Lösende Mikronadel-Array-Patches, hergestellt durch Lösungsmittelgussverfahren und essentielle Charakterisierung mikronadelbasierter biomedizinischer Geräte

Summary

Die vorliegende Arbeit soll als praktischer Leitfaden dienen, der Forschern ermöglicht, eigene DMAP-Geräte mit der Lösungsmittelgussmethode, auch bekannt als Mikroformen, herzustellen und grundlegende Charakterisierungen durchzuführen.

Abstract

Die mikronadelbasierte Technologie hat das Feld der Haut- und transdermalen Verabreichungsforschung revolutioniert und gilt heute als der unkomplizierteste Weg, Medikamente über die Haut zu verabreichen. Der Erfolg von Microneedle Array Patches (MAPs) beruht hauptsächlich auf ihrer Fähigkeit, die Funktion der Hautbarriere, die dem Eindringen topisch angebrachter Medikamente entgegenwirkt, durch schmerzloses Durchbohren der Hornschicht des Hornsteins zu neutralisieren. Lösende MAPs (DMAPs) heben sich von anderen auf MAPs basierenden Gerätetypen durch die Biokompatibilität ihrer Bestandteile, die Möglichkeit der Selbstverabreichung durch Patienten und das Fehlen von nach der Anwendung entstehenden scharfen Abfallstoffen ab. DMAPs bestehen üblicherweise aus polymeren Materialien, die sich beim Einführen in die Haut beim Kontakt mit interstitiellen Flüssigkeiten wieder dispersieren und deren Ladung freisetzen. Auf Werkbankebene werden DMAPs üblicherweise mit dem Lösungsmittelgussverfahren hergestellt, bei dem Negativ-Masterformen in der gewünschten MAP-Form und -länge verwendet werden, auf die medikamentengeladene polymere Dispersionen gegossen werden. Sie werden anschließend durch Anwendung einer Zentrifugalkraft oder eines Überdrucks gezwungen, die Hohlräume der Form zu füllen. Nach dem Trocknen werden DMAPs fest und werden von den Masterformen abgelöst; sie werden routinemäßig verschiedenen Charakterisierungsstudien unterzogen, bevor sie verwendet werden. Diese Assays umfassen typischerweise die Untersuchung der mechanischen Eigenschaften von DMAPs, die Bestimmung des Restwassergehalts, die ex vivo Fähigkeit zur Penetration der Hautstruktur, die Arzneimittelfreisetzungsleistung und die In-vitro-Bewertung der Biokompatibilität.

Introduction

Obwohl die topische und transdermale Anwendung pharmakologisch wirkender Substanzen durch und in die Haut als vielversprechende Alternative zur oralen Arzneimittelgabe angesehen wird, stellt sie erhebliche Herausforderungen dar, da die natürliche Hautbarriere durch die Schicht des Korneums ausübt. Diese Einschränkung betrifft besonders große Moleküle, insbesondere solche mit einem Molekulargewicht >500 Da¹. Zusätzlich ist auch die passive Diffusion durch die Haut anderer Moleküle mit spezifischen physikochemischen Eigenschaften, wie bemerkenswerter Hydrophilität oder Lipophilität, eingeschränkt. Verschiedene technologische Strategien wurden vorgeschlagen, um diese Barriere zu überwinden, darunter Iontophorese, Sonophorese, Elektroporation, der Einsatz chemischer Enhancer, thermische Methoden und nanogroße Systeme. Dennoch stechen Microneedle Array Patches (MAPs) durch mehrere Vorteile hervor: hohe Effizienz bei der Aufhebung der Hornschichtfunktion , Kosteneffizienz, ein schmerzfreies Erlebnis für die Patienten und die Möglichkeit der Selbstverwaltung ohne Bedarf an medizinischem Personal².

