Diese Metaanalyse von 13 Studien liefert eine beschreibende Synthese der Hodenmerkmale, Samenparameter und Reproduktionshormonprofile bei unfruchtbaren Männern mit testikulärer Mikrolithiasis.
Forschungsartikel
Klinische Merkmale, Samenparameter und reproduktive Hormonprofile bei infertilen Männern mit testikulärer Mikrolithiasis: Eine Meta-Analyse
* These authors contributed equally
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die testikuläre Mikrolithiasis (TM) wird häufig bei unfruchtbaren Männern beobachtet, ihre klinische Bedeutung bleibt jedoch umstritten. Diese Studie hatte das Ziel, systematisch die Hodenmerkmale, Spermaparameter und Reproduktionshormonprofile unfruchtbarer Männer mit TM zusammenzufassen und die Unterschiede zwischen den TM-Subtypen zu beschreiben. Eine systematische Literatursuche wurde in PubMed, Embase, der Cochrane Library und Web of Science von der Erstveröffentlichung bis zum 14. November 2025 durchgeführt. Eingeschlossen wurden Studien an unfruchtbaren männlichen Patienten mit sonographisch bestätigter TM. Daten zur Hodenanamnese, zu Spermaparametern und hormonellen Profilen wurden extrahiert. Poolschätzungen der Prävalenz oder gepoolte Mittelwerte wurden mithilfe von festen oder zufälligen Effektmodellen berechnet. Subgruppenanalysen wurden basierend auf der TM-Klassifizierung durchgeführt: klassisch (CTM) und limitiert (LTM). Dreizehn Studien wurden eingeschlossen. Die gepoolten Prävalenzschätzungen für Kryptorchismus, Hodenkarzinom und Varikozele bei unfruchtbaren Männern mit TM betrugen jeweils 10,0 %, 7,0 % und 37,0 %. Die gepoolte mittlere Spermienkonzentration betrug 20,17 × 106/mL. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass CTM mit einer signifikant niedrigeren Spermienkonzentration als LTM assoziiert war (P = 0,042), während zwischen CTM und LTM hinsichtlich der Spermienmorphologie oder der Gonadotropinspiegel keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden. Zusammenfassend liefert diese Metaanalyse eine deskriptive Synthese klinischer Befunde, Spermaeigenschaften und endokriner Profile bei unfruchtbaren Männern mit TM.
Einleitung
Die testikuläre Mikrolithiasis (TM) ist ein sonographischer Befund, der sich durch multiple, keine Schatten werfende hyperechogene Herde innerhalb der Samenkanälchen auszeichnet und typischerweise intratubuläre Verkalkungen widerspiegelt. Die klinische Bedeutung der TM ist weiterhin umstritten, insbesondere aufgrund der diskutierten Assoziation mit testikulären Keimzelltumoren (TGCTs)1. Obwohl die Prävalenz der TM in der allgemeinen männlichen Bevölkerung relativ gering ist und gewöhnlich mit weniger als 5 % angegeben wird2,3, scheint sie bei unfruchtbaren Männern höher zu liegen, wobei aktuelle Studien Häufigkeiten von über 10 % berichten4. TM wurde ebenfalls bei Personen mit zugrundeliegenden testikulären Erkrankungen beschrieben, darunter Kryptorchismus, Varikozele und nicht-obstruktive Azoospermie, die alle klinisch bedeutsam sind und bei der Beurteilung männlicher Unfruchtbarkeit sowie der Hodengesundheit berücksichtigt werden5.
Unter diesen Bedingungen ist die Kryptorchismie ein gut etablierter Risikofaktor für eine gestörte Spermatogenese und für testikuläre Keimzelltumoren (TGCT), selbst nach chirurgischer Korrektur6. Das Varikozele wird als die häufigste chirurgisch behandelbare Ursache für männliche Unfruchtbarkeit angesehen und betrifft etwa 35 % bis 40 % der unfruchtbaren Männer7,8. Trotz dieser Beobachtungen bleibt die klinische Bedeutung des testikulären Mikrolithiasis (TM) umstritten. Es ist unklar, ob die TM als unabhängiger Marker für testikuläre Pathologie dient oder ob sie eine bestehende subklinische Hodenerkrankung widerspiegelt. Zudem ist der Zusammenhang zwischen TM und Samenparametern, insbesondere Spermienkonzentration und -morphologie, uneindeutig. Einige Studien berichteten über schlechtere Samenparameter bei Männern mit TM, während andere keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Kontrollen fanden9,10,11.
