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Übersichtsartikel

Natürliche Produkte, die die Nekrotose hemmen: Molekulare Mechanismen und therapeutische Möglichkeiten

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DOI:

10.3791/70315

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24. März 2026

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1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Necroptose, ein immunogener programmierter Zelltod, verursacht entzündliche Erkrankungen, Neurodegeneration, Ischämie-Reperfusionsverletzungen und Krebserkrankungen. Naturprodukte regulieren den RIPK1/3-MLKL-Weg, oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion, um therapeutische Potenziale gegen nekrotoseassoziierte Erkrankungen zu entfalten. Diese Übersichtsarbeit untersucht deren Mechanismen und klinisches Potenzial zur Entwicklung nekropstosebezogener Therapien.

Zusammenfassung

Necroptose ist eine genetisch regulierte Form des nekrotischen Zelltodes, die durch verschiedene Signale ausgelöst wird, darunter Todesrezeptor-Liganden, die den rezeptorinteragierenden Proteinkinasen 1/3 (RIPK1/3) und den Mixed-lineage Kinase domain-ähnlichen Pseudokinase-Weg (MLKL) aktivieren. Necroptose spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen, Ischämie/Reperfusionsverletzungen und neurodegenerativer Erkrankungen.

Die therapeutisch hemmende Nekropsie birgt Potenzial für diese Erkrankungen und weckt ein bedeutendes interdisziplinäres Interesse, insbesondere bei Forschern aus Biologie und medizinischer Chemie. Neben synthetischen Nekrotoseinhibitoren wurden zahlreiche Naturprodukte als Inhibitoren der Nekrotose identifiziert, die vielversprechendes therapeutisches Potenzial bei verschiedenen Krankheiten zeigen.

Diese Übersicht soll die etablierten und aufkommenden molekularen Mechanismen der Necroptose sowie ihren Beitrag zu menschlichen Krankheiten aufklären. Die therapeutischen Wirkungen und mechanistischen Erkenntnisse natürlicher Produkte zur Hemmung von Neknotose und assoziierten Krankheiten werden weiter zusammengefasst, mit besonderem Schwerpunkt auf ihren regulatorischen Rollen im RIPK1/3-MLKL-Signalweg, der oxidativen Stressmodulation und der mitochondrialen Dysfunktion. Diese Fortschritte sollen nicht nur die Entwicklung und Entwicklung von auf natürlichen Produkten basierenden Nekrotosemodulatoren erleichtern, sondern auch die klinische Anwendung von Therapien mit natürlichen Produkten bei necroptosisassoziierten Erkrankungen fördern.

Einleitung

Zelltod ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Organismenhomöostase. Programmierter Zelltod (PCD) ist ein aktiv ausgelöster Prozess, der von mehreren genetischen Mechanismen reguliert wird und nicht nur als wesentlicher Schritt für die Gewebedifferenzierung und -entwicklung dient, sondern auch als primäre Strategie für Wirte, um beschädigte, infizierte oder redundante Zellen zu eliminieren. Obwohl Apoptose lange Zeit als der wichtigste PCD-Weg galt, haben neue Forschungen weitere regulierte Zelltodsmechanismen aufgedeckt, darunter Nekrodose, Pyroptose und Ferroptose, die alle als Formen der regulierten Nekrose1 klassifiziert werden. Laster et al. zuerst entdeckt, dass der Tumornekrose-Faktor-α (TNF-α) nicht nur Apoptose induziert, sondern auch eine Nekrose auslöst, die durch "ballonähnliches" Plasmamembranblebbinggekennzeichnet ist 2. Im Jahr 2000 identifizierten Holler et al., dass Fas, ein transmembranes Glykoprotein der TNF-Rezeptor-(TNFR)-Superfamilie, den Caspase-8-unabhängigen Zelltod durch rezeptorinteragierende Serin/Threonin-Protein-Kinase 1 (RIPK1)3 auslöst. Im Jahr 2005 etablierten Yuan und Kollegen den Begriff Nekrotose für TNF-α-induzierte, caspase-8-defiziente Zelltod4. Morphologisch ist die Nekrotose durch eine Schwellung der Organellen, den Platzen der Plasmamembran, zelluläre Lyse und den Verlust intrazellulärer Inhalte gekennzeichnet, wobei nekrotische Veränderungen auftreten1. Der daraus resultierende Membranbruch führt zur Freisetzung von intrazellulärem Inhalt, der starke Entzündungsreaktionen auslöst. Dieser immunogene Zelltodmechanismus wirkt als zweischneidiges Schwert in der Wirtsverteidigung: Während er Krankheitserreger effektiv neutralisiert, birgt er gleichzeitig das Risiko von Kollateralgewebeschäden. Pathologisch ist die Nekrotose an einer Vielzahl pathologischer Prozesse beteiligt, wie etwa Ischämie-Reperfusionsverletzungen (I/R), infektiösen und nicht-infektiösen Entzündungen sowie neurodegenerativen Erkrankungen 1,3,5. Angesichts ihrer zentralen Rolle in der Krankheitspathogenese stellt die Nekrotosemodulation einen klinisch vielversprechenden therapeutischen Ansatzdar. 1,3,5,6.

Naturprodukte gelten als Grundpfeiler der Arzneimittelentwicklung und liefern seit übereinem Jahrhundert zahlreiche wichtige therapeutische Moleküle. Derzeit stammen etwa 50 % der zugelassenen Medikamente direkt oder indirekt aus Naturprodukten 7,8, und dieser traditionelle Vorteil bleibt in der Forschung bei Nekrotose-Regulatoren präsent. Trotz der Entwicklung verschiedener synthetischer Kleinmolekül-Inhibitoren der Nekrotose9 bleiben natürliche Produkte und deren Derivate aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt und hohen Biokompatibilität ein heißer Schwerpunkt in Studien zur Nekrotose-Regulation8. Kürzlich wurden eine Reihe natürlich gewonnener Kleinmoleküle als Inhibitoren der Nekrotose identifiziert, die ein einzigartiges therapeutisches Potenzial in komplexen pathologischen Prozessen wie infektiöser Entzündung, nicht-infektiöser Entzündung, neurodegenerative Erkrankungen und I/R-Verletzungen zeigen. Noch wichtiger ist, dass die Entdeckung dieser natürlichen Nekrotoseinhibitoren nicht nur neuartige Leadverbindungen für die Krankheitsbehandlung liefert, sondern auch neue Ziele für die Nekropsose-Hemmung offenbart und innovative Ansätze bietet, um bestehende therapeutische Einschränkungen zu überwinden. Obwohl mehrere natürliche Nekrotose-Induktoren entwickelt wurden, zeigt die Nekropotose doppelte pro- und anti-tumorale Effekte in der Krebsentwicklung, die stark von der Tumorheterogenität und der mikroökologischenKomplexität abhängen. Daher konzentriert sich diese Übersichtsarbeit hauptsächlich auf die antinekrototischen Effekte natürlicher Verbindungen. Umfassende systematische Übersichtsarbeiten, die die therapeutischen Fortschritte von Naturprodukten im Management von nekrottosassoziierten Krankheiten darstellen, fehlen jedoch auffällig in der aktuellen Literatur. Hierin konzentrierte sich dieser Artikel auf drei Kernaspekte: (1) die molekularen Mechanismen der Nekropotose und ihre Rolle bei der Krankheitspathogenese; (2) die hemmenden Effekte natürlicher Verbindungen auf die Nekrotose sowie ihre molekularen Mechanismen und funktionellen Ziele; und (3) das therapeutische Potenzial dieser Naturprodukte für verwandte Krankheiten. Durch die Integration neuerer Fortschritte bei natürlich abgeleiteten Nekrotosemodulatoren schafft diese Übersicht nicht nur theoretische Grundlagen für die Entwicklung und Nutzung natürlicher Produkte, sondern liefert auch wichtige translationale Einblicke für die Entwicklung neuartiger nekrotose-gezielter Therapien.

