Identifikation und Lokalisierung funktionsfähiger gastroenteropankreasischer neuroendokriner Tumore mit [18F]F-NOTA-octreotid PET/CT

Summary

Diese beiden Fallberichte zeigen den Einsatz von [¹⁸F]F-NOTA-octreotid-Positronenemissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) zur Identifizierung und Lokalisierung funktionierender gastroenteropankreasischer neuroendokriner Tumore (F-GEP-NETs) und heben ihre Rolle bei der Steuerung der klinischen Diagnose und Behandlungsplanung hervor.

Abstract

Eine genaue Identifizierung und Lokalisierung sind entscheidend für die Bestimmung chirurgischer Strategien bei Patienten mit F-GEP-NETs, da diese Tumore oft spezifische klinische Syndrome durch Hormonüberproduktion verursachen. Konventionelle anatomische Bildgebungstechniken wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen jedoch eine geringe Sensitivität und Genauigkeit bei der Erkennung und Lokalisierung von F-GEP-NETs. Diese Einschränkung resultiert aus der häufigen kleinen Größe und der inhärenten bildgebenden Heterogenität solcher Tumore, die oft zu unklaren oder falsch-negativen Ergebnissen führen. Hier präsentieren wir zwei illustrative Fälle von F-GEP-NETs (ein Gastrinom und ein VIPom), die entweder nicht sichtbar waren oder undefinierte Ergebnisse bei kontrastverstärkter CT (CE-CT) LIEFERTEN. In beiden Fällen ermöglichte [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT anschließend eine präzise Identifizierung und anatomische Lokalisierung der primären Tumore. Diese molekulare Bildgebungstechnik nutzt die Überexpression von Somatostatinrezeptoren auf der Oberfläche der meisten neuroendokrinen Tumorzellen und liefert so eine überlegene funktionelle Charakterisierung. Diese Fälle unterstreichen den potenziellen diagnostischen Wert von [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT in der klinischen Untersuchung von Patienten mit biochemisch bestätigten F-GEP-NETs, bei denen konventionelle Bildgebung nicht diagnostisch ist, und unterstützen so die Entwicklung optimaler Behandlungsstrategien und personalisierter Behandlungspläne.

Introduction

Neuroendokrine Tumore (NETs) sind eine vielfältige Gruppe von Neoplasien, die in neuroendokrinen Zellen im ganzen Körper auftreten, insbesondere im Magen-Darm-Trakt, in der Bauchspeicheldrüse und in der Lunge¹. Gastroenteropankreas-NETs (GEP-NETs) befinden sich im gesamten Magen-Darm-(GI-)Trakt oder der Bauchspeicheldrüse und machen 55–70 % der NETs² aus. Aufgrund ihrer Fähigkeit, Hormone und biogene Amine auszuschütten, werden GEP-NETs als funktionelle oder nicht-funktionelle GEP-NETs klassifiziert. Obwohl nicht-funktionale GEP-NETs (NF-GEP-NETs) etwa 60 % der GEP-NETs ausmachen, ist die Häufigkeit von F-GEP-NETs in den letzten 10^{Jahren stark} gestiegen. NF-GEP-NETs zeigen oft keine Symptome oder unspezifische Symptome, wie Bauchschmerzen, aufgrund eines Masseneffekts, der durch eine indolente Wachstumsrate³ ausgelöst wird. F-GEP-NETs manifestieren sich als ein Spektrum spezifischer klinischer Syndrome, die mit den von ihnen ausgeschiedenen Hormonen wie Insulinome, Gastrinome, VIPome und Glukagonome zusammenhängen. Die chirurgische Resektion ist die Hauptbehandlung für F-GEP-NETs, unabhängig von Tumorgröße⁴. Um ein erfolgreiches kuratives Ergebnis zu gewährleisten, sind präzise präoperative Erkennung und Lokalisierung unerlässlich ^4,5. Diese Tumore sind jedoch häufig winzig von Größe, zeigen langsames Wachstum und können überall im Bauchraum oder sogar an Eileiterschwangerstellen liegen, was den Diagnoseprozess äußerst^{schwierig macht}. In der klinischen Praxis wurden Gallium-68 (^[68Ga]Ga)-markierte Somatostatin-Analoga ([⁶⁸Ga]Ga-SSAs), darunter [⁶⁸Ga]Ga-DOTATAT, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, weit verbreitet zur Lokalisierung von NETs ^3,4 verwendet. Dennoch bietet Fluor-18 ([¹⁸F]F) eine bessere räumliche Auflösung in PET/CT-Bildgebung als [⁶⁸Ga] Ga, da es eine geringere Positronenenergie und einen kürzeren Positronenbereich hat. Die Erkennung kleiner GEP-NETs, insbesondere solcher unter 1 cm, ist mit CT oder MRT aufgrund der begrenzten räumlichen Auflösung oft schwierig. In der klinischen Praxis sollte [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT berücksichtigt werden, wenn biochemische Tests stark auf einen funktionierenden Tumor hindeuten, der auf Standardbildgebung weiterhin okkult bleibt. Seine Nutzung ist jedoch derzeit durch begrenzte Verfügbarkeit von Tracern und den Bedarf an großflächigen prospektiven Daten zur Festlegung standardisierter diagnostischer Schwellenwerte eingeschränkt. Diese Studie zielte darauf ab, den klinischen Wert von [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT bei der Präzisionsbehandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren zu untersuchen.