MAPs sind Geräte, die mikrogroße, nadelartige Vorsprünge enthalten, die die Schicht des Hornbeins durchbohren und die epidermale Barriere umgehen. In der Literatur werden mehrere MAP-Typen beschrieben, nämlich: feste, beschichtete, auflösende, schwellende und hohle MAPs. Lösende MAPs (DMAPs) bestehen aus wasserlöslichen polymeren Materialien und verwenden eine "Steck-und-Loslassen"-Strategie, was ihre interessanteren Eigenschaften hervorruft. Insbesondere lösen sie sich beim Einsetzen in die Hautstruktur auf, wenn sie mit interstitiellen Flüssigkeiten in Kontakt kommen, und setzen ihren Inhalt frei. Im Vergleich zur "Poke-and-Patch"-Strategie fester MAPs, bei der sie verwendet werden, um Mikrokanäle in der Hautstruktur zu erzeugen, die den Durchgang einer anschließend topisch aufgetragenen Formulierung ^3,4 ermöglichen, ist der "Poke-and-Release"-Ansatz nicht der Zeit unterworfen, in der Mikrokanäle offen bleiben. Die "Poke and Flow"-Strategie erfordert die Herstellung hohler MAPs, deren Architektur deutlich komplexer und schwieriger herzustellen ist. Ein weiterer Vorteil von DMAPs ist, dass sie nach der Anwendung keinen scharfen Abfall erzeugen, wodurch das Risiko von Nadelstichverletzungen und biologischer Kontamination reduziert wird. Darüber hinaus ermöglicht ihre einfache und minimalinvasive Anwendung eine potenzielle Selbstverwaltung durch Patienten, was deren Einsatz in ressourcenbegrenzten oder geografisch abgelegenen Umgebungen unterstützt, in denen der Zugang zu geschultem Gesundheitspersonal, medizinischer Infrastruktur und sicheren Anlagen für scharfe Gegenstände eingeschränkt ist². Die wissenschaftliche Gemeinschaft, die sich auf die dermale und transdermale Arzneimittelabgabe konzentriert, hat zunehmend auf MAPs-Technologie, insbesondere DMAPs, zurückgegriffen, um die Einschränkungen der genannten Strategien zu überwinden. Obwohl die erste Veröffentlichung über MAPs aus den 1980er Jahren stammt, erlebte die Technologie Anfang der 2000er Jahre einen großen Aufschwung. Seitdem ist die Zahl der Publikationen exponentiell gewachsen und erreicht etwa 500 Artikel pro Jahr, heute⁵.

DMAPs werden üblicherweise mit dem Lösungsmittelgussverfahren oder Mikrogussverfahren^hergestellt. Diese Herstellungstechnik basiert auf der Verwendung von negativen Masterformen in der gewünschten MAPs-Form und -länge. Nach dem Gießen polymerer Dispersionen, die mit Medikamenten oder sogar nanogroßen Systemen geladen sind, wird eine externe Kraft ausgeübt, um die mikronadelförmigen Hohlräume der Hauptform zu füllen. Nach dem Trocknen können DMAPs vorsichtig entformt werden, indem sie abgezogen oder der Hauptschimmel mit einem chemischen Mittel aufgelöst wird. Diese Masterformen bestehen aus verschiedenen Materialien, wobei Polydimethylsiloxan (PDMS) am häufigsten ist, dank seiner Flexibilität und geringen Haftung, was das Entformen von DMAPs erleichtert. Die Herstellung von Masterformen erfolgt typischerweise mit lithographischen Methoden; allerdings sind heute kommerzielle PDMS-Formen verschiedener Formen, Längen und Dichten von Mikronadeln erhältlich.

Hier wird eine Richtlinie für die Herstellung von DMAPs mit der Lösungsmittelgusstechnik bereitgestellt. In diesem Fall wird der Prozess mit Zentrifugalkraft oder der Anwendung eines Überdrucks durchgeführt. Dies ermöglicht eine kosteneffiziente Alternative zu den kostenintensiven Herstellungsmethoden biomedizinischer Geräte auf MAPs-basierten Geräten, sodass eine breitere Gruppe von Forschern MAPs in ihre hautbezogene Forschung integrieren kann. Darüber hinaus umfasst die wesentliche Charakterisierung für akademische und grundlegende Forschungszwecke, die der in vivo-Tests vorausgeht, Nadellänge und -geometrie, mechanische Kompressionsresistenz, Ex-vivo-Einführungsleistung, Wirkstoffladung und -freisetzung, Restwassergehalt, Stabilität, Ex-vivo-Arzneimittelaufnahme und In-vitro-Sicherheitsprofil .