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Überprüfung und Perspektive

Molekulare Mechanismen der Nekrotose
Aus genetischer Sicht wird programmierte Nekrose von einem Multi-Gen-Netzwerk reguliert, dessen Phänotyp durch genetischen Hintergrund, zelluläre Abstammung und pathologische Mikroumgebung 1,3 geprägt ist. In Abwesenheit apoptotischer Signale kann die Stimulation von Todesrezeptoren durch homologe Liganden eine Nekrotose auslösen, wie TNF-α/TNFR, Fas-Liganden/FAS und TNF-bezogene Apoptose-induzierende Liganden (TRAIL)/Todesrezeptor 4/5 (DR4/5)1,6. TNFα/TNFR-vermittelte Nekrotose ist die am weitesten charakterisierte10. Die Bindung von TNF-α induziert die TNFR1-Homotrimerisierung, die das TNFR1-assoziierte Todesdomänenprotein (TRADD), den TNF-Rezeptorassoziierten Faktor 2 (TRAF2), den zellulären Inhibitor der Apoptoseproteine 1/2 (cIAP1/2) und RIPK1 rekrutiert, um membrangebundenen Komplex I11 zu bilden. Dieser Komplex aktiviert transformierende Wachstumsfaktor-beta-aktivierte Kinase 1 (TAK1), TANK-bindende Kinase 1 (TBK1) und den Inhibitor der nukleären Faktor-Kappa-B-Kinasen (IKKs), was zur Aktivierung des nuklearen Faktor-Kappa-B (NF-κB)-Weges führt. Die Uiquitination von RIPK1 durch E3-Ligasen und cIAP1/2 fördert letztlich die Aktivierung von NF-κB und das Zellüberleben 11,12. Nach der zweiten mitochondrien-abgeleiteten Aktivator von Caspasen (SMAC)-vermittelter Hemmung von cIAP1/2 bleibt RIPK1 nicht ubiquitiniert. Dies löst die Dissoziation von RIPK1 von der Membran aus, wodurch die Rekrutierung des Fas-assoziierten Todesdomänenproteins (FADD) und Caspase-8 zur Zusammenstellung des zytoplasmatischen Komplexes IIa möglich ist. Der Komplex initiiert anschließend eine caspase-8-abhängige Aktivierung von Caspase-3, die im apoptotischen Zelltod13 gipfelt. Nach der Hemmung von Caspase-8 rekrutiert aktiviertes RIPK1 RIPK3, um den Komplex IIb zu bilden, bekannt als Nekrosom14. Das Nekrosom löst dann die RIPK3-vermittelte Phosphorylierung des gemischten Kinase-Domänen-ähnlichen Proteins (MLKL) aus, was die MLKL-Oligomerisierung und die Plasmamembran-Translokation15 fördert. Die daraus resultierende Membranpermeabilisierung initiiert nekrototischen Zelltod (Abbildung 1). Bemerkenswert ist, dass die Nekrotose eine doppelte entzündliche Amplifikation aufweist: RIPK3 aktiviert direkt das nukleotidbindende oligomerisierende, domänenähnliche Rezeptorprotein 3 (NLRP3)-Inflammasom16, während die durch MLKL vermittelte Membranstörung zusätzliche NLRP3-Assemblierungssignale liefert und mitochondriale DNA freisetzt, um den zyklischen Guanosinmonophosphat-Adenosin-Monophosphat-Synthase (cGAS)-Stimulator des Interferongen-Signalwegs (STING)zu aktivieren 17,18, wodurch die Entzündungsreaktionen verschärft werden.

Neben den kanonischen Nekrotose-Wegen können alternative Signalwege diese programmierte Zelltodmodalität19 einleiten. In caspasedefizienten Zellen aktiviert virale doppelsträngige RNA (dsRNA) den Toll-ähnlichen Rezeptor 3 (TLR3) oder das bakterielle Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert TLR4 und fördert so die TRIF (TIR-domänenenthaltende adapter-induzierende IFNβ) Assoziation mit RIPK3 zur Induzierung der Nekropsose20. Darüber hinaus wird das virale Z-DNA/Z-RNA durch das Z-DNA-Bindungsprotein 1 (ZBP1) erkannt und aktiviert, was seine Interaktion mit RIPK3 zur Induzierung der Nekrotose21 erleichtert. Darüber hinaus fördert Interferon-γ die Nekrosomenbildung und MLKL-Aktivierung durch die vom Interferon-Alpha-/Beta-Rezeptor 1 (IFNAR1)-vermittelte transkriptionelle Regulation22. In jüngerer Zeit haben mehrere Studien gezeigt, dass extrazelluläre Reize wie Kalziumüberlastung, osmotischer Stress, Hitzschock und Medikamentenexposition eine Nekrotose auslösen können. Konkret initiiert die zytoplasmatische Kalziumakkumulation die Nekrodose, indem sie die RIP1-Phosphorylierung über Ca²⁺/calmodulinabhängige Kinase II (CaMKII)23 fördert. Osmotischer Stress aktiviert direkt die RIPK3-Kinase durch die von der Stoffträgerfamilie 9 vermittelte zytoplasmatische pH-Erhöhung24, während der Hitzschock die ZBP1-Aktivierung über den Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1)25 induziert und so die RIPK3-Phosphorylierung sowie die anschließende MLKL-Rekrutierung und Phosphorylierung auslöst (Abbildung 1). Darüber hinaus spielt Mitochondrien auch eine zentrale Rolle bei der Nekrotose durch drei Schlüsselmechanismen: (1) RIPK3 kann die Aktivierung der Nekrotose fördern, indem es die Generationder mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) stimuliert; (2) RIPK3 kann oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion in den nierenröhrigen epithialen Zellen (TECs) durch Hochregulation von NADPH-Oxidase 4 (NOX4) und Hemmung der mitochondrialen Komplexe I/III induzieren, wodurch eine Nekropsieausgelöst wird 27; (3) Phosphoglyceratmutase 5 (PGAM5) reguliert die Nekrotose durch das dynamin-bezogene Protein 1 (Drp1)-vermittelte mitochondriale Hyperspaltung28.

Nekrotose und menschliche Krankheiten:
Im Allgemeinen äußert sich Apoptose als immunologisch stiller Zelltodprozess29, im starken Gegensatz zur hochimmunogenen Natur der Nekrotose, die durch Plasmamembranruptur6 gekennzeichnet ist. Dieser katastrophale Membranversagen löst die unkontrollierte Freisetzung von zytoplasmatisch-schädigungsassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) aus, darunter High Mobility Group Box 1 (HMGB1), ATP und Nukleinsäuren, die als starke proinflammatoriske Mediatoren dienen. Obwohl dieser Mechanismus die Rekrutierung von Immunzellen an Infektions- oder Verletzungsstellen fördert und so die Eliminierung von Krankheitserregern und Geweberegeneration fördert, kann unregulierte nekrostotische Signalübertragung schwerwiegende pathologische Folgen hervorrufen. Übermäßiges DAMP-Auslaufen führt zur Hyperaktivierung myeloischer Zellen (insbesondere Makrophagen und Mikroglia) und leitet einen sich selbst erhaltenden Zyklus der proinflammatorischen Zytokinproduktion und fortschreitenden Zelltodein. Diese entzündliche Kaskade führt letztlich zu erheblichen Organschäden, mit dokumentierten Beteiligungen an verschiedenen pathologischen Zuständen, die von entzündlichen/autoimmunen Erkrankungen über neurodegenerative Erkrankungen bis hin zu I/R-Verletzungen 1,3,3,5,6,30,31 reichen (Abbildung 2).

