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Methodenartikel

Synthese von (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure mittels einer Arbuzov-basierten Strategie

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DOI:

10.3791/70758

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6. März 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt einen reproduzierbaren, vierstufigen synthetischen Weg zu (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure, ausgehend von einem chiralen Glycerolderivat. Die Methode kombiniert bromierungsbasierte Aktivierung, Arbuzov-Kohlenstoff-Phosphor-Bindungsbildung, säurevermittelte Deprotektion und endgültige Entesterifizierung. Detaillierte experimentelle Bedingungen, Reinigungsverfahren und analytische Charakterisierung werden bereitgestellt, um eine einfache Replikation zu ermöglichen.

Zusammenfassung

Phosphonsäuren werden in der medizinischen Chemie, chemischen Biologie und Materialforschung weit verbreitet eingesetzt. Ihre Vorbereitung kann schwierig sein. Nebenwirkungen sind häufig. Die Reinigung kann langsam sein.

Dieses Protokoll beschreibt eine Schritt-für-Schritt-Synthese von (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure aus einem Glycerol-abgeleiteten chiralen Vorläufer unter Verwendung eines Arbuzov C-P-Bindungsprozesses. Die Strecke besteht aus drei Etappen. Zuerst wird der Alkohol in das entsprechende Bromid umgewandelt. Anschließend wird Triethylphosphatt zur Bildung des Phosphonatesters verwendet. Schließlich liefern Deprotektion und Deesterifizierung die freie Phosphonsäure. Das Produkt wird dann auf ein hohes Maß an chemischer Reinheit gereinigt. Der Reaktionsfortschritt und die Produktidentität werden durch eine 1-H-, 13C- und 31-P-NMR-Spektroskopie sowie mit einem hochauflösenden Flüssigchromatograph-Massenspektrometer (LC-MS) überprüft. Die Methode verwendet gemeinsame Reagenzien und Standardausrüstung. Sie ist für Reproduzierbarkeit und routinemäßige Nutzung konzipiert. Es wird für synthetische und medizinische Chemiker nützlich sein, die chirale Phosphonsäuren als Bausteine oder Referenzstandards benötigen.

Einleitung

Phosphorhaltige Naturprodukte spielen vielfältige und unverzichtbare Rollen in der Natur, mit großer Bedeutung in Ökologie, Landwirtschaft, Medizin und Industrie1. Phosphor ist ein wesentliches Element in lebenden Systemen und ist in Biomakromolekülen wie DNA, RNA und ATP2 weit verbreitet. Die strukturelle Vielfalt phosphorhaltiger Verbindungen bildet die Grundlage ihrer zentralen Funktionen im zellulären Stoffwechsel, in der Signalübertragung und im Energietransfer3.

Innerhalb von Ökosystemen unterstützen phosphorhaltige Naturprodukte (z. B. Phospholipide und Nukleotide) das Wachstum von Organismen, die Fortpflanzung und die Reaktionen auf Umweltveränderungen und bilden damit eine grundlegende Grundlage für Lebensprozesse. Phosphorhaltige Verbindungen werden häufig als wirksame Herbizide eingesetzt. Sie tragen zu einer verbesserten Ernteertrags- und Qualitätssteigerung bei und helfen, den Bedarf einer wachsenden Weltbevölkerung zu decken. Glyphosat ist ein repräsentatives Beispiel 4,5. Diese Verbindungen sind weit verbreitet in natürlichen Organismen, darunter Pflanzen, Tiere, Pilze und Bakterien, und dienen als wichtige Phosphorquellen in mehreren Ökosystemen6.

Ein charakteristisches Merkmal von Phosphonaten ist die Kohlenstoff-Phosphor-(P-C)-Bindung. Dieser Knochen ist deutlich stabiler als die P-O-Bindung in herkömmlichen Phosphatestern. Daher bestehen phosphonathaltige Metaboliten unter Bedingungen, die Phosphatester leicht hydrolysieren, und bleiben in einer Vielzahl biochemischer Prozesseaktiv 7,8,9. Zum Beispiel war 2-Aminoethylphosphonsäure das erste Naturprodukt, das eine P-C-Bindung enthielt. Diese Verbindung ist sehr widerstandsfähig gegen Hydrolyse, auch unter stark sauren Bedingungen. Er weist außerdem eine außergewöhnliche thermische Stabilität auf und bleibt auch unter Verbrennungsbedingungenintakt 10. Phosphonate hemmen oft wichtige Enzyme, indem sie die Strukturen von Phosphatmonoestern oder Carboxylate nachahmen. Durch diese Nachahmung modulieren sie wesentliche Stoffwechselwege. Ihre funktionalen Rollen sind vielfältig. In marinen Ökosystemen stellen Phosphonate ebenfalls eine alternative Phosphorquelle dar und tragen zum Phosphorkreislauf11 bei. Aufgrund dieser Eigenschaften sind Phosphonate von großem Interesse in ökologischer, landwirtschaftlicher und biomedizinischer Forschung; Fosfomycin ist ein bekanntes Beispiel für eine klinisch wichtige, phosphorhaltige Verbindung12,13.