Protocol

Die in dieser Studie verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Herstellung von lösenden Mikronadelarrays durch Zentrifugation

1. Bereiten Sie die wässrige kolloidale Dispersion der Bestandteile der DMAPs vor, indem Sie sie in der passenden Menge Wasser auflösen und kräftig umrühren. Je nach ausgewählten Polymeren und Konzentration kann die Dispersionszeit variieren. Falls nötig, erwärmen Sie das Wasser moderat (40–45 °C), um die Dispersion des Polymers zu erleichtern.
   HINWEIS: Die am häufigsten verwendeten Polymere zur Herstellung von DMAPs sind Poly(Vinylpyrrolidon) (PVP), Karaya-Kaugummi, Hyaluronsäure (HA), Poly(Methylvinylether Alt-Malinsäure) (PMVE-MA), Poly(Vinylalkohol) (PVA), Carboxymethylcellulose (CMC), Chitosan usw., jedoch kann jedes andere wasserlösliche Material mit optimalen Eigenschaften verwendet werden. Bei den meisten Formulierungen liegt die typische Arbeitskonzentration zwischen 5 % und 30 % W/W. Niedrigere Konzentrationen führen in der Regel zu schnell lösenden DMAPs, während höhere Konzentrationen langsam lösende Geräte ergeben. Die optimale Konzentration muss jedoch empirisch durch die Erstellung verschiedener DMAP-Prototypen bestimmt werden, da sie vom Molekulargewicht, der Viskosität und den gewünschten mechanischen Eigenschaften der Mikronadeln des Polymers abhängt.
2. Lassen Sie die Polymere über Nacht minimal umrühren, um eine vollständige Dispersion zu erreichen, während Luftblasen entfernt werden können.
3. Zentrifugieren Sie die polymere Dispersion, wenn Luftblasen bestehen bleiben (1000 x g; 5 min; 25 °C).
4. Fügen Sie die Ladung (Arzneimittel oder nanogroße Partikel) in der gewünschten Konzentration hinzu und rühren Sie moderat, bis sie homogen ist, ohne neue Luftblasen hinzuzufügen.
5. Entsorgen Sie PDMS-Formen in 12-Well-Platten. Dafür sollten Sie die Formen in die Bohrungen mit Modellierlehm, Zahnklement oder einem ähnlichen Material einbringen.
6. 50 μL der medikamentengeladenen polymeren Mischung auf die PDMS-Formen und Zentrifuge gegossen (3000 x g; 5 min; 25 °C). Anschließend drehen Sie die Platten um 180° und wiederholen Sie den Zentrifugationsprozess, um sicherzustellen, dass alle nadelförmigen Hohlräume gefüllt werden.
7. Entfernen Sie vorsichtig den überschüssigen medikamentenbelasteten polymeren Dispersion. Verwenden Sie eine Pipette, um die polymere Dispersion zu übertragen, wenn sie flüssig ist; Verwende einen Pfannenwender, wenn er sehr zähflüssig ist.
8. Wiederholen Sie den doppelten Zentrifugationsprozess (Schritt 1.6), um alle medikamentenbelasteten polymeren Dispersionen, die im vorherigen Schritt überlaufen sein könnten, wieder in die Form einzubringen.
9. Trocknen Sie die medikamentengeladene polymere Dispersion in den Formen unter Vakuum (600 mBar; 30 min; 25 °C).
10. Wiederholen Sie das Protokoll mindestens zweimal von Schritt 1.6 bis 1.9, um die korrekte Befüllung der Hauptformen mit der medikamentenbelasteten polymeren Dispersion sicherzustellen.
    HINWEIS: Die Zentrifugalkraft kann schrittweise durch 500 x g (25 °C) pro Wiederholung reduziert werden.
11. Bereiten Sie eine hochkonzentrierte polymere Dispersion ohne Arzneimittel vor, um die Grundplatte des DMAP-Geräts herzustellen. Es stellt sicher, dass das in der Dispersion in den Formhöhlen vorhandene Medikament nicht zurück zur Grundplatte fließt.
12. 50 μL der freien Arzneimittel-Polymerdispersion auf die PDMS-Formen gegossen und durch zweimalige Zentrifugierung, einschließlich Mittelpunktplatten, bei einer Drehung von 180° (500 x g; 5 min; 25 °C; 2x) verteilt. Nach der Zentrifugation werden 100 μL der Dispersion in jede Form gegeben, gefolgt von der Hinzufügung von weiteren 50 μL zur Grundplatte nach 12 Stunden.
13. Lassen Sie die DMAPs in den PDMS-Formen 3-5 Tage bei Zimmertemperatur in einem trocken versiegelten Austrocknungsbehälter trocknen.
14. Entmanteln Sie die DMAPs von PDMS vorsichtig mit einer Pinzette oder ziehen Sie sie mit Scotch-Cellulose-Klebeband ab (Abbildung 1).
15. Charakterisieren Sie die hergestellten DMAPs (siehe Schritt 3).

