Design und 3D-Druck von maßgeschneiderten Mikroformen für die Herstellung polymerer Mikronadeln und Behälter-Photopolymerisation

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt CAD-Design, 3D-gedruckte Masterfertigung, Elastomer-Reverseform-Vorbereitung und Single-Fill-Gießen zur Herstellung polymerer Mikronadelpatches, die eine reproproduzierbare Herstellung anpassbarer Arrays ermöglichen.

Zusammenfassung

Dieses Protokoll bietet einen allgemeinen, anwendungsunabhängigen Arbeitsablauf für die Herstellung polymerer Mikronadel-(MN)-Patches mittels computerunterstütztem Design (CAD), Behälter-Photopolymerisations-Masterfertigung (z. B. Stereolithographie oder digitale Lichtverarbeitung, SLA/DLP), Elastomer-Umwärtsguss und Single-Fill-Gießen. Die Methode beginnt mit parametrischem CAD der MN-Geometrie und des Array-Layouts, einschließlich einer dünnen Patch-Basis und eines integrierten Reservoirs, um eine gleichmäßige Hohlrauminfiltration zu ermöglichen und die Bildung dicker Ränder am Patchperimeter zu begrenzen. 3D-Druckparameter werden ausgewählt, um die Integrität der Mikromerkmale zu erhalten, gefolgt von einer kurzen Lösungsmittelreinigung und kontrollierter Nachhärtung, um Reste zu entfernen und Merkmale zu stabilisieren. Der 3D-gedruckte Master wird dann in einem Elastomer repliziert, um eine flexible Rückwärtsform zu erzeugen, die für wiederholte Gießzyklen geeignet ist. Beim Gießen werden Polymerlösungen verwendet, die mittels Zentrifugation oder Vakuum in die Form eingeschleust werden, was eine gleichmäßige Füllung der Hohlräume über verschiedene Geometrien hinweg ermöglicht. Zu den repräsentativen Qualitätsbewertungen gehören die Inspektion des Druckmasters und der Rückwärtsform auf Vollständigkeit und Defekte der Hohlräume sowie Maßprüfungen von Nadelhöhe, Basisbreite und Spitzenqualität an mehreren Array-Positionen. Der Workflow unterstützt mehrere MN-Array-Modelldesigns und lässt sich leicht an alternative Polymerformulierungen anpassen, indem Lösungsfeststoffe, Viskosität und Trocknungsbedingungen angepasst werden, was eine schnelle, kostengünstige und reproduzierbare Herstellung polymerer MN-Patches ermöglicht, die für Forschung und Prototyping geeignet sind.

Einleitung

Mikronadeln (MNs) bieten eine praktische Möglichkeit, Haut-, Augen- oder Modellgewebe mit minimalen Unannehmlichkeiten zu erreichen und gleichzeitig eine präzise Kontrolle über Geometrie und Array-Layout 1,2,3,4 zu ermöglichen. Für die Laborfertigung ist die Replikation von einem hochpräzisen Master effizient: Sobald ein geeigneter Master verfügbar ist, können Soft-lithographische Kopien wiederholt hergestellt werden, um Materialien, Maße und Array-Konfigurationen mit einheitlicher Qualität ^5,6 zu screenen. Traditionelle Mikronadelfertigungsmethoden wie Silizium-Mikrobearbeitung, Laserablation und Spritzgießen können hohe Präzision erreichen, erfordern jedoch oft spezialisierte Einrichtungen, komplexe Werkzeuge oder hohe Anfangskosten, was ihre Flexibilität für schnelle Designiterationen in Forschungsumgebungen einschränkt⁷.

Desktop-Vat-Photopolymerisations-3D-Drucker, einschließlich Stereolithographie (SLA) und digitaler Lichtverarbeitung (DLP), eignen sich aufgrund kurzer Design-zu-Teil-Zyklen und der mikrometergroßen Funktionssteuerung zu relativ geringen Kosten gut zur Erzeugung von Formmeistern⁸. In diesen Systemen ist ein flüssiges Photopolymerharz in einem Behälter enthalten und schichtweise entweder durch einen abgescannten Laserstrahl (SLA) oder ein projiziertes Lichtmuster (DLP) selektiv ausgehärtet, was eine feine Steuerung der Mikrostrukturgeometrie ^8,9 ermöglicht. Polymere MNs sind besonders attraktiv, weil sie so formuliert werden können, dass sie sich als Hydrogele auflösen oder anschwellen; häufige lösende Matrizen sind Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hyaluronsäure (HA) und Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC), während hydrogelbildende Beispiele gekreuzte PVA, Poly(Ethylenglykol)diacrylat (PEGDA) und Poly(methylvinylether-co-maleinsäureanhydrid) umfassen; PMVE/MA) ^10,11.