Zusammen genommen sind Phosphonat-Naturprodukte zu einem zentralen Schwerpunkt sowohl in der akademischen als auch in der industriellen Forschung geworden. Dieses Interesse spiegelt ihre zentralen Rollen in den Lebenswissenschaften und ihre praktische Relevanz wider. Sie hat auch Fortschritte in ihrer Synthese, bei Studien zu ihren Wirkmechanismen und bei der Entwicklung biosynthetischer, grüner chemischer und nachhaltiger Technologien vorangetrieben.

Die Michaelis-Arbuzov-(Arbuzov)-Reaktion ist eine nukleophile Substitution zwischen einem Alkylhalogenid und einem Trialkylphosphit. Sie ist eine der am weitesten verbreiteten Methoden zur Konstruktion von C(sp³)-P-Bindungen14. Seit ihrer Entdeckung im frühen zwanzigsten Jahrhundert wird die Reaktion seit mehr als einem Jahrhundert untersucht. Es bleibt ein Standardansatz zur Synthese von Organophosphonatestern. Die Schlüsseltransformation beinhaltet die Reaktion eines Phosphatesters mit einem Alkylhalogenid. Dieser Prozess erzeugt ein phosphoryliertes Produkt und bildet eine neue P-C-Bindung. Die Reaktion wurde erstmals 1898 vom deutschen Chemiker Adolf Michaelis berichtet. Später wurde sie systematisch und populär gemacht vom russischen Chemiker Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts, von dem die Reaktion ihren Namen15 ableitet. Das allgemeine Reaktionsschema ist unten dargestellt.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure ist ein seltener Zwischenstoffmetabolit, der von Streptomyces16 produziert wird. Bis heute wurde sie nur in diesen Mikroorganismen identifiziert. Um weitere Studien zu seinen chemischen Eigenschaften und potenziellen Anwendungen zu unterstützen, wurde die Verbindung in dieser Arbeit chemisch synthetisiert.

Diese synthetische Strategie ermöglicht einen effizienten Zugang zu (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure. Es schafft außerdem eine Grundlage für die Herstellung strukturell verwandter Phosphonsäuren. Die zielchirale Phosphonsäure wurde schrittweise gewonnen. Dieser Weg beinhaltete die bromierungsbasierte Aktivierung des Alkohols, die Bildung der C-P-Bindung durch Arbuzov, die Deprotektion zur Regeneration des vicinalen Diols und die endgültige Deesterifizierung zur Gewinnung der freien Phosphonsäure.

Eine Übersicht über etablierte C-P-Bindungsbildungsreaktionen stützt die Verwendung der Michaelis-Arbuzov-Reaktion für diese Synthese. Alternative Methoden umfassen nukleophile Addition (z. B. die Pudovik-Reaktion), metallkatalysierte Kopplung und Reaktionen von Phosphoranionen unter stark basischen Bedingungen17,18. Diese Ansätze setzen oft strengere Einschränkungen für Funktionsgruppentoleranzen und Reaktionsparameter auf. Sie können auch konkurrierende Wege oder stereochemische Komplikationen verursachen, wenn C(sp3)-P-Bindungen18 entstehen.

Im Gegensatz dazu ist die Arbuzov-Reaktion eine nukleophile Substitution zwischen einem Alkylhalogenid und einem Trialkylphosphit19. Sie liefert direkt eine chemisch robuste C(sp3)-P-Bindung, und ihr Mechanismus ist gut etabliert. Unter optimierten Bedingungen ist die Reaktion im Allgemeinen kontrollierbar und kann unnötige Nebenproduktbildung begrenzen. Sie ist besonders wirksam bei vielen primären Alkylhalogeniden. Die resultierenden Phosphonat- (oder Phosphinat-) Ester sind stabile Zwischenprodukte und eignen sich gut für die anschließende Deprotektion und weitere funktionelle Gruppenmanipulation.