2. Herstellung von auflösenden Mikronadelarrays durch Ausübung von Überdruck

1. Fahren Sie ähnlich wie im vorherigen Abschnitt beschrieben bis Schritt 1.5 vor.
2. Gib 150 μL der medikamentenbelasteten polymeren Mischung auf die PDMS-Formen und lege sie in einen Druckbehälter.
3. Fülle den Drucktank mit Luft, bis er einen Druck von 3-4 bar erreicht hat, mindestens 15 Minuten lang.
4. Entfernen Sie vorsichtig den überschüssigen medikamentenbelasteten polymeren Dispersion. Dafür gilt: Wenn die polymere Dispersion flüssig ist, wird eine Pipette verwendet, während bei erheblicher Viskosität sie mit einem Spatel entfernt wird.
5. Wiederholen Sie die Druckanwendung (Schritte 2.2-2.3), um alle medikamentenbelasteten polymeren Dispersionen, die im vorherigen Schritt überlaufen sein könnte, wieder in die Form einzubringen.
6. Trocknen Sie die medikamentenbelastete polymere Dispersion in den Formen unter Vakuum (600 mbar; 30 min; 25 °C).
7. Bereiten Sie eine hochkonzentrierte polymere Dispersion ohne Arzneimittel vor, um die Grundplatte des DMAP-Geräts herzustellen. Es stellt sicher, dass das in der Dispersion in den Formhöhlen vorhandene Medikament nicht zurück zur Grundplatte fließt.
8. Gib 0,2 g der freien Arzneimittel-Polymerdispersion auf die PDMS-Formen und lege einen Überdruck an, wie in Schritt 2.3 beschrieben.
9. Fahren Sie ähnlich wie im vorherigen Abschnitt beschrieben ab Schritt 1.13 vor.

3. Charakterisierung von DMAPs

HINWEIS: In diesem Schritt wurden Methoden mit menschlichem und/oder tierischem Hautgewebe gemäß institutionellen Richtlinien durchgeführt. Zusätzlich wurden die Methoden zur Verwendung von Tierhautproben gemäß dem 3R-Prinzip für Tierversuche durchgeführt.