Um genaue Mikromerkmale auf Nadelhöhen unter einem Millimeter zu erreichen, ist die Aufmerksamkeit für Druckparameter und Nachbearbeitung erforderlich. Im Vergleich zu Filament-Extrusionsmethoden nutzt die Fassphotopolymerisation die Photopolymerisation, die durch Laserpunktgröße, Voxelform, Schichtdicke und Belichtungszeit bestimmt wird; Praktische Entscheidungen, einschließlich bescheidener Teil-Neigung und Stützplatzierung auf der nicht funktionsfähigen Frontfläche, können die effektive Auflösung bei Druckern mit begrenzter Auflösung ^5,12 verbessern. Nach der Masterfertigung kann eine flexible Rückform, zum Beispiel das Silikonelastomer-Polydimethylsiloxan (PDMS), für das Einfüllungsgussverfahren verwendet werden, bei dem wässrige Polymerlösungen durch Zentrifugation (mit geeigneten Trägern für schwingende Schaufelscheiben) oder durch Vakuum ^5,6,12 in die Hohlräume getrieben werden.

Diese Design-to-Fertigungs-Pipeline kann die Produktion und Individualisierung beschleunigen. Parametrisches CAD ermöglicht schnelle Bearbeitungen von Höhe, Basis, Pitch und Array-Anzahl ohne Umstrukturierung; Masters können schnell auf einem Tischsystem gedruckt werden; und ein einzelner Master unterstützt viele Repliken, wodurch die Umschaltzeit^{um 5,13,14} reduziert wird. Der Wechsel zwischen den Entwürfen wird zu einer Frage der Aktualisierung der Parameter und des Nachdrucks des Masters, während der gleiche Arbeitsablauf und die gleichen Gießbedingungen beibehalten werden. Dadurch können Labore Entwürfe iterieren, Varianten vergleichen und Chargen schneller skalieren – mit minimaler Ausfallzeit, was eine schnelle Manipulation der Geometrie für studienspezifische^{Anforderungen ermöglicht.}

Geometrie und Layout-Parameter, einschließlich Nadelhöhe, Basisbreite, Steigung und Anzahl der Arrays, beeinflussen direkt die Zuverlässigkeit des Einsetzens, den Patientenkomfort und die Materialnutzung. Die Wahl geeigneter Höhen, Basen und Abstände fördert eine einheitliche Leistung und Herstellbarkeit 3,5,16,17. Um diese Kompromisse explizit und reproduzierbar zu machen, verwendet dieses Protokoll ein konisches MN-Modell als illustratives Fall, bleibt dabei jedoch vollständig kompatibel mit alternativen Formen (z. B. pyramidenförmig oder hybrid), Größen, Tonhöhen und Nadelzählungen. Das Ergebnis ist ein allgemeiner Fertigungsablauf, der CAD, Desktop-Behälter-Photopolymerisations-3D-Druck des Masters, Rückwärtsformen und Single-Fill-Gießen umfasst, die Labore anpassen können, um polymere MN-Patches schnell und konsistent herzustellen.

Protokoll

HINWEIS: Ein Überblick über den vollständigen CAD-zu-Fertigungs-Workflow ist in Abbildung 1 dargestellt.

1. CAD-Design

1. Verwenden Sie CAD-Software, um den MN-Master zu entwerfen. Definiere die MN-Einheitszelle (z. B. konisch oder pyramidenförmig) und setze die Dimensionen so, dass sie definierte Ziele erreichen (z. B. Höhe 1.000 μm; Basis 500 μm).
2. Muster des Arrays (z. B. 6 x 6). Wählen Sie die Tonhöhe, um den gewünschten Abstand zwischen den Nadeln zu erreichen (z. B. 1,1–1,2 mm Tonhöhe, um ≥0,5 mm zwischen den Nadeln zu halten).
3. Erstellen Sie eine parametrische Patch-Basis (z. B. 10 x 10 mm) und stellen Sie die Basisdicke ein (z. B. 0,25 mm).
4. Füge ein rundes oder ovales Reservoir unter der Basis (~3 mm Tiefe) hinzu, um überschüssige Lösung zu halten und eine gleichmäßige Einzelgussfüllung zu fördern.
5. Fügen Sie Kantenfüllungen (z. B. 1,0–1,5 mm) am Reservoirumfang hinzu, um den Durchfluss beim Gießen zu verbessern (Abbildung 2).
6. Exportdesign als. STL.
   HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass die Mastergeometrie mit der beabsichtigten endgültigen Patch-Geometrie übereinstimmt.