Neben anatomischen Auffälligkeiten und der Samenqualität liefern reproduktive Hormone wichtige Informationen zur Hodenfunktion und spermatogenetischen Aktivität. Follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) sind weithin verwendete Indikatoren für die Funktion der Keimzellen und der Leydig-Zellen, und veränderte Hormonspiegel können Hinweise auf Störungen der Spermatogenese oder auf eine Dysregulation der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse geben. Die Charakterisierung endokriner Profile kann helfen zu klären, ob sich Muster reproduktiver Hormone zwischen verschiedenen TM-Subtypen unterscheiden oder mit anderen testikulären Befunden koexistieren. Obwohl mehrere Studien die Spiegel reproduktiver Hormone bei unfruchtbaren Männern mit TM untersucht haben, sind die berichteten Ergebnisse uneinheitlich, und die gesamten endokrinen Merkmale dieser Population sind weiterhin unzureichend definiert12,13. Neben Unterschieden in assoziierten klinischen und semenologischen Merkmalen wurde TM basierend auf der Anzahl der im Ultraschall sichtbaren Mikrolithen in begrenztes TM (LTM) und klassisches TM (CTM) unterteilt. Die klinische Relevanz dieser Subklassifizierung hinsichtlich reproduktiver Merkmale oder testikulärer Pathologie wurde jedoch bisher nicht systematisch untersucht.
Trotz wachsenden Interesses an den reproduktiven Auswirkungen von TM bleiben die Berichte über die klinischen Merkmale, Spermaparameter und Profil der Fortpflanzungshormone bei unfruchtbaren Männern mit TM fragmentiert. Insbesondere koexistierende Hodenerkrankungen wie Kryptorchismus, Varikozele und Hodenkarzinom sowie Befunde zu Sperma und Endokrinium wurden in dieser Population bisher nicht umfassend zusammengefasst. Daher zielt diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse darauf ab, eine beschreibende Synthese von Hodenerkrankungen, Spermaparametern und Profilen der Fortpflanzungshormone bei unfruchtbaren Männern mit TM bereitzustellen. Zusätzlich untersuchten wir, ob sich diese Merkmale zwischen den Untergruppen LTM und CTM unterschieden.
Protokoll
Suchstrategie und Auswahlkriterien
Diese Studie führte eine umfassende Literatursuche in vier Datenbanken durch, darunter PubMed, Embase, die Cochrane Library und Web of Science, die den Zeitraum von der Gründung der Datenbanken bis zum 14. November 2025 abdeckt. Die Suchstrategie kombinierte Medical Subject Headings (MeSH) und Freitextbegriffe im Zusammenhang mit männlicher Infertilität und TM und wurde entsprechend dem Indexierungssystem jeder Datenbank angepasst. Vertretende Suchbegriffe umfassten „testicular microlithiasis“, „microlithiasis“, „testicular“ und „Infertility, Male“. Die vollständigen Suchstrategien sind in ergänzender Tabelle S1 enthalten.
Studien wurden einbezogen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten: (1) die Studienpopulation umfasste männliche Patienten mit Unfruchtbarkeit; (2) die TM wurde mittels skrotaler Ultraschalluntersuchung diagnostiziert; und (3) die Studie war eine Beobachtungsstudie, einschließlich einer Fall-Kontroll-Studie, Kohortenstudie oder Einzelarmstudie, die auswertbare Daten zu unfruchtbaren Männern mit TM berichtete.
Studien wurden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) doppelte Veröffentlichungen; (2) nicht-klinische Studien, einschließlich Übersichtsarbeiten, Expertenmeinungen, Fallberichte, Konferenzabstracts, Zusammenfassungen, Briefe, Leitartikel, Tierversuche usw.; (3) Kasuistiken beziehungsweise Einzelfallberichte oder Studien, die nicht mit Nicht-TM-Kontrollgruppen verglichen werden können; (4) Studien, für die der Volltext nicht verfügbar war oder bei denen die Daten unvollständig waren und nicht extrahiert oder umgewandelt werden konnten; (5) Artikel, die nicht in englischer Sprache veröffentlicht wurden.