1. Visualisieren Sie die DMAPs mit einer Mikrokamera mit der entsprechenden Vergrößerung, um die nadelartigen Projektionen zu unterscheiden⁷.
   HINWEIS: Wenn sie mit einem farbigen Medikament oder Farbstoff geladen wurden, muss zwischen den Spitzen und der Grundplatte eine andere Farbe beobachtet werden.
2. Schließen Sie die DMAPs an ein Unterstützungsgerät an und visualisieren Sie die Morphologie und Länge der mikronadelartigen Projektionen mittels optischer Mikroskopie. Eine scharfe Spitzenstruktur muss beachtet werden. Zeichnen Sie die Länge von mikronadelartigen Projektionen mit der passenden Software für Ihr optisches Mikroskop auf.
   HINWEIS: Um die Mikronadellänge mittels optischer Mikroskopie zu messen, müssen MAPs senkrecht zu den Objektiven dargestellt werden. Längenmessungen und die Form der mikronadelartigen Projektionen müssen mit der Rasterelektronenmikroskopie bestätigt werden.
3. Bewerten Sie die mechanischen Eigenschaften der DMAPs hinsichtlich der Verformung der Mikronadeln nach der Kompression auf eine feste Oberfläche. Dafür legt man das DMAP-Gerät in einen kommerziell erhältlichen DMAP-Applikator und presst es 30 Sekunden lang auf eine glatte Edelstahloberfläche. Nach der Kompression wird die Länge der mikronadelartigen Projektionen erfasst und der Verformungsprozentsatz berechnet, indem man ihn mit der Anfangslänge gemäß folgender Gleichung⁷ vergleicht:
   