Anschließend versuchten Forscher, die Reaktionsbedingungen der Michaelis-Becker-Reaktion zu optimieren. Verschiedene Strategien wurden erkundet. Dazu gehörten die Einführung von Phasentransferkatalysatoren und die Verwendung ionischer Flüssigkeiten als Katalytmedium20,21. Diese Modifikationen führten zu erheblichen Verbesserungen der Reaktionseffizienz und der Gesamtleistung.

Für die chiralen, multifunktionalen Substrate, die in dieser Arbeit verwendet werden, hilft die Arbuzov-Reaktion, das Kohlenstoffgerüst und die vom Ausgangsmaterial geerbten stereochemischen Informationen zu erhalten. Die Methode ist ausgereift und reproduzierbar, was die Entwicklung eines standardisierten und übertragbaren Protokolls unterstützt. Auf dieser Grundlage wählten wir, unter Berücksichtigung von Effizienz, Selektivität, Substratumfang und operativer Zuverlässigkeit, die Arbuzov-Reaktion aus, um die Schlüssel-C-P-Bindung in dieser Synthese zu konstruieren.

Phosphonate und verwandte Organophosphorverbindungen enthalten eine stabile C-P-Bindung und können strukturelle und elektronische Eigenschaften von Phosphatestern und Carboxylaten nachahmen. Diese Eigenschaft untermauert ihren breiten Nutzen in der medizinischen Chemie, wie klinisch eingesetzte Wirkstoffe wie Fosfomycin und Foscarnet zeigen. Die Arbuzov-Reaktion bleibt ein grundlegender Ansatz zur Herstellung solcher Verbindungen durch die Reaktion von Phosphitestern mit Alkylhalogeniden. In dieser Studie wurde sie innerhalb einer mehrstufigen Sequenz implementiert, um (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure aus einem chiralen Glycerol-abgeleiteten Vorläufer zu erhalten.

Dieses Protokoll richtet sich an Forscher in den Bereichen organische Synthese, medizinische Chemie und chemische Biologie, die zuverlässigen Zugang zu chiralen Phosphonsäuren für Struktur-Aktivitätsstudien und biosynthetische Untersuchungen benötigen.

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Protokoll

Die in diesem Experiment verwendeten Arzneimittelinformationen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Allgemeine Überlegungen

  1. Alle Reaktionen werden mit kommerziell erhältlichen Reagenzien ohne weitere Reinigung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben.
  2. Trockne das Glasgeschirr im Ofen (120 °C, ≥2 H) und kühle es vor feuchtigkeitsempfindlichen Schritten in einem Desikator.
  3. Führen Sie alle Operationen mit flüchtigen, giftigen oder korrosiven Reagenzien in einer zertifizierten chemischen Abzughaube durch. Tragen Sie einen Laborkittel, Schutzbrille und chemikalienresistente Handschuhe.
  4. Beobachten Sie die Reaktionen mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Siliziumgel. Visualisieren Sie Flecken mit 5 % Phosphomolybdicsäure in Ethanol.
    HINWEIS: Verwenden Sie wasserfreie Lösungsmittel nur in Schritten, die "wasserfrei" angeben.

2. Herstellung von (R)-4-(Bromomethyl)-2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan

  1. Bauen Sie eine 100-mL-Rundbodenflasche mit einer magnetischen Rührstange zusammen. Fügen Sie (S)-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (5 mmol) und Triphenylphosphin (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0) hinzu. (S)-(2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-yl)methanol wurde von anderem Laborpersonal bereitgestellt.
  2. Fügen Sie wasserfreies Dichlormethan (30 ml) hinzu. Rühren Sie bei 20–25 °C um, bis sich die Feststoffe aufgelöst haben.
  3. Lösen Sie Tetrabromidkohlenstoff (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) in wasserfreiem Dichlormethan (10 mL) in einem separaten Gefäß auf.
    HINWEIS: BehandleCBr 4 in einer Abzugshaube. Vermeiden Sie Einatmen und Hautkontakt. Tragen Sie geeignete Handschuhe und Augenschutz.
  4. Gib dieCBr 4-Lösung über 10 Minuten tropfweise durch einen Druckausgleich-Trichter beim Rühren bei 20–25 °C hinzu.
  5. 3 Stunden bei 20-25 °C umrühren. Überprüfen Sie die Reaktion mit TLC (Petroleumether/Ethylacetat = 5:1, v/v).
  6. Entferne Dichloromethan auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck. Halte das Wasserbad bei 40 °C oder niedriger.
  7. Reinigen Sie den Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Siliziumgel (Petroleumether/Ethylacetat = 10:1, v/v). Sammeln Sie Produktfraktionen und konzentrieren Sie sie, um (R)-4-(Bromomethyl)-2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan als farbloses Öl zu erhalten.