Datenerhebung
Zwei Gutachter prüften unabhängig voneinander Titel und Zusammenfassungen, um Studien zu identifizieren, die die Aufnahmekriterien erfüllten, und begutachteten anschließend die Volltexte gemäß vorab festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien. Uneinigkeiten wurden durch Diskussion oder Konsultation eines dritten Gutachters gelöst. Für jede eingeschlossene Studie wurden Daten mithilfe standardisierter Formulare erfasst, einschließlich des ersten Autors, des Erscheinungsjahrs, des Studiendesigns, der Studiengruppe, des Alters, der Anamnese einer Hodenhochstandes, bestehender Begleiterkrankungen des Hodens einschließlich Hodenkrebs und Varikozele, des Vorhandenseins einer Kontrollgruppe, der Klassifikationskriterien für tubuläre Myopathie (TM), der Spermienkonzentration, des Prozentsatzes normaler Spermienmorphologie, des FSH-Spiegels und des LH-Spiegels. Die Samenparameter wurden gemäß den in den Originalstudien verwendeten WHO-Kriterien für die Spermanalyse extrahiert (WHO 1999 und WHO 2010)14,15.
Qualitätsbewertung
Die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien wurde unabhängig voneinander von zwei Prüfern anhand der Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) für Beobachtungsstudien bewertet. Die NOS bewertet drei Hauptbereiche: Auswahl der Studiengruppen (maximal 4 Punkte), Vergleichbarkeit der Gruppen (maximal 2 Punkte) und Erfassung der Ergebnisse (maximal 3 Punkte), wobei die Gesamtpunktzahl 9 betragen kann. Studien mit einer Punktzahl von ≥ 6 wurden als von moderater bis hoher Qualität eingestuft. Unstimmigkeiten bei der Bewertung wurden durch Diskussion oder Konsultation eines dritten Prüfers gelöst.
Endpunkte
Das primäre Ergebnis umfasste die Hodenanamnese und begleitende Hodenerkrankungen, Spermaparameter sowie Profile der reproduktiven Hormone. Für jedes kategoriale Ergebnis, einschließlich der Anamnese einer Kryptorchismus, Hodenkrebs und Varikozele, wurden die Daten als Ereigniszahlen und Gesamtstichprobengrößen extrahiert und als gepoolte Prävalenzschätzungen zusammengefasst. Für kontinuierliche Ergebnisse, einschließlich Spermienkonzentration, normale Spermienmorphologie, FSH und LH, wurden die Daten als Mittelwerte, Standardabweichungen und Stichprobengrößen extrahiert und als gepoolte Mittelwerte zusammengefasst. Subgruppenanalysen wurden basierend auf der Anzahl der bei Ultraschalluntersuchung beobachteten Mikrolithen (LTM und CTM) durchgeführt. LTM wurde definiert als <5 Mikrolithen, während CTM als ≥5 Mikrolithen im Ultraschall definiert wurde, basierend auf der von den eingeschlossenen Studien übernommenen Bennett-Klassifikation16.
Statistische Analyse
Metaanalysen wurden unter Verwendung von Random-Effects- (RE) und Fixed-Effects-Modellen (FE) durchgeführt, wobei gepoolte Prävalenzschätzungen und gepoolte Mittelwerte sowie deren 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) berechnet wurden. Die statistische Heterogenität wurde anhand der I2-Statistik bewertet, wobei I2-Werte von 25 %, 50 % und 75 % als geringe, moderate bzw. hohe Heterogenität angesehen wurden. Bei I2 > 50 % wurde das RE-Modell verwendet; bei I2 < 50 % das FE-Modell. Subgruppenunterschiede wurden anhand von Interaktions-p-Werten bewertet. Wenn mehr als drei Studien eingeschlossen wurden, wurden Funnel-Plots zur qualitativen Beurteilung von Publikationsbias für jedes Ergebnis verwendet. Eggers und Beggs Tests wurden nicht durchgeführt, da die meisten Analysen weniger als 10 Studien umfassten.
Ergebnisse
Studiendetails und Demografie
Insgesamt wurden 684 Datensätze anfänglich durch die Datenbanksuche identifiziert. Nach Sichtung und Eignungsbeurteilung wurden 13 zwischen 1998 und 2022 veröffentlichte Studien in die Metaanalyse eingeschlossen. Die eingeschlossenen Studien umfassten mehrere geografische Regionen, darunter Europa, Asien, den Nahen Osten und Nordamerika4,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. Die Stichprobengrößen in den TM-Kohorten variierten erheblich und lagen zwischen 4 und mehr als 200 Patienten, wobei die Patienten hauptsächlich im Alter von 20–50 Jahren waren (Abbildung 1 und Ergänzungstabelle S2). Die NOS-Qualitätsbewertung zeigte, dass die meisten Studien Werte zwischen 5 und 7 erreichten, was auf eine moderate methodische Qualität hindeutet. Allerdings enthielten mehrere Studien nur begrenzte Angaben zum interessierenden Endpunkt zu Studienbeginn sowie zur Angemessenheit der Nachbeobachtung, was bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden sollte (Ergänzungstabelle S3).