Neurodegenerative Erkrankungen
Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD) sind zwei häufige neurodegenerative Erkrankungen, die durch signifikanten neuronalen Tod und hochregulierte RIPK1/3-MLKL-Signalübertragung in betroffenen Hirnregionengekennzeichnet sind. Die genetische Ablation von MLKL wurde festgestellt, dass sie die Degeneration dopaminergerer Neuronen in PD-Modellen34 abschwächt, während die pharmakologische Hemmung von RIPK1 oder MLKL in AD-Modellen35 ähnlich vor neuronaler Nekrotose schützt. Darüber hinaus tritt sowohl bei Superoxiddismutase-1 (SOD1)-Glycin-93-Alanin-(G93A)-mutanten, transgenen Mäusen, als auch in humanen amyotrophen Lateralsklerose-(ALS)-Patientenproben die von RIPK1/RIPK3 vermittelte axonale Degeneration als gemeinsames pathologisches Merkmal hervor, was die Nekrotose stark als entscheidenden Treiber der ALS-Progression36 impliziert. Darüber hinaus aktivieren Mutationen oder der Verlust von Optineurin (OPTN) den RIPK1/3-MLKL-Signalweg und fördern so die ALS-Pathogenese. Bemerkenswert ist, dass die Hemmung der RIPK1-Kinase-Aktivität die Krankheitssymptome in ALS-Mausmodellen36 lindert. Ebenso wird die Nekrotose als bedeutender Beitrag zur Pathogenese der Huntington-Krankheit37 in Verbindung gebracht. Zusammen verschärft der RIPK1/RIPK3/MLKL-vermittelte Nekrotose-Weg neuronalen Tod und Verletzungen und positioniert diese Signalachse als überzeugendes therapeutisches Ziel für neurodegenerative Erkrankungen33.

Herz-zerebrovaskuläre Erkrankungen
Nekropsose-assoziierte Proteine sind als therapeutische Ziele für verschiedene kardio-zerebrovaskuläre Erkrankungen aufgetaucht, darunter Myokardinverletzung, Arteriosklerose, Schlaganfall und abdominale Aortenaneurysma (AA). Klinische Beobachtungen zeigen erhöhte RIPK3- und MLKL-Spiegel bei Patienten mit instabiler Karotis-Atherosklerose sowie phosphorylierte MLKL-Detektion in fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques38. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Low-Density-Lipoprotein (LDL) die Transkription und Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL fördert, während der RIPK1-Inhibitor Necrostatin-1 die Plaqueinstabilität in Apolipoprotein E (ApoE)-/- Mäusen38 abschwächt. Darüber hinaus reduziert RIPK3 Knockout signifikant den Myokardinfarktbereich und die Entzündung bei I/R-Mäusen und zeigt langfristige kardioprotektive Effekte23,39. Ähnlich wird bei der abdominalen AA-Pathogenese die hochregulierte RIPK3-Expression überwiegend in medialen glatten Muskelzellen (SMCs) beobachtet. Die RIPK3-Überexpression induziert die SMC-Nekropotose, während ein RIPK3-Mangel die Expression proinflammatorischer Gene und den AA-Fortschritt40 unterdrückt. Außerdem fanden Degterev et al. heraus, dass Nekropsie nach einem Schlaganfall zu verzögerten Hirnschäden führt, wobei Necrostatin-1 das Infarktvolumen4 reduziert. Bemerkenswert ist, dass die Aktivierung von RIPK1/3 eine Hirnentzündung auslöst, während der RIPK3/MLKL-Knockout den mikroglialen Wechsel vom proinflammatorischen M1 zu den schützenden M2-Phänotypen41 fördert. Diese Evidenz positioniert die Nekrotose als grundlegenden pathologischen Treiber bei kardio-zerebrovaskulären Erkrankungen und bildet damit die Grundlage für neuartige therapeutische Strategien.

Atemwegserkrankung
Akute Lungenverletzung (ALI) ist eine akute diffuse Lungenerkrankung, die durch Infektion, Trauma oder Schock verursacht wird und durch alveoläre Kapillarschäden, Lungenödem und schwere Hypoxie gekennzeichnet ist und sich möglicherweise zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) entwickelt. Neue Belege zeigen, dass Nekropotose eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von ALI spielt. Virulenzfaktoren von Staphylococcus aureus, darunter α-Hämolysin, aktivieren die RIPK1/3-MLKL-Signalübertragung, um eine alveoläre Makrophagennekrodose zu induzieren, während die RIPK1-Hemmung oder RIPK3-Knockout die pulmonale Entzündung in Mausmodellen43 abschwächt. Ähnlich löst LPS die Makrophagennekrottose über ZBP1-Aktivierung44 aus. Das Influenza-A-Virus induziert Necroptose in alveolaren Makrophagen über den RIPK1/3-MLKL-Weg, was mit einer erhöhten mRNA-Expression von RIPK1/3 und MLKL bei Influenzapatienten korreliert45. Neben Makrophagen sind auch alveoläre Epithelzellen (AECs) anfällig für Nekropsie. Die LPS-Exposition fördert die Anhäufung von mitochondrialem Citrat und ermöglicht die von FUN14 enthaltende Protein-1/Drp1-interaktionsinduzierte Mitophagie und aktiviert abweichend den RIPK1/3-MLKL-Weg – beide tragen zur AECs-Necroptose46,47 bei. Bei durch Kecalligation und Punktion (CLP)-induzierten Sepsismäusen reduziert der RIPK3-Mangel die Freisetzung von DAMPs und proinflammatorischen Zytokinen und lindert so ALI48. Über ALI hinaus trägt Nekropotose zu chronischen Lungenerkrankungen bei. Eine erhöhte RIPK3- und MLKL-Phosphorylierung wird bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beobachtet, während ein RIPK3- oder MLKL-Mangel eine durch Zigarettenrauch (CS) verursachte Atemwegsentzündung verhindert und CS-bedingte Remodellierung sowie Emphysem49 reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch Nekrotose verursachte pathologische Schäden an Makrophagen und AECs ein entscheidender regulatorischer Mechanismus bei Lungenerkrankungen sind und ihr therapeutisches Potenzial hervorheben.