3. Herstellung von Diethyl(R)-((2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-yl)Methyl)phosphonat (Arbuzov-Reaktion)

  1. Trockne eine 50-ml-Rundbodenkolben und einen Kondensator. Statten Sie den Kolben mit einer magnetischen Rührstange und einem Kondensator aus.
  2. Fügen Sie (R)-4-(Bromomethyl)-2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan (4 mmol) und Triethylphosphatt (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1) hinzu. Reinigen Sie den Reaktionskopfraum mit einem sanften Stickstoffstrahl für 1-2 Minuten und halten Sie dann eine leichte Stickstoffdecke am Ausgang des Kondensators aufrecht.
  3. Erhitze die gerührte Mischung 8 Stunden lang. Stelle das Ölbad auf 160 ± 5 °C ein.
    HINWEIS: Melden Sie den Sollwert des Ölbads. Behandeln Sie diesen Wert nicht als Siedepunkt des Lösungsmittels oder als intern überwachte Reaktionstemperatur. Das Reagenz ist entflammbar. Handhabt es in einer gut belüfteten Abzugshaube. Tragen Sie jederzeit geeignete persönliche Schutzausrüstung. Vermeiden Sie Überhitzung während der Lösungsmittelentfernung.
  4. Reinigen Sie den Rückstand durch Siliziumgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Petroleumether/Ethylacetat (8:1, v/v), um den Phosphonatester als farbloses Öl zu erhalten.

4. Herstellung von Diethyl(R)-(2,3-Dihydroxypropyl)phosphonat

  1. Fügen Sie Diethyl (R)-((2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-yl)methyl)phosphonat (3 mmol) und p-toluolsulfonsäure (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) zu einer 50 ml Rundbodenflasche mit Rührstange hinzu.
  2. Fügen Sie wasserfreies Methanol (20 ml) hinzu und schließen Sie einen Kondensator an. Beginne mit dem Rühren und erhitze 6 Stunden lang, bis es Reflux gibt. Stellen Sie das Ölbad auf 80 ± 2 °C ein.
    HINWEIS: Melden Sie den Sollwert des Ölbads. Bestätigen Sie den Reflux, indem Sie einen stetigen Kondensatrücklauf im Kondensator beobachten.
  3. Überwachen Sie die Fertigstellung durch TLC (Dichlormethan/Methanol = 10:1, v/v). Entferne Methanol unter reduziertem Druck.
  4. Fügen Sie dem Rückstand in kleinen Mengen gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat hinzu und stellen Sie die Mischung auf einen neutralen pH-Wert ein.
  5. Extrakt mit Ethylacetat (3 × 20 ml). Kombinieren Sie die organischen Schichten, trocknen Sie über wasserfreiem Natriumsulfat (4 H), filtern Sie und konzentrieren Sie sie unter reduziertem Druck, um Diethyl(R)-(2,3-Dihydroxypropyl)phosphonat zu erhalten.

5. Herstellung von (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure

  1. Trockne eine 25-ml-Flasche mit rundem Boden und füge eine Rührstange hinzu. Löse Diethyl (R)-(2,3-Dihydroxypropyl)phosphonat (0,5 mmol, 220 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (10 mL).
  2. Trimethylsilylbromid (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) tropfweise bei 20-25 °C beim Rühren hinzufügen.
    HINWEIS: Behandle TMSBr in einer Abzugshaube. Behandle es als feuchtigkeitsempfindlich und korrosiv. Vermeiden Sie den Kontakt mit Wasser; Benutze trockene Spritzen/Glaswaren und trage geeignete Handschuhe und Augenschutz.
  3. Bei 20-25 °C 8 Stunden umrühren. Monitor-Umwandlung durch 31P NMR (CDCl3).
  4. Überschüssiges TMSBr wird durch Hinzufügen von wasserfreiem Methanol (5 ml) tropfweise und externer Kühlung abgeschreckt. 30 Minuten umrühren.
  5. Entferne Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Lösen Sie den Rückstand in Methanol (10 mL), stellen Sie den pH-Wert auf 3,0 mit 1 M HCl ein und rühren Sie 1 Stunde bei 20–25 °C um.
  6. Konzentrieren Sie die Lösung auf 5 ml. Extrahiere mit Ethylacetat (10 ml) und entsorge die organische Phase.
  7. Stellen Sie die wässrige Phase mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf pH 7,0 ein. Konzentriere dich auf Trockenheit.
  8. Rekristallisieren Sie aus Methanol (5 mL), indem Sie über Nacht bei 0 °C stehen.
  9. Reinigen Sie durch Gelfiltration auf Sephadex LH-20 (Eluent: deionisiertes Wasser). Identifizieren Sie produkthaltige Fraktionen mit 31P NMR, kombinieren Sie sie und entfernen Sie Wasser, um (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure zu erhalten.