Anamnese der Kryptorchismus und gleichzeitig bestehende Hodenerkrankungen
Drei Studien berichteten über eine Vorgeschichte von Kryptorchismus bei unfruchtbaren Männern mit TM. Die gepoolte Inzidenz von 10,00 % (95 % KI: 0,05–0,14) mit geringer Heterogenität (I2 = 0,0 %, P = 0,922) weist auf eine gute Konsistenz zwischen den Studien hin (Abbildung 2A). Drei Studien berichteten über Hodenkrebs in dieser Population, mit einer gepoolten Prävalenzschätzung von 7,00 % (95 % KI: 0,00–0,15). Es wurde eine erhebliche Heterogenität beobachtet (I2 = 70,2 %, P = 0,018), was auf eine Variabilität der berichteten Prävalenzschätzungen zwischen den Studien hindeutet (Abbildung 2B). Bei Varikozele wurden sechs Studien eingeschlossen, mit einer gepoolten Prävalenzschätzung von 37,00 % (95 % KI: 0,27–0,47) und moderater Heterogenität (I2 = 50,0 %, P = 0,051) (Abbildung 2C). Eine Subgruppenanalyse nach TM-Subtyp zeigte keinen signifikanten Unterschied in der gepoolten Prävalenzschätzung von Varikozele zwischen LTM und CTM (P = 0,210) (Ergänzende Abbildung S1). Die Tropfenplots für diese drei Endpunkte (Abbildung S2A–C) zeigten, dass die Studienpunkte im Allgemeinen innerhalb der Pseudo-95-%-Konfidenzintervalle verteilt waren, ohne klare Hinweise auf eine Publikationsbias.
Spermaparameter
Drei Studien, die die Spermienkonzentration berichteten, wurden eingeschlossen und ergaben eine gepoolte mittlere Spermienkonzentration von 20,17 × 106/mL (95 % CI: 14,07–26,26). Die Heterogenität zwischen den Studien war moderat (I2 = 60,3 %, P = 0,056) (Abbildung 3A). Die visuelle Inspektion des Einfaltungsdiagramms zeigte keine offensichtliche Asymmetrie (Zusatzmaterial Abbildung S2D). Die Subgruppenanalyse ergab einen statistisch signifikanten Unterschied in der Spermienkonzentration zwischen den LTM- und CTM-Gruppen (P = 0,042, Abbildung 3B). Für die normale Spermienmorphologie ergab die Subgruppenanalyse einen gepoolten Mittelwert von 3,57 % (95 % CI: 2,83–4,32) mit moderater Heterogenität (I2 = 68,3 %, P = 0,024). Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in der normalen Spermienmorphologie zwischen den LTM- und CTM-Gruppen beobachtet (P = 0,988, Abbildung 3C).
Spiegel der Fortpflanzungshormone
Zu den primären Ergebnissen im Bereich der Fortpflanzungshormone gehörten die Spiegel von FSH und LH. In die Analyse zu FSH gingen vier Studien ein. Der gepoolte mittlere FSH-Spiegel betrug 11,69 (95 % KI: 7,89–15,48) mit einer extrem hohen Heterogenität (I2 = 97,0 %, P < 0,001) (Abbildung 4A). Die visuelle Inspektion des Einfaltungsdiagramms zeigte eine gestreute Verteilung der Studienpunkte und ein asymmetrisches Muster, was angesichts der begrenzten Anzahl an Studien und der erheblichen Variation der Mittelwerte vorsichtig interpretiert werden sollte (Ergänzende Abbildung S2E). Der Test auf Subgruppenunterschiede zwischen LTM und CTM war nicht statistisch signifikant (P = 0,069) (Abbildung 4B).
Vier Studien wurden in die LH-Analyse eingeschlossen. Der gepoolte mittlere LH-Spiegel betrug 4,16 (95 % KI: 3,18–5,13) und wies eine hohe Heterogenität auf (I2 = 92,7 %, P < 0,001) (Abbildung 5A). Die visuelle Inspektion des Einfaltungsdiagramms zeigte keine offensichtliche Asymmetrie, obwohl diese Beurteilung durch die geringe Anzahl eingeschlossener Studien begrenzt war (ergänzende Abbildung S2F). Die Subgruppenanalyse ergab keinen signifikanten Unterschied in den LH-Spiegeln zwischen den LTM- und CTM-Gruppen (P = 0,387, Abbildung 5B).