Fallpräsentation

Fall 1
Eine 48-jährige Patientin hatte mehr als 5 Monate lang wiederkehrenden wässrigen Durchfall (bis zu 20 Mal täglich), einen Gewichtsverlust von 5 kg, keine Bauchschmerzen oder Fieber und wurde in unsere Endokrinologieabteilung aufgenommen. Sie hatte eine unauffällige medizinische Vorgeschichte in Bezug auf Trauma, Krebs, Tuberkulose oder Operationen. Laboruntersuchungen waren bemerkenswert für einen hohen Serumgastrin von 913 pg/mL (Normalbereich 13~115 pg/mL) sowie normale periphere Blutzellzahlen und Tumor-Biomarker-Werte. Die Befunde der Gastroskopie zeigten eine Refluxösophagitis (LA Grad B), ein unteres Speiseröhrengeschwür, chronische nicht-atrophische Gastritis und mehrere Duodenallwürzer (Abbildung 1A). CE-CT zeigte keine abnormalen Befunde im Magen-Darm-Trakt (Abbildung 1B). Basierend auf der klinischen Präsentation wurde der Patient verdächtigt, an einem gastrinombedingten Zollinger–Ellison-Syndrom zu leiden, und eine PET/CT-Bildgebung wurde für eine weitere Untersuchung geplant. Der endoskopische Ultraschall (EUS) zeigte eine noduläre Läsion (1,15 × 0,75 cm) im Magenantrum mit reichlichem innerem Blutfluss und schlecht definierten Rändern (Abbildung 1D). Der Patient unterzog sich einer endoskopisch-ultraschallgeführten Nadelbiopsie, gefolgt von einer Ablationstherapie für die Magenantrumläsion. Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen bestätigten die Diagnose von NET (G1) (Abbildung 1, E–H). Eine endgültige Diagnose des Gastrinoms wurde beim Patienten gestellt, nachdem die klinischen Daten berücksichtigt wurden.

Fall 2
Ein 67-jähriger männlicher Patient mit anhaltendem wässrigem Durchfall, begleitet von schwerer Hypokaliämie, wurde in unsere Endokrinologieabteilung aufgenommen. Labortests zeigten niedrige Kaliumwerte von 2,3 mmol/L (Normalbereich: 3,5~5,3 mmol/L), einen Blut-pH-Wert von 7,33 (7,35~7,45), eine Bicarbonatkonzentration (HCO₃^-) von 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), den Partialdruck von Kohlendioxid (PCO₂) von 18,4 mmHg (35~45 mmHg), Serumgastrin von 9,0 pg/mL (Normalbereich: 13~115 pg/mL), und hohe Natriumwerte von 151 mmol/L (Normalbereich: 137~147 mmol/L), Chlorid von 133 mmol/L (Normalbereich: 99~107 mmol/L), ionisiertes Kalzium von 1,7 mmol/L (Normalbereich: 1,15~1,29 mmol/L). Aufgrund des Fehlens lokaler Laboreinrichtungen für vasoaktive Intestinalpeptid-(VIP)-Tests wurden keine VIP-Serumwerte ermittelt. CE-CT zeigte eine hyper-verstärkende Masse (5,2 x 3,9 cm) im Raum zwischen dem Bauchspeicheldrüsenkopf und der Portalhöhle, was auf einen neuroendokrinen Tumor (NET) oder Morbus Castleman hindeutet (Abbildung 2C). Basierend auf der klinischen Präsentation wurde der Patient auf VIPom verdächtigt, und [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT wurde für eine weitere Untersuchung geplant. Eine ultraschallgeführte Biopsie zeigte einen neuroendokrinen Tumor. Anschließend unterzog sich der Patient einer laparoskopischen Pankreatikoduodenektomie, woraufhin sich die klinischen Symptome deutlich verbesserten. Postoperative pathologische und immunhistochemische Untersuchungen bestätigten einen neuroendokrinen Tumor Grad 2 (Abbildung 2D–F). In Kombination mit dem klassischen WDHA-Syndrom (wässriger Durchfall, Hypokaliämie und Achlorhydrie) wurde eine klinische Diagnose eines funktionellen gastroenteropankreasischen neuroendokrinen Tumors (GEP-NET) gestellt, die mit VIPom übereinstimmt.