Lebererkrankungen
Lebererkrankungen, darunter infektiöse Hepatitis, alkoholische Lebererkrankung (ALD), metabolische Funktionsstörungsassoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD), medikamenteninduzierte Verletzungen und hepatische Fibrose stellen große globale Gesundheitsherausforderungen dar. Trotz ihrer vielfältigen Ätiologien teilen diese Erkrankungen gemeinsame pathogene Merkmale: anhaltenden Zelltod und Entzündung50. Obwohl Hepatozyten von Natur aus RIPK3 fehlen und theoretisch resistent gegen Necroptose51 sind, deuten klinische und präklinische Belege auf seine pathologische Beteiligung an Lebererkrankungen hin. Bei MAFLD-Patienten sind die hepatischen TNF-α-, RIPK3- und p-MLKL-Spiegel signifikant erhöht. Ebenso zeigen fettreiche Mäuse (HFD) oder Methionin-Cholin-Defizienten (MCD) mit Diät gefütterte Mäuse eine hochregulierte Leber-RIPK3- und MLKL-Expression, während RIPK3 Knockout durch MCD-Diät-induzierte Leberschädigung, Steatose und oxidativen Stress52 abschwächt. Paradoxerweise verschärft der RIPK3-Mangel die Steatose und Entzündung bei MAFLD-Mäusen53. Bei ALD zeigen sowohl Patienten als auch chronisch mit Ethanol gefütterte Mäuse eine erhöhte hepatische RIPK3-Expression ohne RIPK1-Veränderungen. Obwohl RIPK3 Knockout die ethanolinduzierte Steatose und Schäden mindert, zeigt der RIPK1-Inhibitor Necrostatin-1 keine Schutzwirkung54. Bei durch Paracetamol (APAP)-induzierten Leberschäden verursachten Mäusen könnte trotz beobachteter RIPK1-Phosphorylierung und der Verringerung der ROS-Produktion von Necrostatin-1 die schützende Wirkung der RIPK1-Hemmung stärker auf entzündungshemmende Mechanismen als auf Zelltodsuppression55 beruhen. Ramachandran et al. identifizierte RIPK3 als frühen Mediator der APAP-induzierten Hepatozytennekrose bei Mäusen, wobei seine Hemmung oder Knockout den nekrotischen Tod möglicherweise durch Unterdrückung der nachgeschalteten NLRP3-Inflammasomaktivierung56 reduziert. Darüber hinaus umfasst die Leber vielfältige Zellpopulationen, wie Hepatozyten, lebersinusoidale Endothelzellen, Kupfferzellen und hepatische stellate Zellen, die jeweils unterschiedliche und sogar gegensätzliche Rollen in der Pathogenese verschiedener Lebererkrankungen spielen. Folglich kann die Anwendung einer globalen RIPK3-Knockout-Strategie im Gegensatz zur bedingten Ablation bei bestimmten Zelltypen ihre präzisen funktionellen Beiträge in bestimmten Krankheitskontexten verschleieren. Diese Einschränkung trägt wahrscheinlich zu widersprüchlichen Ergebnissen bei, die in unterschiedlichen Lebererkrankungsmodellen beobachtet werden. Angesichts dieser widersprüchlichen Ergebnisse bleibt es umstritten, ob Necroptose in der Leber stattfindet und ihr Beitrag zur Pathogenese der Lebererkrankung auftritt.

Darmerkrankungen
Die entzündliche Darmerkrankung (IBD), einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (UC), ist eine chronische intestinale Entzündungsstörung, die durch den Tod von intestinalen Epithelzellen und entzündliche Zellinfiltrationgekennzeichnet ist. Klinische Studien zeigen erhöhte RIPK3- und p-MLKL-Werte mit reduzierter E-Cadherin-Expression bei pädiatrischen IBD-Patienten58. Die Schädigung der Darmschleimhautsperre erleichtert die bakterielle Translokation, was die Aktivierung von Makrophagen und Entzündungenauslöst 59. Die pharmakologische Hemmung von RIPK1 verstärkt die Expression von E-Cadherin, Occludin und Zonula occludens-1 in der durch Dextran-Natriumsulfat (DSS)-induzierten Kolitis und stellt so die epitheliale Homöostase60 wieder her. Bemerkenswert ist, dass Lee und Kollegen eine erhöhte Expression von nekrotose-bedingten Molekülen in CD4+- T-Zellen bei UC-Patienten fanden. Die Hemmung von RIPK3 blockiert nicht nur die Nekrotose, sondern unterdrückt auch die Th17-Differenzierung und senkt die proinflammatorischen Zytokinspiegel sowohl bei peripheren Blutmonozyten von UC-Patienten als auch bei DSS-induzierten Kolitis-Mäusen61. Neben IBD sind nekrotisierende Enterokolitis und hitzschlagbedingte Darmverletzungen auch mit Nekrotose verbunden. Sowohl nekrotisierende Enterocolitis-Patientengewebe als auch hitzschlagbedingte Darmverletzungsmäuse zeigen eine signifikante Hochregulierung der Proteine des Nekrotose-Weges. Necrostatin-1 hemmt die Nekrottose effektiv und lindert Darmschäden62. Diese Erkenntnisse zeigen, dass Nekrotose das pathologische Fortschreiten bei Erkrankungen wie IBD vorantreibt, indem sie die Integrität des Darmepithels und die Immunhomöostase stört und eine theoretische Grundlage für neuartige Therapiestrategien bietet.

Nierenerkrankungen
Akute Nierenschädigung (AKI), ein schnell einsetzendes Nierenfunktionssyndrom, das durch Sepsis, Nephrotoxine, Blutungen, I/R und Harnwegsverschluss verursacht wird, wird hauptsächlich durch erhöhte Serumkreatinin oder Oligurie63 definiert. Neue Erkenntnisse zeigen, dass die Nekrotose eng mit der Pathophysiologie des AKI verknüpft ist. In I/R-induzierten AKI-Modellen findet die RIPK3/MLKL-abhängige Nekrotose-Aktivierung in proximalen TECs statt. Die RIPK3-Knockout- oder RIPK1-Hemmung verhindert effektiv den Tod von TECs, die entzündliche Infiltration und Fibrose64. Über die I/R-Verletzung hinaus trägt die Nekropsie auch zur durch Cisplatin induzierten AKI bei. Cisplatin-induzierte AKI wird durch RIPK3-Knockout bei Mäusen gelindert, und Xu et al. zeigte eine verminderte Schädigung des proximalen Tubulus bei MLKL-Knockout-Mäusen65. Bei folatinduzierter AKI wird trotz erhöhter RIPK3 und MLKL im Nierengewebe im frühen Stadium der AKI nicht wirksam durch RIPK3 oder MLKL Knockout geschützt. Allerdings beinhaltet das späte AKI eine TNF-bezogene schwache Apoptose-Induktor (TWEAK)/Fn14-abhängige Nekropse, die durch RIPK3- oder MLKL-Mangel oder RIPK1-Hemmung66 gemildert wird. Bemerkenswert ist, dass bei sepsisbedingter AKI RIPK3 Tubularschäden durch NOX4-Induktion, mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress unabhängig von MLKL67 verursacht. Ähnlich wie bei AKI wurde auch Nekrotose bei chronischen Nierenerkrankungen (CKD) festgestellt. Beispielsweise induziert eine subtotale Nephrektomie bei Mäusen eine Nekropotose, die durch eine hochregulierte RIPK1/3-Expression 8 Wochen nach der Operation gekennzeichnet ist, die durch Necrostatin-168 signifikant gelindert wird. Daher verursacht die Nekrutose Tubularschäden und Entzündungen und dient als kritischer pathogener Mechanismus sowohl bei akuten als auch bei chronischen Nierenschäden, die durch Ischämie oder nephrotoxische Medikamente ausgelöst werden.

Krebse
Die Rolle der Nekrotose bei Krebs ist dualistisch und übt sowohl tumorsuppressive als auch tumorfördernde Effekte aus. Einerseits kann Necroptose als immunogene Form des Zelltodes Tumorzellen eliminieren und die Anti-Tumor-Immunität aktivieren, was eine potenzielle therapeutische Strategie gegen apoptoseresistente Tumore bietet. Nekrotose hingegen kann die Antitumorimmunität beeinträchtigen, indem sie Immunzellen abtötet und so das Krebsverlaufbegünstigt 3,6. Ähnlich spielt Nekropotose auch eine doppelte Rolle bei der Tumormetastase69. In den frühen Stadien verstärkt die tumorzell-induzierte Nekrotose der Endothelzellen die Gefäßextravasation, während die MLKL-Knockout- oder RIPK1-Hemmung die Metastasen bei Nasopharyngealkarzinom70, Lungenkrebs und Melanom71 effektiv unterdrückt. Paradoxerweise lösen mehrere Chemotherapeutika die Tumorzellnekrotose und den immunogenen Tod aus, wodurch das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs gehemmtwird. Bemerkenswert ist, dass die nekrotose-bedingte molekulare Expression tumorspezifische Heterogenität zeigt: RIPK1 ist bei Glioblastom und Lungenkrebs hochreguliert, was mit einer schlechten Prognose73,74 korreliert, während RIPK3 und MLKL häufig bei Brustkrebs und Kolorektalkrebs(75,76) herunterreguliert sind. Folglich verleiht die Tumorheterogenität der Nekrotose sowohl tumorsuppressive als auch tumorfördernde Effekte und bietet so neuartige therapeutische Perspektiven für die präzise Onkologie verschiedener Tumortypen.