2. Schneiden und drucken

1. Importieren Sie das. STL in die Slicer-Software. Stellen Sie die Schichtdicke auf (z. B. 25-50 μm), Orientierung und Stützen auf der nicht funktionsfähigen/Rückseite ein.
2. Überprüfen Sie die durchschnittenen Schichten, um durchgehende Wände, keine ungestützten Überhänge an der Front von MN und ausreichende Unterstützung zu bestätigen.
3. An den 3D-Drucker senden, Resin einladen und drucken. Verwenden Sie die kleinste zuverlässige Schichtdicke; Dünnere Schichten verbessern die Details, erhöhen aber die Druckzeit.
   HINWEIS: Verwenden Sie die kleinste zuverlässige Schichtdicke, die vom Drucker und Harzsystem unterstützt wird, um den Treppenstufeneffekt zu minimieren.

3. Waschen und Nachhärten

1. Spülen Sie den Druck mit einem geeigneten Waschmittel (z. B. Isopropylalkohol) mit sanfter Rührung; Lassen Sie es abfließen und an der Luft trocknen. Verwenden Sie eine kleine Bürste mit weichen Borsten, um Rückstände aus den Zwischen-Nadel-Stellen zu entfernen.
2. UV-Nachhärtung in einem Aushärtungsgerät gemäß den Anweisungen des Harzherstellers; Vermeiden Sie Überhitzung oder Überaushärtung.
3. Untersuchen Sie unter einem Lichtmikroskop (z. B. 4x); Fahren Sie nur fort, wenn die Merkmale über das gesamte Array hinweg vollständig und sauber sind.

4. Umgekehrte Form

1. Mische die PDMS-Basis und das Aushärtungsmittel gemäß den Anweisungen des Herstellers.
2. Setzen Sie den 3D-gedruckten Master-Master mit der Seite nach oben in eine Gießschale (sichern Sie den Sockel mit einer kleinen Menge Kleber oder doppelseitigem Klebeband); Gieße Elastomer, um ≥3–5 mm zu bedecken.
3. Degas, falls erforderlich; Härte bei Raumtemperatur für 24 Stunden oder bei leichter Hitze wie angegeben, bis es elastomer ist.
4. Ziehe vorsichtig die elastomere Form vom Master; Kanten trimmen; Staubfrei lagern.
   HINWEIS: Einige photopolymerisierbare Harze hemmen die platinkatalysierte Silikonhärtung. Verbessern Sie die Aushärtung, indem Sie den vollständig nachgehärteten Master über Nacht (staubfrei) bei ~40-50 °C halten, bevor das Elastomer eingegossen wird. Stellen Sie sicher, dass die Oberfläche sauber, trocken und frei von unausgehärtetem Harz ist.

5. Herstellung einer polymeren Lösung

1. Wiegen Sie das Polymer auf die gewünschte Konzentration (z. B. 5 %). Fügen Sie mit Rühren Lösungsmittel (z. B. deionisiertes Wasser) hinzu; Erhitze bei Bedarf bis zur vollständigen Auflösung.
2. Abkühlen bis Zimmertemperatur; Entgasen (Vakuum oder Ruhe) zur Entfernung von eingelassener Luft.
   HINWEIS: Andere Polymersysteme (z. B. PVA, PVP, HA) können verwendet werden; Passen Sie Feststoffe, Viskosität und Trockenbedingungen entsprechend an.

6. Ausfüllen der Form

1. Geben Sie polymere Lösung ab, um das Array und das Reservoir zu bedecken. Wählen Sie eines der folgenden Optionen, um die Lösung in die Karies zu treiben.
2. Vakuum-Route: Die Form in einen Desikator oder Vakuumofen stellen (keine Hitze). Vakuum 2–5 Minuten auftragen. Entlüfte langsam, um die Lösung in die Hohlräume zu ziehen. Wiederhole es bei Nötigkeit.
3. Zentrifugenroute: Setzen Sie die Form in einen Schaukelbehälter (horizontale oder 90°) Rotor. Zentrifugieren Sie mit 1.500–3.000 x g für 5–10 Minuten, um die vollständige Füllung der Hohlräume zu fördern. Wenn eine unvollständige Befüllung beobachtet wird, passen Sie die Zeit oder die g-Kraft innerhalb dieses Bereichs an.
   HINWEIS: Für kleine Patches entwerfen Sie die Form so, dass sie 50 ml konische Röhren (auf einer leichten, ausgehärteten Silikonstütze) passt, oder verwenden Sie einen plattenähnlichen Träger, damit die Form waagerecht bleibt und sich beim Beschleunigungsprozess nicht verschieben kann.