Protocol

Das Protokoll folgte den Richtlinien des Institutional Ethics Committee des First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine. Die Genehmigung wurde vom Ethikkomitee (ClinicalTrials.gov Kennung: IIT202110004C) vor Beginn der Studienverfahren eingeholt. Vor ihrer [¹⁸W] F-NOTA-octreotid-PET/CT-Untersuchung wurde von allen eingeschriebenen Patienten eine schriftliche informierte Zustimmung eingeholt.

1. Studiendesign und Teilnehmerwerbung

1. Eine retrospektive Überprüfung wurde bei Patienten durchgeführt, die zwischen November 2024 und Februar 2025 ^{eine PET}/CT-Bildgebung in der Abteilung für Nuklearmedizin durchzogen.
2. Zwei Fälle wurden durch pathologische Untersuchung als F-GEP-NETs (Gastrinom bzw. VIPom) bestätigt.
3. Für jeden Patienten wurden klinische Daten erhoben, darunter Geschlecht, Alter, klinische Symptome, Laborergebnisse, CT-Bildgebende Ergebnisse und pathologische Befunde.

2. [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT-Aufnahme

1. Synthese von [¹⁸F]F-NOTA-Oktreotid
   HINWEIS: [¹⁸F]F-NOTA-octreotid wurde auf Basis der zuvor beschriebenen Al18F-Komplexationsmethode synthetisiert6,7, mit folgenden spezifischen Optimierungen für die klinische Produktion.
   1. Die Vorläuferlösung wurde hergestellt, indem der NOTA-Octreotid-Vorläufer in 200 μL Essigsäure (pH 3,0) und 1 ml Acetonitril gelöst wurde.
   2. Die Beschriftungsreaktion wurde bei 100°C für 15 Minuten durchgeführt. Nach der Kennzeichnung wurde das Reaktionsfläschchen unter Hochdruckluft natürlich auf Raumtemperatur abkühlen lassen.
   3. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und durch eine HLB-(Licht)-Säule geleitet, um das Produkt einzufangen. Die Säule wurde mit Wasser abgespült, um nicht reagierte 18-F-Ionen und andere Verunreinigungen zu entfernen.
   4. Das Endprodukt wurde aus der HLB-Säule in eine Sammelflasche mit 2 ml 50%-Ethanol eluiert. Das Produkt wurde mit 10 mL Kochsalzlösung verdünnt.
   5. Die radiochemische Reinheit wurde auf über 95 % bestätigt, und die endgültige radioaktive Konzentration lag vor klinischer Anwendung bei etwa 370 MBq/mL.
2. PET/CT-Bildaufnahme und Rekonstruktion
   1. Eine intravenöse Injektion von [¹⁸F]F-NOTA-octreotid wurde in einer Dosis von 3,7 bis 4,44 MBq/kg verabreicht. Es wurde festgestellt, dass für Fall 1 (51 kg) die injizierte Dosis 214,6 MBq (5,8 mCi) betrug und für Fall 2 (67 kg) 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Strahlenschutzmaßnahmen wurden eingeführt. Patienten wurde geraten, die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen und mindestens 4 Stunden nach der Injektion häufig zu entleeren, um die Blasenstrahlenbelastung zu verringern. Die Patienten wurden nach der Verabreichung von Radiotracer 30 Minuten lang beobachtet, um Nebenwirkungen zu überwachen.
   3. Vor dem Scannen war eine Aufnahmezeit von etwa 60 bis 75 Minuten erlaubt. Bei Patienten mit schweren klinischen Symptomen wurde der Scan ohne Absetzen des subkutanen Octreotids durchgeführt.
   4. Die Bildgebung erfolgte mit einem Siemens Biograph Vision 600 PET/CT-Scanner. Zunächst wurde ein Low-Dose-CT-Scan (120 kV, 150 mA, Care Dose 4D) zur anatomischen Lokalisierung und Korrektur der Abschwächung initiiert.
   5. Die PET-Erfassung erfolgte mit 2 Minuten pro Bettposition und umfasste den Bereich von der Schädelbasis bis zur Mitte des Oberschenkels.
   6. Die Daten wurden mit der TrueX + TOF-Methode auf der VG76B-Softwareplattform rekonstruiert. Vier Iterationen, 5 Teilmengen und ein 4,0-mm-Gaußischer Filter wurden angewendet. Die Bildmatrix wurde auf 440 × 440 eingestellt, mit einer Voxelgröße von 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. Die rekonstruierten PET/CT-Bilder wurden zur anschließenden quantitativen Analyse an das nukleare medizinische Informationssystem (MedEx) übertragen.
   8. Radioaktive Abfälle wurden gemäß institutionellen und regulatorischen Standards verwaltet. Alle kontaminierten Gegenstände, einschließlich Spritzen und Nadeln, wurden in bleigeschützten Behältern gesammelt. Sie wurden in einem ausgewiesenen Zerfallsspeicherbereich gelagert, bis die Strahlungswerte wieder in den Hintergrund zurückkehrten.