Weitere Krankheiten
Über die oben genannten Krankheiten hinaus ist Nekrutose auch an der Pathogenese mehrerer Erkrankungen beteiligt. Zum Beispiel reduzierte die pharmakologische Hemmung von RIPK1 den Bauchspeicheldrüsen-Zelltod bei Caerulein-induzierten Pankreatitis-Mäusen77. Boonchan et al. zeigte, dass RIPK3- oder MLKL-mangelnde Mäuse ein verschärftes Bauchspeicheldrüsenödem und Entzündung zeigten78. Bei Psoriasis, einer autoimmunen Hauterkrankung, zeigten MLKL und RIPK1/3 eine signifikante Expression im epidermalen Gewebe der Patienten. Hemmung der RIPK1- oder MLKL-abgeschwächten Nekrotose sowohl in vitro als auch in vivo, was die Entzündung in imiquimod (IMQ)-induzierten psoriasiformen Dermatitis-Modellen79 deutlich reduzierte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass gezielte Nekrotose neuartige therapeutische Strategien für akute Pankreatitis und Psoriasis bieten könnte.

Natürlich abgeleitete Nekrotoseinhibitoren:
Nekropse, eine regulierte Form des Zelltodes, erhält nicht nur die Homöostase, sondern spielt auch eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Krankheitspathogenesen. Es zeigt Janus-Face-Effekte bei verschiedenen Krankheiten: Die Hemmung der Nekrodose trägt zur Erhaltung zur Homöostase bei und mindert Organschäden durch Entzündungen, I/R und Toxizität 3,5,6. Derzeit wurden zahlreiche synthetische Nekrotoseinhibitoren identifiziert, darunter RIPK1-Inhibitoren (wie Necrostatin-1, GSK2982772 und GSK3145095), RIPK3-Kinaseinhibitoren (wie GSK872, Carfilzomib und Dabrafenib) sowie MLKL-gezielte Nekrosulfonamid9. Bemerkenswert ist, dass eine wachsende Vielfalt von Naturprodukten als Nekrotosehemmer identifiziert wurde, was vielversprechendes therapeutisches Potenzial in präklinischen Krankheitsmodellen zeigt. Diese Übersicht fasst systematisch die aktuellen Fortschritte in den inhibitorischen Rollen und molekularen Mechanismen von insgesamt 31 natürlichen Verbindungen in der Regulierung der Nekrotose zusammen und untersucht zugleich deren gesundheitliche Vorteile bei nekrotosebedingten Erkrankungen. Darunter sind 9 Flavonoide (1–9): Baicalein (1), Kardamonin (2), Hesperetin (3), Luteolin (4), Luteolin-7-O-β-D-Glucuronid (5), Morinhydrat (6), Oroxylosid (7), Wogonin (8) und Quercetin (9); 9 Terpenoide (10–18): Paeoniflorin (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinon I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerin (17) und Ursolsäure (18); 4 Alkaloide (19–22): Aloperin (19), Aurantiamid (20), Neferin (21) und Piperlongumin (22); 5 Phenole (23–27): Curcumin (23), Gallensäure (24), Resveratrol (25), Pterostilben (26) und Theaflavin (27); und 4 weitere Verbindungen: Arctiin (28, Lignin), Eleutherosid B (29, Phenylpropanoid), Gambogsäure (30, Xanthon) und Indol-3-Carbinol (31, Indol). Abbildung 3 zeigt die chemische Struktur der genannten natürlichen Produkte.

Flavonoide
Baicalin (1), der primäre aktive Bestandteil von Scutellaria baicalensis, hat nachweislich entzündungshemmende, antioxidative und zytoprotektive Eigenschaften80. Huang et al. außerdem zeigte Baicalin, dass LPS sowie der Pan-Caspase-Inhibitor IDN-6556 oder TNF-α in Kombination mit Smac-mimetischer (LCL-161) und IDN-6556 (TSI)-induzierter Nekropsose, mitochondrialer Dysfunktion und ROS-Produktion in von Maus-Knochenmark abgeleiteten Makrophagen (BMDMs) oder J774A.1-Zelllinien signifikant hemmte und gleichzeitig die Caerulein-induzierte akute Pankreatitis bei Mäusen wirksam abmilderte. Mechanistische Studien zeigten, dass Baicalin die TSI-induzierte RIPK1/3-MLKL-Phosphorylierung nicht unterdrückte, sondern die MLKL-Oligomerisierung deutlich hemmte und so zur Nekrotose-Hemmung81 beitrug. Neben der akuten Pankreatitis wurde gezeigt, dass Baicalin die dydrogesteroninduzierte unerklärliche Rezidivabtreibung (URSA) bei Mäusen lindert, wobei sein Mechanismus mit der Unterdrückung der durch Drp1 mitochondrialen Fission 1 (Fis1)-vermittelten übermäßigen mitochondrialen Spaltung und Neknotose endometrialer Stromzellen (ESCs)82 verbunden ist. Außerdem haben Bai et al. Es wurde festgestellt, dass Baicalins kardioprotektiver Effekt mit der Hemmung der Neknotose in Hypoxi-Reoxygenierungs- (H/R)-stimulierten kardialen mikrovaskulären Endothelzellen (CMECs) verbunden war, die hauptsächlich durch die Aktivierung von Phosphatidylinositol 3-Kinase/Proteinkinase-B (PI3K-AKT) und die anschließende Unterdrückung der RIPK1/3-MLKL-Signalisierung83 vermittelt wurde. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen wird vorgeschlagen, dass die antinekrottotische Wirkung von Baicalin einer der grundlegenden Mechanismen seiner entzündungshemmenden und zytoprotektiven Eigenschaften darstellt. Zuvor wurde festgestellt, dass Cardamonin (2), ein aktiver Chalcon aus Alpinia katsumadai, TNF-α plus SM-164 und z-VAD-FMK (TSZ)-induzierte Nekrotose in HT29-menschlichen Darmadenokarzinomzellen und L929-Mausfibroblastenzellen signifikant hemmt. Mechanistische Untersuchungen zeigten zudem, dass Kardamonin an RIPK1/3-Kinasen gebunden war, wodurch die TSZ-induzierte RIPK1/3-Phosphorylierung, die Nekrosom-Assemblierung und die MLKL-Phosphorylierung unterdrückt wurden, wodurch die Störung der Epithelbarriere und die Nekroentzündung bei DSS-induziertenKolitis-Mäusen 84 gemildert wurde. Interessanterweise wurde festgestellt, dass Cardamonin die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung85 unterdrückt. Da Nekrotose die NLRP3-Aktivierung überKalium-Efflux 17 induziert, wird vermutet, dass die cardamonin-vermittelte NLRP3-Hemmung teilweise auf die Hemmung der Nekrotose zurückzuführen sein könnte. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Hesperetin (3), ein bioaktives Flavonoid, das in Zitrusfrüchten vorkommt, die durch DSS induzierte Kolitis lindert, indem es die Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL86 hemmt. Sein genaues molekulares Ziel bleibt jedoch noch zu klären.