7. Trocknen, Freigabe und grundlegende Qualitätskontrolle

1. Trocknen Sie die gefüllte Form unter Umgebungsbedingungen (oder kontrollierter RH/Temperatur), bis die polymere Lösung vollständig erstarrt.
2. Beginnen Sie die Freigabe, indem Sie die elastomere Form vorsichtig biegen und dann das MN-Pflaster abziehen. Schneide ab, um überschüssiges Polymer an den Rändern zu entfernen.
3. Untersuchen Sie unter einem digitalen Mikroskop die Nadelausbeute (% intakt). Messen Sie Höhe und Basis an mehreren Positionen im Array und geben Sie den Mittelwert ± SD (und gegebenenfalls eine prozentuale Abweichung von CAD) an.

Ergebnisse

Der Workflow liefert ein parametrisches CAD-Design für ein MN-Array, einen 3D-gedruckten Master, der in PDMS repliziert wird, um eine flexible Rückformform zu bilden, sowie entformte polymere MN-Patches, die durch eine einzelne Füllung erzeugt werden (Abbildung 1). Da alle geometrischen Variablen parametrisch definiert sind, kann dasselbe Protokoll flexibel angepasst werden, um MN-Abmessungen (Höhe, Basis), Nadelform (z. B. pyramidenförmig, konisch, hybrid),...

Diskussion

Dieses Protokoll etabliert einen CAD-zu-Vat-Photopolymerisation-zu-PDMS-Workflow zur Herstellung polymerer MN-Patches als allgemeine Plattform, die nicht an ein bestimmtes Arzneimittel- oder Gewebemodell gebunden ist. In diesem Workflow spielen mehrere Prozessschritte eine unverhältnismäßige Rolle bei der Bestimmung der Maßgenauigkeit, Formqualität und der endgültigen Patch-Integrität. Die wichtigsten Schritte sind die Herstellung eines dimensionszuverlässigen 3D-gedruckten Masters, die ...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Analytische Waage (±0,1 mg)	Mettler Toledo		Zum genauen Wiegen von Polymeren.
Durchsichtige Photopolymer-Harz	Formlabs		Harz, das zum Drucken der Mikronadel-Master verwendet wird; wählen Sie das tatsächlich verwendete Harz.
Desktop-Stereolithographie (SLA) 3D-Drucker Form 4	Formlabs		Zum Drucken der Mikronadel-Master verwendet; geben Sie das genaue Modell an, das Sie verwendet haben.
Isopropylalkohol (IPA), ≥99%	Merck Sigma Aldrich		Zum Waschen von SLA-Drucken verwendet. Entflammbar; in einem Abzug verwenden.
Magnetischer Rührer / Heizplatte	IKA		Zur Herstellung von Polymerlösungen.
Mikroskopie/Bildanalyse-Software	ImageJ		Zum Messen der Nadelhöhe, Basisbreite und Ausbeute aus Mikrografien.
Optisches Mikroskop oder Stereomikroskop	Leica		Zur Überprüfung der Nadelhöhe, Basisbreite und Spitzenqualität.
Parametrisches CAD-Software	Autodesk Fusion 360		Zum Design des Mikronadel-Masters und des parametrischen Array-Layouts verwendet.
PDMS-Elastomer-Kit (Basis + Härtungsmittel), Sylgard 184	Dow		Zur Herstellung der flexiblen Umkehrform verwendet.
Polyvinylalkohol (PVA)	Merck Sigma Aldrich		Beispielpolymer zum Auflösen von MN-Patches (10% w/v im Protokoll).
SLA-Slicer-Software PreForm	Formlabs		Zum Orientieren, Unterstützen und Schneiden der STL-Dateien zum Drucken verwendet.
Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC), pharmazeutische/analytische Güte	Merck Sigma Aldrich		Beispielpolymer zum Auflösen von MN-Patches (10% w/v im Protokoll).
UV-Härtungskammer für SLA-Drucke Form Cure	Formlabs		Zum Nachhärten des gedruckten Masters gemäß Harzanweisungen.
Vakuumofen	Hanyang		Zum vakuumgestützten Füllen verwendet.
Waschstation oder Waschbehälter für SLA-Teile	benutzerdefinierter Behälter		Zum Entfernen nicht ausgehärteter Harze aus dem Master in Verbindung mit IPA verwendet.