VERFÜGBARKEIT VON DATEN:
Diese Studie ist eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse, bei der keine neuen Primärdaten generiert wurden. Alle in dieser Studie analysierten Daten wurden aus zuvor veröffentlichten Artikeln entnommen, die in den Referenzen aufgelistet sind. Die Suchstrategie, die Merkmale der eingeschlossenen Studien sowie die Qualitätsbewertung sind in ergänzenden Tabelle S1, ergänzenden Tabelle S2 und ergänzenden Tabelle S3 dargestellt.
Abbildung 1. PRISMA-Flussdiagramm der Studienselektion. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 2. Forest-Plots zur Kryptorchismus, Hodenkarzinom und Varikozele bei unfruchtbaren Männern mit testikulären Mikrolithiasis. (A) Geschätzte gepoolte Prävalenz einer Kryptorchismus-Anamnese. (B) Geschätzte gepoolte Prävalenz von Hodenkarzinom. (C) Geschätzte gepoolte Prävalenz einer Varikozele. Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; IV = inverse Varianz; DL = DerSimonian–Laird-Methode; CTM = klassische testikuläre Mikrolithiasis; LTM = limitierte testikuläre Mikrolithiasis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 3. Forest-Plots der Samenparameter bei unfruchtbaren Männern mit testikulärer Mikrolithiasis. (A) Gemeinsam ermittelte mittlere Spermienkonzentration. (B) Untergruppenanalyse der Spermienkonzentration entsprechend der TM-Klassifikation (CTM vs. LTM). (C) Untergruppenanalyse der normalen Spermienmorphologie. Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; DL = DerSimonian-Laird-Methode; CTM = klassische testikuläre Mikrolithiasis; LTM = begrenzte testikuläre Mikrolithiasis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 4. Forest-Plots der serumseitigen FSH-Spiegel bei unfruchtbaren Männern mit testikulärer Mikrolithiasis. (A) Gesamter gepoolter mittlerer FSH-Spiegel. (B) Subgruppenanalyse der FSH-Spiegel entsprechend der TM-Klassifikation (CTM vs. LTM). Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; DL = DerSimonian–Laird-Methode; FSH = follikelstimulierendes Hormon; CTM = klassische testikuläre Mikrolithiasis; LTM = begrenzte testikuläre Mikrolithiasis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Abbildung 5. Forest-Plots der Serum-LH-Spiegel bei unfruchtbaren Männern mit testikulärer Mikrolithiasis. (A) Gesamter gepoolter mittlerer LH-Gehalt. (B) Subgruppenanalyse der LH-Spiegel entsprechend der TM-Klassifikation (CTM vs. LTM). Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; DL = DerSimonian–Laird-Methode; LH = luteinisierendes Hormon; CTM = klassische testikuläre Mikrolithiasis; LTM = begrenzte testikuläre Mikrolithiasis. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.