   Dabei stehen h_o und h_f für die Länge der Mikronadeln vor und nach der Kompression.
   HINWEIS: Falls vorhanden, standardisiert der Einsatz eines Texturanalysators die Kompressionskraft. In diesem Fall ahmt eine Kraft von 32 N/Array die durchschnittliche Daumenkraft nach, die Patienten bei der Selbstverabreichung von DMAP-Geräten anwenden.
4. Bestimmung der vorläufigen Einführungskapazität von DMAPs mittels einer Ersatz-Methode der künstlichen Haut, die auf thermoplastischen Folien aus olefinartigem Material basiert⁸. Dafür komprimiert man das DMAP-Gerät gegen acht gebundene Blätter gemäß den in Schritt 3.4 beschriebenen Bedingungen. Die Anzahl der in jeder Schicht erzeugten Löcher wird mittels optischer Mikroskopie oder mit einer Mikroskopkamera beobachtet, und der Prozentsatz der Durchdringung in unterschiedlichen Tiefen wird berechnet.
   HINWEIS: Handelsübliche thermoplastische Folien weisen in der Regel eine Dicke von 127 μm auf.
5. Bestimmen Sie die Ex-vivo-Insertionskapazität von DMAPs mit zuvor entfernten und sorgfältig zugeschnittenen Hautexpflanzen von Menschen, Schweine- oder Nagetieren. Reinigen Sie die Hautexplantation mit reichlich Wasser, indem Sie sie 1-2 Minuten in Wasser einweichen lassen und dann auf ein mit Alufolie umwickeltes Schaummaterial legen, wobei die Seite des Hornstratums nach oben zeigt.
   1. Fahren Sie mit dem Einfügen unter den in Schritt 3.4 beschriebenen Bedingungen fort. Lassen Sie die DMAPs bis zur Auflösung der Mikronadelspitzen in die Haut einführen. Wenn DMAPs mit einem Farbstoff oder farbigen Medikament geladen werden, zeigt die Färbung der Innen- und Außenseite der Haut eine erfolgreiche Einsetzung von DMAPs⁹. Außerdem können Mikrokanäle durch histologische Analyse von Hautschnitten⁷ beobachtet werden.
      HINWEIS: Dieser Schritt, der ex vivo menschliche oder tierische Haut umfasst, wurde gemäß den Richtlinien und der Genehmigung des Ethikausschusses für Menschen- und Tierforschung der Universität Valencia durchgeführt. Informierte Einwilligung wurde, wo zutreffend, eingeholt, und alle Experimente entsprachen institutionellen und europäischen ethischen Standards für die Verwendung von menschlichem und tierischem Gewebe in der biomedizinischen Forschung.
6. Bestimmen Sie den Restwassergehalt mittels thermogravimetrischer Analyse. Der beobachtete Gewichtsverlust bis 100–110 °C wird auf das Restwasser^{von 10} Jahren zurückgeführt.
   HINWEIS: Je nach Literaturquelle beträgt der maximal erlaubte Restwassergehalt 5 % bis 10 % des Gesamtgewichts, um eine optimale Trocknung der DMAPs zu gewährleisten.
7. Quantifizieren Sie die Frachtladung, indem die DMAPs in 5–10 mL Wasser (oder alternativ ein geeignetes wässriges Freisetzungsmedium für das analysierte Medikament) bei 32–37 °C eingetaucht und die Ladungsmenge mit einer optimalen analytischen Methode quantifiziert werden.
   HINWEIS: UV-Vis-Spektrophotometrie wird häufig zur Analyse kleiner Moleküle verwendet. Für Verbindungen mit niedrigen Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen wird eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) in Kombination mit UV-Vis-, Fluoreszenz- oder elektrochemischer Detektion sehr empfohlen. HPLC in Kombination mit Massenspektrometrie kann eingesetzt werden, wenn außergewöhnliche Empfindlichkeit und Spezifität erforderlich sind. Die analytische Bestimmung von Protein- und Antikörperladungen erfolgt typischerweise mit Bicinconinsäure (BCA)-Assays und Immunoassays, wie etwa dem enzymgebundenen Immunsorbent-Assay (ELISA) bzw. Western Blotting. Freisetzungsprofile des Arzneimittels werden durch Probenahme (0,2–1 mL) zu vorbestimmten Zeitpunkten aus dem freigesetzten wässrigen Medien¹¹ gewonnen. Nach jedem Abtastpunkt wird das subtrahierte Volumen durch dasselbe Volumen temperierten Freisetzungsmediums ersetzt, um Fehler im Zusammenhang mit der Auto-Konzentration der Proben zu vermeiden.
8. Bewertung der Stabilität von DMAPs, indem die oben genannten Charakterisierungstests wiederholt werden, um sicherzustellen, dass die Eigenschaften der DMAPs während der Speicherzeit unter den vorgesehenen Speicherbedingungen konstant bleiben.
   HINWEIS: Wenn die Ladung thermostabil ist, werden DMAPs typischerweise bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert. Bei thermosensitiven Wirkstoffen werden DMAPs bei 4 °C aufbewahrt. Die relative Luftfeuchtigkeit sollte unter 30 % gehalten werden. Die Stabilität der DMAPs wird routinemäßig über einen Zeitraum von sechs Monaten überwacht.
9. Bestimmen Sie die ex-vivo Hautablagerung und -aufnahme durch die Haut mit einem Franz-Diffusionszell-(FDC)-Setup. Dafür bereiten Sie die Haut wie beschrieben vor und führen Sie die DMAPs für 30 Sekunden in die Hautstruktur ein, wie in Schritt 3.6 beschrieben.
   1. Anschließend kleben Sie die Spenderkammer von FDC mit einer angemessenen Menge Cyanoacrylat auf die Haut. Nach dem Trocknen wird der Haut-Spender-Kammerkomplex mit geeigneten Klemmen¹² an der Rezeptorkammer befestigt. Abschließend wird mit dem Stichprobenprotokoll wie in Absatz 3.5 beschrieben fortgesetzt.
      HINWEIS: Dieser Schritt mit ex vivo menschlicher oder tierischer Haut wurde gemäß den Richtlinien und der Genehmigung des Ethikausschusses für Menschen- und Tierforschung der Universität Valencia durchgeführt. Informierte Einwilligung wurde, wo zutreffend, eingeholt, und alle Experimente entsprachen institutionellen und europäischen ethischen Standards für die Verwendung von menschlichem und tierischem Gewebe in der biomedizinischen Forschung. Wenn sich DMAPs langsam auflösen, befestigen Sie sie mit chirurgischen Klebebändern an der Haut, um ein automatisches Ausscheiden aus der Hautstruktur zu verhindern.
10. Beurteilen Sie die In-vitro-Biokompatibilität anhand metabolischer Aktivitätstests, wie Tetrazolium- und Resazurin-basierten Tests oder Proliferationstests, einschließlich 5-Bromo-2'-Deoxyuridin-Bromodeoxyuridin-(BrdU)-Assays, gemäß den Anweisungen des Herstellers.
    HINWEIS: Bevorzugte Zelllinien sind Keratinozyten, Fibroblasten oder Melanozyten. Zellen, die nicht DMAPs ausgesetzt sind, werden typischerweise als Negativkontrollen verwendet, während Zellen, die mit 1 % Natriumdodecylsulfat (SDS) behandelt wurden, als positive Kontrollmechanismen dienen. Die Biokompatibilitätsbewertung hängt vom Auflösungsprofil der DMAPs ab. Für schnell auflösende DMAPs (Auflösung innerhalb von 24 Stunden) wird die extraktbasierte Methode verwendet, bei der das Gerät vor der Zellexposition gelöst wird. Für langsam auflösende DMAPs wird die Direktkontaktmethode angewendet, wobei das Gerät direkt zu den gezaaten Brunnen hinzugefügt wird. Nach der internationalen Norm ISO 10993 gelten die Zellviabilitätsergebnisse >70 % als ungiftig.