Luteolin (4) ist eine flavonoide Verbindung, die reichlich in Heilpflanzen wie Chrysanthemum indicum und Sellerie vorkommt und entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften aufweist. Eine aktuelle Studie bestätigte, dass Luteolin die durch Dexamethason induzierte Nekrottose in knochenmikrovaskulären Endothelzellen (BMECs) abmilderte, indem es die Phosphorylierung von RIPK1/3-MLKL-Signale87 unterdrückte. Außerdem ist sein Analogon, Luteolin-7-O-β-D-Glucuronid (5), ein Flavonoidglykosid, das aus Ixeris sonchifolia (Bge.) abgeleitet wurde, Hance wurde durch Hemmung der RIPK3- und MLKL-Proteinexpression88 durch Sauerstoff-Glukosedeprivation (OGD)-induzierte primäre kortikale neuronale Verletzung und die durch die Okklusion der mittleren Gehirnarterie (MCAO) verursachten zerebralen Schädigungsschaden bei Ratten gelindert. Oroxylosid (6) ist ein Flavonoidglykosid, das aus Scutellaria baicalensis isoliert wurde und die durch APAP induzierte akute Leberschädigung bei Mäusen signifikant verbesserte, möglicherweise durch die teilweise Hemmung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK)-vermittelten Hochregulation von RIPK3 und MLKL89. Morinhydrat (7), ein natürliches Flavonoid, das hauptsächlich aus der Moraceae-Familie90 isoliert ist, zeigte Wirksamkeit bei der Linderung der durch 3-Nitropropionsäure induzierten Huntington-Krankheit bei Ratten. Dieser Effekt wurde durch Hemmung der striatalen TNF-α-Expression und Phosphorylierung von RIPK1/3 und MLKL erreicht, was zu seinen entzündungshemmenden und chemoprotektiven Eigenschaften beitrug37. Darüber hinaus konnte Wogonin (8), ein weiterer aktiver Bestandteil von Scutellaria baicalensis, die cisplatin-induzierte Nekrotose in HK2-menschlichen TECs und AKI bei Mäusen durch Bindung an RIPK1 abschwächen, wodurch die Expression von RIPK1/3 und die MLKL-Phosphorylierung91 unterdrückt wurde. Zusätzlich linderte das weit verbreitete flavonoide Quercetin (9) offensichtlich die H/R-induzierte Nekrotose in primären Maus-Kardiomyozyten und die Myokardial-I/R-Verletzung bei Mäusen, indem es die Sirtuin-5-(SIRT5)-Deacetylase-Aktivität aktivierte, was zu einer Downregulation der DNA-aktivierten Proteinkinase-katalytische Untereinheit (DNA-PKcs) und der MLKL-Expression92 führte. Neben Kardiomyozyten sind Oligodendrozyten empfindlich gegenüber Necroptosis, was zu neurologischem Defizit bei Rückenmarksverletzungen (SCI) beiträgt. Es wurde festgestellt, dass Quercetin die durch M1-Mikroglia induzierte Oligodendrozytennekrodose hemmt, indem es die RIPK3-Expression und die MLKL-Phosphorylierung reduziert und so die funktionelle Erholung nach SCI93 verbessert. Gleichzeitig könnte die zuvor weit verbreitete entzündungshemmende Wirkung von Quercetin94 ebenfalls eng mit seiner Rolle bei der Hemmung der Nekrotose zusammenhängen. Diese Erkenntnisse heben Flavonoide als vielversprechende Nekrotose-Inhibitoren hervor, obwohl ihre gewebespezifischen Mechanismen und klinische Übertragbarkeit weitere Erforschung erfordern. Darüber hinaus sind die berichteten biologischen Effekte und molekularen Mechanismen dieser Nekrotoseninhibitoren, die aus natürlichen Flavonoiden stammen, in Tabelle 1 zusammengefasst.

Terpenoide
Die Pathogenese der diabetischen Nephropathie ist ebenfalls mit der Aktivierung der Nekrotose verbunden. Paeoniflorin (10), die primäre aktive Monoterpenkomponente aus Paeonia lactiflora, linderte die hochglukoseinduzierte MPC5-Mauspodozytennekrotose durch Bindung an TNFR1 und die Förderung dessen Abbau, wodurch die nachgeschaltete Aktivierung von RIPK1/3-MLKL gehemmt und letztlich gegen streptozotocininduzierte (STZ)-induzierte diabetische Nephropathie bei Mäusen95 geschützt wurde. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Paeoniflorin mit dem Tumornekrosefaktor-α-induzierenden Protein 3 (TNFAIP3), einem Ubiquitin-Editierungsenzym, interagiert und so die TNFAIP3-RIPK3-Interaktion fördert. Diese Wechselwirkung fördert die Bildung von TNFAIP3-RIPK3-Komplexen, hemmt die Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL und lindert letztlich cisplatin/lansoprazol-induzierte AKI bei Mäusen96. Unterdessen unterdrückte Aucubin (11), ein aktives Iridoid, das aus Eucommia ulmoides und Plantago asiatica isoliert wurde, die neuronale Nekrotose, indem es die Expression von RIPK1 und MLKL hemmte, was zur Abschwächung des durch Lithium-Pilocarpin induzierten Status-Epilepticus bei Ratten97 beitrug. Genipin (12), ein weiteres Iridoid, das hauptsächlich von Gardenia jasminoides stammt, wurde als hepatoprotektor berichtet, obwohl sein Mechanismus unklar blieb. Seo et al. Genipin zeigte, dass Genipin schützende Effekte gegen LPS/D-galactosamin (GalN)-induzierte hepatische Entzündungsschäden ausübte, indem es die RIPK3-Proteinexpression herunterregulierte, die Montage des RIPK1/3-Nekrosoms hemmte und die MLKL-Phosphorylierung unterdrückte, wodurch die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms98 abgeschwächt wurde. Artesunate (13), ein Sesquiterpen-Lactonderivat von Artemisinin, wurde zur Malariabehandlung99 zugelassen. Lei et al. zeigte, dass Artesunat das Cisplatin-induzierte AKI bei Mäusen verbesserte, indem es die Phosphorylierung des RIPK1/3-MLKL pro-nekrototischen Signals und des NF-κB p65 pro-inflammatorischen Weges hemmte. Bemerkenswert ist, dass Kokulturmodelle von Maus-TECs und LPS-exponierten BMDMs bestätigten, dass die hemmende Wirkung von Artesunat auf TECs Nekrotose und Entzündung durch Mincle-Protein-Suppression in BMDMs100 vermittelt wurde.

Tanshinon I (14), eine Diterpenoidverbindung, die aus Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen) gewonnen wird, wurde als kardiprotektives Mittel identifiziert. Zhou et al. zeigten außerdem, dass Tanshinon I die durch tert-Butylhydroperoxid (t-BHP)-induzierte Nekrotose in H9c2-Myokardzellen der Ratten effektiv unterdrückte, indem es die Aktivierung der RIPK1/3-MLKL-Achse hemmte und so die Myokardial-I/R-Verletzung bei Ratten101 minderte. Darüber hinaus linderte Tanshinon I oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion durch die Aktivierung des AKT-vermittelten Nuklearfaktors erythroide-2-verwandten Faktor 2 (Nrf2)-Hämoxygenase-1 (HMOX1)/NAD(P)H: Chinonoxidoreduktase-1 (NQO1) Antioxidans-Pfads und trug zu seinen antinekrototischen und kardioprotektischen Effekten101 bei. Darüber hinaus identifizierte das phänotypische Screening das Diterpenoid Kongensin A (15) aus Croton kongensis als potenten Nekrotoseninhibitor. Interessanterweise band Kongensin A kovalent an Cystein 542/420 (Cys542/420) des Hitzeschockproteins 90 (HSP90) und störte dabei selektiv dessen Chaperonfunktion, ohne die ATPase-Aktivität zu beeinträchtigen. Dieser kovalente Mechanismus hemmte speziell die Aktivierung der Client-Kinase RIPK3 und die anschließende Phosphorylierung von MLKL und unterdrückte so die TSZ-induzierte Nekrotose in HT29-Zellen102.