3. Übernahme von CE-CT

1. Für die CE-CT-Untersuchung wurde ein 256-Schnitt-Scanner (Brilliance iCT) verwendet.
2. Eine intravenöse Injektion von Iohexol wurde mit einer Dosis von 1,5 mL/kg verabreicht.
3. CT-Scans wurden in drei Phasen nach der Injektion durchgeführt: arterielle Phase (25–35 s), Pfortvenenphase (55–75 s) und verzögerte Phase (120–180 s).

4. Bildinterpretation

1. Zwei erfahrene Nuklearmediziner wurden beauftragt, unabhängige Bildanalysen durchzuführen.
2. Die Ärzte waren bei der eigenständigen Analyse aller Bilder blind gegenüber den klinischen Daten und pathologischen Ergebnissen.
3. Etwaige unübereinstimmende Ergebnisse zwischen den beiden Ärzten wurden durch Konsens gelöst.
4. Positive Läsionen wurden als fokale [¹⁸F]F-NOTA-Octreotid-Anhäufungen mit höherer Aktivität als das umgebende Hintergrundgewebe definiert, ohne physiologische Aufnahme in normalen Organen und Geweben.
5. Die Interessensgebiete (ROIs) wurden auf der Arbeitsstation definiert, und die integrierte Software wurde verwendet, um automatisch den maximal standardisierten Aufnahmewert (SUV_Max) zu berechnen. Alle SUV-Messungen wurden auf das Körpergewicht des Patienten angepasst, um quantitative Konsistenz zu gewährleisten.

5. Fehlerbehebung

1. Der pH-Wert des Vorläufers wurde bei 3,0 gehalten, wenn die radiochemische Reinheit unter 95 % liegt.
2. Die Aufnahmezeit wurde auf mindestens 60 Minuten verlängert, wenn der Tumor-Hintergrund-Kontrast schlecht war.

Results

[¹⁸F]F-NOTA-Octreotid PET/CT wurde bei zwei Patienten mit Verdacht auf F-GEP-NET durchgeführt. Die klinischen und bildgebenden Details der beiden Fälle sind in ergänzender Tabelle 1 zusammengefasst. Die Bildinterpretation wurde unabhängig voneinander von zwei erfahrenen Nuklearmedizinern durchgeführt, und in beiden Fällen wurden übereinstimmende Ergebnisse erzielt. Im Fall 1 wurden auf CE-CT oder CE-MRT keine abnormen Läsionen festgestellt. [¹⁸F]F-NOTA-Octreotid PET/CT zeigte eine f...

Discussion

Die Häufigkeit neuroendokriner Tumoren (NETs), die einst als seltene Krankheiten galten, ist in den letzten Jahren weltweit in den meisten Ländern stetig gestiegen und hat zunehmend^{Aufmerksamkeit} erregt. Obwohl F-GEP-NETs eine Minderheit der NETs darstellen, ist ihre Häufigkeit in den letzten Jahrzehnten gestiegen⁸. Da F-GEP-NETs eine Vielzahl klinischer Anzeichen und Symptome aufweisen, die mit unangemessen erhöhten hormonellen Werten zusa...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Aluminiumchlorid (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	N/A
HLB-Leichtpatrone	Gewässer	186001879
Iohexol-Injektion	Jangtse-Fluss-Pharmakonzern	NMPA-Genehmigungsnummer H10970358
Lauromakrogol-Injektion	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	NMPA-Genehmigungsnummer H20080445
MedEx nuklearmedizinisches Informationssystem	MedEx-Technologie	N/A
NOTA-Oktreotid	Pekinger PET-Technologie	BJA-025
QMA-Patrone	Gewässer	186000805
Natriumacetat	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Steriler Filter (0,22 & mu; m )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (Slice-Scanner)	Philips Healthcare, Deutschland	4535 674 80181
VG76B-Rekonstruktionssoftware	Siemens Healthineers	N/A