Results

Hergestellte DMAPs müssen ein homogenes Erscheinungsbild mit einer erfolgreichen Bildung mikronadelartiger Projektionen kennzeichnen, wie in Abbildung 2A dargestellt. Wenn eine farbige Ladung nur in die Mikronadelstruktur geladen wird, kann eine kleine Menge Arzneimittel die Grundplatte der DMAPs kontaminieren, da das Medikament aus den Spitzen überläuft oder die Reinigung vor dem Gießen der freien Polymerdispersion unvollständig ist. Allerdings ist ein deut...

Discussion

Das hier beschriebene Protokoll ermöglicht die Herstellung von DMAPs. Die Vielseitigkeit und die breite Palette polymerer Werkstoffe, die zur Herstellung von DMAPs verwendet werden können, ermöglichen jedoch die Herstellung von Lösungselementen mit unterschiedlichen Eigenschaften. Die präsentierten Ergebnisse entsprechen schnell lösenden DMAPs, da sie mit PVP hergestellt wurden, einem hochwasserdispersierbaren Polymer in niedriger Konzentration. Die Auflösungszeit von DMAPs lässt sich le...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Zellkultur-12-Well-Platte	N/A	N/A	Keine Spezifikationen. Jede kommerzielle Zellkultur-12-Well-Platte ist geeignet
Zentrifuge	Eppendorf	Zentrifuge 5810 G	Ersetzbar durch jede andere Zentrifuge, die an Zellkulturplatten angepasst werden kann,
Methylenblau	Sigma Aldrich	66720	CAS 122965-43-9. Ersetzbar durch jede andere Farbe oder Marke
Modellierton	N/A	N/A	Keine Spezifikationen. Jeder kommerzielle Modellierton ist geeignet
Olefin-Typ thermoplastische Platten	Amcor	PM996	Parafilm M
Poly(Vinylalkohol) (PVA) MW: 9-10 kDa	Sigma Aldrich	363146	CAS 9002-89-5. Ersetzbar durch jede andere Marke
Poly(Vinylpyrrolidon) (PVP) MW: 40 kDa	Sigma Aldrich	PVP40	CAS 9003-39-8. Ersetzbar durch jede andere Marke
Polydimethylsiloxan (PDMS)-Formen	Mikropunkt-Technologien	ST-06	Array-Nadelverteilung 15 x 15; Höhe 600 & Mikro; m; Basis 200 & Mikro; m; Nadeltonhöhe 500 & Mikrom. Ersetzbar durch jede andere PDMS-Form mit anderer Hohlraumform und -länge
Drucktank	Protrima	AT-10HT	Ersetzbar durch jeden anderen Druckbehälter mit 4 bar Druck