Basierend auf der entscheidenden Rolle von HSP90 bei der Regulierung der Nekrotose könnten mehrere bekannte natürliche HSP90-Inhibitoren ebenfalls antinekrostotische Aktivität zeigen. So wurde beispielsweise Celastrol (16), das bioaktive pentazyklische Triterpenoid aus Tripterygium wilfordii, festgestellt, dass es die Proteinexpression von RIPK3 und MLKL hemmt, wodurch die Nekrotose lindert und die durch DSS induzierte Kolitis bei Mäusen103 gemildert wird. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Celastrol die TSI-induzierte Nekrotose in J774A.1-Zellen und BMDMs hemmt, indem es mitochondriale Dysfunktion und Phosphorylierung von RIPK1/3 und MLKL blockiert, wodurch die caeruleininduzierte akute Pankreatitis-Mäuse104 reduziert werden. Frühere Studien zeigten, dass Celastrol die Bildung des HSP90-Zellteilungszyklus 37 Homologs (CDC37) Komplexes105 stört, wodurch dessen ATPase-Aktivität hemmt und seine Chaperonfunktion für Kinasen wie RIPK3 und MLKL blockiert wird. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Pristimerin (17), ein Analogon von Celastrol, ebenfalls die TSZ-induzierte Nekrotose in HT29-Zellen unterdrückt, indem es die RIPK1/3-MLKL-Signalaktivierung hemmt und so die DSS-induzierte akute Kolitis beiMäusen 106 verbessert. Es wurde vernünftigerweise spekuliert, dass Pristimerin möglicherweise eine antinekrottotische Wirkung durch die Zielerfassung von HSP90 ausüben könnte. Zusätzlich wurde festgestellt, dass Ursolsäure (18), ein allgegenwärtig verteiltes Triterpenoid, die Nekrotose hemmt, indem es die Expression von RIPK1 und die Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL unterdrückt. Ursolsäure dämpfte außerdem die Nekroentzündung, indem sie den HMGB1-TLR4-NF-κB-Weg hemmte und so die durch OGD/Reperfusion (OGD/R)-induzierte Nekrotose in intestinalen Epithelzellen (IECs) sowie I/R-induzierte Darmschäden reduzierte. Entscheidend ist, dass die durch Ursolsäure vermittelte antinekrototische Aktivität mit der Hemmung des Signaltransducers und Aktivators der Transkription 3 (STAT3) Phosphorylierung107 assoziiert war. Zusammen zeigen diese natürlichen Terpenoide eine starke antinekrototische Aktivität, indem sie direkt oder indirekt den RIPK1/3-MLKL-Weg hemmen, oxidativen Stress unterdrücken und die STAT3-Signalübertragung blockieren, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.

Alkaloide
Alkaloide sind eine Klasse stickstoffhaltiger basischer organischer Verbindungen, die überwiegend in der Natur vorkommen, von denen die meisten entzündungshemmende und antitumorale Wirkungen besitzen. Aloperin (19) ist ein entzündungshemmendes Alkaloid, das aus Sophora alopecuroides isoliert wurde und bei LPS-induzierten ALI-Mäusen eine offensichtliche Schutzwirkung zeigt. Cui et al. fanden heraus, dass Aloperin die LPS-induzierte Phosphorylierung von RIPK1/3 und MLKL unterdrückte und die Bindung von RIPK3 an den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDC) in den MLE-12-Maus-AECs hemmte, wodurch die Nekrotose, die NF-κB-Aktivierung und die ROS-Produktion blockiert und letztlich ALI108 gelindert wurde. Aurantiamid (20), eine Amidverbindung, die aus Portulaca oleracea gewonnen wurde, zeigte eine signifikante Nekrotosehemmung in H/R- und LPS-stimulierten HK2-Zellen, wodurch AKI durch I/R und Sepsis induziert wurde. Mechanistisch übte Aurantiamid seine Funktion aus, indem es an den gastrinfreisetzenden Peptidrezeptor (GRPR) bindete und hemmte, wodurch sowohl der RIPK1/3-MLKL-nekrostotische Weg als auch die NF-κB-proinflammatorische Kaskade109 unterdrückt wurden. Neferin (21), ein Bisbenzylisoquinolin-Alkaloid aus Nelumbo Nucifera, schützt Mäuse vor durch DSS induzierter Kolitis. Wu et al. außerdem zeigte sich, dass sein Antikolitis-Effekt mit der Hemmung der RIPK3- und MLKL-Phosphorylierung sowie der Nekrotose110 in Verbindung stand. Zusätzlich hemmte Piperlongumin (22), das aktive Alkaloid aus Piper longum, effektiv die TSZ-induzierte Nekrotose in HT29-Zellen und FADD-defizienten Jurkat-Zellen, indem es die RIPK1-Phosphorylierung blockierte und so das TNF-α-induzierte systemische Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) bei Mäusen111 verbesserte. Da Piperlongumin eine Verbesserung bei experimenteller Kolitis, ALI und I/R-Verletzung112 zeigt, die mit Nekrotose assoziiert sind, wird vermutet, dass seine antinekrottotische Aktivität zu seiner therapeutischen Wirksamkeit bei diesen Krankheiten beitragen kann. Die biologischen Aktivitäten und zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieser natürlichen Nekrotoseinhibitoren, die aus Alkaloiden abgeleitet sind, sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Phenole
Phenole sind als organische Verbindungen charakterisiert, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, die direkt an eine Benzolringstruktur (aromatischer Ring) gebunden sind. Curcumin (23) ist ein natürliches Polyphenol, das aus Kurkuma gewonnen wird und für seine entzündungshemmenden, antioxidativen und krebshemmenden Eigenschaften sowie für seine Anwendung als Lebensmittelfarbstoff bekannt ist113. Zhangs Team entdeckte, dass Curcumin die TSZ-induzierte Nekrotose in HT29-Zellen hemmte und die Symptome von SIRS bei durch TNF-α plus z-VAD-FMK induzierten Mäusen sowie durch DSS induzierte Kolitis linderte. Mechanistische Analysen zeigten, dass Curcumin direkt an RIPK3 gebunden war, wodurch seine Phosphorylierung, Nekrosomenbildung und MLKL-Phosphorylierung unterdrückt wurden114. Diese Entdeckung bietet eine neuartige mechanistische Einsicht in die entzündungshemmenden Wirkung von Curcumin. Gallensäure (24), einem wichtigen aktiven Polyphenol, das in Phyllanthus emblica und Chinese gallnutsist bekannt für seine schützenden Wirkungen gegen Leberschädigungen, die durch verschiedene Reize verursacht werden115. Zhou et al. zeigten, dass Gallinsäure die unsterblichen menschlichen Hepatozyten LO2 wirksam vor ethanolbedingten Schäden schützt, indem sie Nrf2 aktiviert und die RIPK1/3-vermittelte nekrostotische Signalübertragung hemmt116. Ähnlich fanden Liu et al. heraus, dass Gallinsäure auch neuroprotektive Effekte zeigte, indem sie die RIPK1/3-Expression und die Nekrotose in einem Rattenmodell der durch LPS-Intracerebralinjektion induzierten Neuroentzündung unterdrückte117. Resveratrol (25), ein weiteres bekanntes natürliches Polyphenol, das in Trauben, Beeren und Nüssen vorkommt, ist bekannt für seine antioxidativen, entzündungshemmenden und kardiovaskulären Vorteile118,119. Zhongs Team zeigte, dass antinekrostotische Mechanismen zu resveratrol-vermittelten kardioprotektiven Effekten beitrugen. Mechanistisch unterdrückte Resveratrol TNF-α, RIPK1/3-Expression und MLKL-Phosphorylierung in H/R-herausgeforderten H9c2-Zellen, wodurch die Nekrodose bei I/R-induzierten Herzschäden hemmte120. Darüber hinaus wurde die von Resveratrol vermittelte antinekrototische Wirkung zur SIRT1-Aktivierung beigetragen, wodurch die RIPK1-Acetylierung und die anschließende MLKL-Phosphorylierung hemmt und schließlich altersbedingte Vorhofflimmern bei Ratten verhindert wurde121. Pterostilben (26), ein dimethyliertes Resveratrol-Analogon, das in Trauben und Beeren vorkommt, zeigt sowohl antioxidative Aktivität als auch hepatoprotektive Effekte. Shao et al. Die vorgeschlagene Nekrotose hatte eine von Pterostilben vermittelte Schutzwirkung gegen alkoholische Lebererkrankungen. Mechanisch hemmte Pterostilben die Nekrotose, indem es die SIRT2-Expression hochregulierte, was die Expression und Kerntranslokation des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen 4 (NFATc4) und die anschließende RIPK3-Expression in ethanolbehandelten LO2-Zellen unterdrückte. Darüber hinaus trug die durch Pterostilben vermittelte Hemmung von RIPK3 ebenfalls zu seiner antioxidativen Wirkung durch die Aktivierung des Nrf2-HMOX1/NQO1-Signalwegs bei122. Theaflavin (27), eine polyphenolische Verbindung, die während der Fermentation von schwarzem Tee gebildet wurde, dient nicht nur als wichtiger Qualitätsindikator für schwarzen Tee, sondern wurde auch als zahlreiche gesundheitliche Vorteile bestätigt, darunter antioxidative, hypolipidämische und kardiovaskuläre schützende Eigenschaften123. Zhou et al. zeigten, dass Theaflavin die TSI-induzierte Nekrotose in MPC5-Podozyten und die LPS/IDN-6556-induzierte Nekrotose in BMDMs effektiv unterdrückte und so die cisplatin-induzierte AKI bei Mäusen abschwächte. Theaflavin-vermittelte Nekrotose-Suppression war nicht nur mit der Hemmung der RIPK1/3-Ubiquitination und der RIPK1/3-MLKL-Phosphorylierung verbunden, sondern beinhaltete auch die Linderung der mitochondrialen Dysfunktion und der ROS-Akkumulation124. Darüber hinaus könnte diese antinekrottotische Aktivität auch die kardiovaskulären Schutzwirkungen von Theaflavin zugrunde liegen. Zusammengenommen zeigen diese natürlichen Phenole antinekrostotische Effekte, indem sie die RIPK1/3-MLKL-Signalwege unterdrücken und den Nrf2-Weg aktivieren, die zusammengefasst sind in Tabelle 3.

