6. Schneiden Sie die linke Niere ab und schneiden Sie sie gemäß den Studienanforderungen mit einem Skalpell (Klinge am Griff) durch.
  7. Führen Sie eine Euthanasie durch Entfernung des Herzens unter Narkose durch (nach institutionell genehmigten Protokollen).
  8. Verarbeiten Sie die geschnittenen Gewebe gemäß den Studienanforderungen (z. B. Fixierung, Schnelleinfrieren).

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Ergebnisse

Die charakteristische Veränderung der Nierenfarbe, die während der Operation beobachtet wurde, bestätigte die Einleitung einer einheitlichen Nierenischämie gefolgt von erfolgreicher Reperfusion. Eine erfolgreiche Ischämie wird durch eine Veränderung der Nierenfarbe von Schwarz zu Dunkelviolett angezeigt, mit einer anschließenden Verbesserung nach Entfernung einer Gefäßklemme, was die Reperfusion bestätigt. Wird die Nierenischämie nicht erfolgreich induziert, zeigt die Niere nur minimale ...

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Diskussion

Dieses Protokoll liefert ein reproduzierbares, nieren-IRI-induziertes Modell des AKI-zu-CKD-Übergangs, das durch anhaltende Nierendysfunktion und progressive interstitielle Fibrose gekennzeichnet ist, die weithin als Kennzeichen von CKD17,18 gelten. Unilaterale Harnleiterobstruktion (UUO) ist ein weit verbreitetes CKD-Modell, das obstruktive Nephropathie induziert und hauptsächlich Fibrose durch persistierende Tubularobs...

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Danksagungen

Diese Arbeit wurde von NIDDK K01-DK133635; UPMC VMI P3HVB Auszeichnung; Samuel und Emma Winters Stiftungspreis; UPMC CHP RAC Start-up-Zuschuss; Auszeichnung für Förderer des UPMC CHP Foundation Children's Trust; George M. O'Brien Kidney Resource Alliance Opportunity Pool Program (OKRA OPP) (an TC), NIDDK R01-DK121758; DK134346; R25-DK119180 (zu SSL), NIDDK R01-DK125015; R01-DK137410 (an JH) sowie Carolyn und Mark Snyder und die Snyder-Familie (an JH und SSL). Wir danken dem UPMC CHP Histology Core Laboratory für die Unterstützung bei Histologie und gescannter Bildgebung sowie den Kansas State University Veterinary Diagnostic Laboratories für die Unterstützung der Serumchemie.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Anästhesie-GasfilterA.M. Bickford F-AIR
Anästhesie-Einleitungskammer, ErwärmungAIMS Lab ProdukteWCS8
BlutabnahmeröhrchenBD Microtainer365967
EthanolDecon Labs2701
Ethiqa XR (Buprenorphin mit Verlängerung)Fidelis TiergesundheitNDC 86084-100-30
AugensalbeAKORNNDC 17478-062-35
Mullpads, steril Dynarex3353
Haarschneider für KleintiereWAHLCLP-9868
Wärmelampe, InfrarotPhysitemp-InstrumenteHL-1
Wärmepumpe für die Zirkulation von warmem WasserBrainTree WissenschaftlichHTP-1500
Wärme-/Anästhesiesystem für Kleintiere, Versaflex BrainTree WissenschaftlichEZ-7150
Wärmespeichernde chirurgische VorhängeBraintree ScientificSPDR-MPS
Heißkugel-SterilisatorSimon KellerSteri 250
Isofluran-LösungCovetrus29405
Anwender des LigationsclipsWECK533140
LigaturclipsWECK533837
Mikrosonde für rektale Temperatur PhysitempRET-3
MikrosondenthermometerPhysitempBAT-12
Mikroskop, optischLeicaDM2500
Mikroskop, SchiebescannerLeicaAperio CS2 Dia-Scanner
Maus (FVB/NJ)Jackson-Labor001800
Nadel (23G)BD305145
Povidonjod-Swabsticks Dynarex1201
SkalpellklingenFeine wissenschaftliche Werkzeuge10020-00
SkalpellgriffFeine wissenschaftliche Werkzeuge10060-13
Chirurgische Pinzette, nicht gezacktRoboz Chirurgisches InstrumentRS-5228
Chirurgische Zange, gezacktFeine wissenschaftliche Werkzeuge11051-10
Chirurgische Pinzette, gezahntFeine wissenschaftliche Werkzeuge11019-12
Chirurgische HandschuheCTISPGF750
Chirurgische GewebetrennerFeine wissenschaftliche Werkzeuge14072-10
Naht, Polyglykolsäure (PGA)/absorbierbar  (5-0)Dynarex9131
Naht, Seide (4-0)OaseMV-683-V
Spritze (3 ml)BD309628
Handtuchvorhänge, steril;Dynarex4410
Gefäßklemme mit Anlegen der ZangeFeine wissenschaftliche Werkzeuge15057-14
Gefäßklemme, nicht traumatisch Feine wissenschaftliche Werkzeuge 18055-03
Wundklammer-ApplierFeine wissenschaftliche Werkzeuge12020-09
WundklammernFeine wissenschaftliche Werkzeuge12022-09

Referenzen

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