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Ergebnisse

bestehend aus Bromierung und Aktivierung, Arbuzov C-P-Bindungsbildung, saurer Deprotektion zur Regeneration des vicinalen Diols und der endgültigen Entesterifizierung, wurde (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure erhalten (Abbildung 1). Das Produkt wurde als weißer kristalliner Festkörper mit einer Reinheit isoliert, die durch 1H, 13C und 31P NMR-Spektroskopie sowie hochauflösende LC-MS bestätigt wurde.

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Diskussion

Die breite Anwendung von Organophosphorverbindungen in der medizinischen Chemie, agrochemischen Chemie, Materialmodifikation und Ligandendesign für die organische Synthese hat anhaltendes Interesse geweckt. Daher ist der effiziente Aufbau von C-P-Bindungs-basierten molekularen Frameworks zu einem wichtigen Ziel geworden. Die Entwicklung strukturell vielfältiger und funktioneller Organophosphormoleküle ist heute ein Forschungsschwerpunkt und ein Spitzenthema der modernen organischen Synth...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des 900. Krankenhauses der Joint Logistics Support Force (Nr. 2022ZD01) unterstützt. Diese Arbeit wurde auch vom Jintang Hospital Project Fund des West China Hospital, Sichuan University, unterstützt. (Nr. 2025316).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
(S)-(2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-yl) MethanolSigma-Aldrich≥ 98%Chirales Ausgangsmaterial zur Synthese von (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonsäure
100 ml / 50 ml Rundboden-Kolben——Reaktionsgefäße mit magnetischen Rührstäben
Wasserfreies CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / lokaler Lieferant—Lösungsmittel und Trocknungsmittel, die bei Reaktionen und Bearbeitung verwendet werden
Kohlenstofftetrabromid (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Bromierungsreagenz in der Appel-Reaktion
Elektroporator——Optionale Ausstattung; Nicht in der Synthese verwendet
Gefriertrockner——Lyophilisierung eines gereinigten Produkts
HILIC-Säule——Optionale Reinigung für polare Phosphonate
LC–MS-SystemGewässerXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioHochauflösende Massenspektrometrie zur Produktbestätigung
Niedrigtemperaturbad——Temperaturregelung von & minus; 20 & Grad; C bis Raumtemperatur
NMR-DatenverarbeitungssoftwareDelta NMR / MestReNova01-08-2001Verarbeitung und Darstellung von NMR-Spektren
NMR-Spektrometer 400 MHzJEOLECS-400Optional; verwendet für 1H-, 13C- und 31P-NMR-Spektren
NMR-Spektrometer 600 MHzAgilentDD21H, 13C, 31P NMR-Spektrenaufnahme
Druckausgleichender Abfalltrichter——Kontrollierte Zugabe von Reagenzien
p-Toluensulfonsäure (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Säurekatalysator zur Acetonid-Deprotektion
RotationsverdampferBü chiR-300Lösungsmittelentfernung unter reduziertem Druck (≤ 40 & Grad; C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Gelfiltration zur Endproduktreinigung
Silikagel (200 & Strich; 300 Mesh)Sigma-Aldrich / lokaler Lieferant—Säulenchromatographie zur Reinigung von Zwischenprodukten
TLC-Platten (Siliziumgel)Merck—Reaktionsüberwachung; Visualisiert mit 5 % Phosphomolybdiksäure in Ethanol
Triethylphosphit (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%Arbuzov-Reaktionsreagenz für C– P-Bindungsbildung
Trimethylsilylbromid (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Entesterifizierungsreagenz, um sich freie Phosphonsäure leisten zu können
Triphenylphosphin (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Verwendet für Appel-Bromierung (C– Br-Formation)
Ultraschall-Disruptor——Unterstützung der Probenvorbereitung / -lösung
Arbeitsstation / Betriebssystem—Empfohlen: ≥ 16 GB RAM, 8-Kern-CPU; Windows 10/11, macOS 12+ oder Ubuntu 20.04+Empfohlene Rechenumgebung

Referenzen

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