Weitere
Neben den oben genannten Hauptklassen von Naturprodukten wurden auch mehrere andere Arten natürlicher kleiner Moleküle mit antinekrototischen Effekten berichtet. Zum Beispiel hat Arctiin (28), eine in Klette reichlich vorhandene Lignanverbindung, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, indem es den NF-κB-Weg125 hemmt. Eine aktuelle Studie zeigte, dass Arctiin signifikant vor I/R-induzierten Herzschäden schützt, die mit der Hemmung der Kardiomyozytennekrotose in Verbindung stand. Mechanistische Studien deuten außerdem darauf hin, dass Arctiin an RIPK1 und MLKL binden und so die Aktivierung der durch I/R126 induzierten RIPK1/3-MLKL-Kaskade unterdrücken könnte. Über die durch I/R induzierte Herzverletzung hinaus kann eine Hochgebirgshypoxie auch schwere Herzschäden auslösen, die eng mit der Nekrotose verbunden sind. Das Phenylpropanoid-Derivat eleutherosid B (29), isoliert aus Acanthopanax senticosus, aktivierte den Nrf2-HMOX1-Antioxidansweg und reduzierte dadurch die Proteinexpression von RIPK1/3 und die MLKL-Phosphorylierung und linderte letztlich die Nekrotose in hypoxie-exponierten H9c2-Zellen und hochaltitude-induzierten Myokardin-Ratten127. Darüber hinaus ist ähnlich wie Celastrol Gambogsäure (30), ein primäres Xanthon-Derivat aus Garcinia hanburyi, ebenfalls in der Lage, die ATPase von HSP90 zu hemmen und die TSZ-induzierte Nekrotose in HT29-Zellen sowie die durch DSS induzierte Kolitis bei Mäusen deutlich zu blockieren. Mechanistisch beeinflusste Gambogsäure nicht die Kinaseaktivität von RIPK1/3 und MLKL, blockierte jedoch deren Phosphorylierung, indem sie HSP90128 anvisierte. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Indol-3-Carbinol (31), eine Indolverbindung, die aus kreuzblütigen Gemüsen wie Kohl, Brokkoli und Blumenkohl gewonnen wird, Kolitis mildert, indem es Nekrotose und entzündliche Reaktionen in TSZ-inkubierten NCM460-humanen IECs hemmt. Im Gegensatz zu HSP90-Inhibitoren aktivierte Indol-3-Carbinol den Aryl-Kohlenwasserstoffrezeptor (AhR), um die Proteinexpression von cIAP1 und dem X-gekoppelten Apoptoseinhibitor (XIAP) zu induzieren, wodurch die Ubiquitination von RIPK1 gefördert und die Nekrosombildungvon 129 verhindert wurde. Die gesammelten Beweise zeigen, dass diese natürlichen Verbindungen ihre antinekrototischen Effekte durch Hemmung des RIPK1/3-MLKL-Signalwegs und Aktivierung des Nrf2-Antioxidans-Weges ausüben, wie in Tabelle 3 dokumentiert.

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Schlussfolgerungen

In den letzten zwei Jahrzehnten haben anhaltende Fortschritte in der Nekrottoseforschung zahlreiche natürliche Verbindungen aufgedeckt, die hemmende Effekte auf die Nekrotose in verschiedenen experimentellen Modellen zeigen. Da die Nekrotose hauptsächlich durch die RIPK1/3-MLKL-Signalachse, mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress vermittelt wird, beeinflussen die meisten identifizierten natürlichen Nekrotoseinhibitoren diesen Weg durch direkte oder indirekte Regulation wichtiger...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben. Die Autoren geben an, dass ein künstliches Intelligenz-Sprachmodell (ChatGPT) nur zur Sprachverbesserung bei der Erstellung dieses Übersichtsmanuskripts verwendet wird. Alle Beiträge wurden von den Autoren gründlich überprüft und redigiert. ChatGPT beschränkte sich streng auf die Verbesserung der sprachlichen Klarheit und Ausdrucksform, ohne an Ideengenerierung, Datenanalyse, Interpretation oder Schlussfolgerung beteiligt zu sein. Die Autoren führten alle Literaturzitate, Evidenzsynthesen und Schlussfolgerungen unabhängig auf Basis der referenzierten Studien durch, um sowohl Genauigkeit als auch die Einhaltung akademischer Standards sicherzustellen. Daher war die Nutzung von ChatGPT ausschließlich auf Sprachoptimierung beschränkt, während wissenschaftlicher Inhalt und intellektueller Beitrag vollständig in der Verantwortung der Autoren bleiben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Sichuan aus der Abteilung für Wissenschaft und Technologie der Provinz Sichuan (2024NSFSC0698) sowie vom Gemeinsamen Innovationsfonds der Gesundheitskommission von Chengdu und der Chengdu Universität für traditionelle chinesische Medizin (WXLH20243022 und WXLH202403103) unterstützt.

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Referenzen

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

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