Zusatzliche Abbildung S1. Subgruppen-Metaanalyse der Prävalenz von Varikozele entsprechend der TM-Klassifikation. Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; DL = DerSimonian–Laird-Methode; TM = testikuläre Mikrolithiasis; CTM = klassische testikuläre Mikrolithiasis; LTM = begrenzte testikuläre Mikrolithiasis.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Abbildung S2. Tunnelplots zur visuellen Beurteilung möglicher Kleine-Studien-Effekte oder Publikationsbias. (A) Vorgeschichte einer Hodenhochstand. (B) Hodenkarzinom. (C) Krampfadern des Samenstrangs. (D) Spermienkonzentration. (E) FSH. (F) LH. Abkürzungen: FSH = follikelstimulierendes Hormon; LH = luteinisierendes Hormon.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle S1. Elektronische Suchstrategie.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungstabelle S2. Allgemeine Merkmale der eingeschlossenen Studien.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungstabelle S3. Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien anhand der Newcastle-Ottawa-Skala.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Diskussion
Nach unserem Wissen ist dies die erste Metaanalyse, die speziell auf unfruchtbare Männer mit TM fokussiert ist und quantitativ Sameneigenschaften, koexistierende Hodenerkrankungen und Profilbildungen der Fortpflanzungshormone zusammenfasst. Im Vergleich zu früheren Evidenzsynthesen, die sich hauptsächlich auf Samenparameter konzentrierten, erweitert unsere Studie die derzeitige Evidenzlage, indem sie gepoolte Schätzungen für Kryptorchismus, Varikozele, Hodenkarzinom und Spiegel der Fortpflanzungshormone bereitstellt, zusammen mit Subgruppenanalysen entsprechend dem TM-Subtyp11. Eine frühere systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass TM offenbar nicht mit pädiatrischen Hodenmalignitäten assoziiert ist, während ihre klinische Relevanz bei Erwachsenen möglicherweise von der Anwesenheit zusätzlicher Risikofaktoren abhängt28. Unsere Analyse ergab, dass die gepoolte Prävalenzschätzung für Hodenkrebs bei unfruchtbaren Männern mit TM bei 7,0 % lag, was im Großen und Ganzen mit zuvor berichteten Ergebnissen übereinstimmt29. Die Varikozele, ein häufiges klinisches Merkmal bei männlicher Unfruchtbarkeit, wurde ebenfalls häufig in den eingeschlossenen Kohorten berichtet. Obwohl mehrere Hypothesen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Varikozele und TM vorgeschlagen wurden, bleibt die verfügbare Evidenz unzureichend, um die Art dieses Zusammenhangs zu klären30. Insgesamt beschreiben diese Ergebnisse ein breites Spektrum an Hoden- und Fortpflanzungsmerkmalen, die bei unfruchtbaren Männern mit TM berichtet wurden, und unterstreichen die Notwendigkeit einer umfassenden klinischen Beurteilung dieser Population.
Hinsichtlich der Samenparameter gab die sechste Ausgabe der WHO eine niedrigere Referenzgrenze von 16 ×106/mL für die Spermienkonzentration an31. In der vorliegenden Analyse betrug die gepoolte mittlere Spermienkonzentration bei unfruchtbaren Männern mit TM etwa 20,17 × 106/mL, was leicht über dieser unteren Referenzgrenze lag. Dieser Befund sollte jedoch nicht als Hinweis auf ein normales Fruchtbarkeitspotenzial interpretiert werden, da eine Unfruchtbarkeit auch bei Spermienkonzentrationen oberhalb der unteren Referenzgrenze auftreten kann, wenn die Abnormalitäten hauptsächlich die Beweglichkeit, die Morphologie oder andere funktionelle Spermienparameter betreffen. Die Referenzgrenze stellt zudem keine individuelle Fruchtbarkeitsschwelle dar32. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Männer mit CTM niedrigere Spermienkonzentrationen aufwiesen als Männer mit LTM. Dieser Befund stimmt mit der jüngsten Metaanalyse von Wilson et al. überein, die ebenfalls niedrigere Spermienkonzentrationen bei CTM im Vergleich zu LTM berichtete11. Hiramatsu et al. beschrieben eine negative Korrelation zwischen der Anzahl der Mikrolithen und der Spermienkonzentration, was auf ungünstigere Spermiogrammprofile bei Männern mit höherer Mikrolithlast hindeutet33. Eine weitere retrospektive Studie berichtete ähnlich über niedrigere Spermienzahlen und kleinere Hodenvolumina bei Männern mit ausgedehnterem TM13. Insgesamt legen diese Befunde nahe, dass eine höhere Mikrolithlast mit weniger günstigen Sameneigenschaften einhergehen könnte, obwohl diese Beobachtung in größeren Studien weiter validiert werden muss. Im Gegensatz dazu beobachteten wir keine signifikanten Unterschiede im Anteil normaler Spermienmorphologie zwischen den TM-Subtypen. Dies könnte teilweise auf die Empfindlichkeit der Morphologiebeurteilung gegenüber Laborprotokollen, Färbemethoden und interindividueller Beurteiler-Variabilität zurückzuführen sein. Zudem bleibt der unabhängige klinische Wert der Spermienmorphologie in der modernen Reproduktionsmedizin umstritten, und die Morphologie wird zunehmend als ein Bestandteil eines umfassenderen Spermiogrammprofils interpretiert statt als zuverlässiger alleinstehender Marker zur Differenzierung ultraschallbasierter TM-Subtypen34.
Was die reproduktiven endokrinen Befunde betrifft, variierten die FSH- und LH-Spiegel in den eingeschlossenen Studien erheblich. Obwohl zwischen den CTM- und LTM-Untergruppen keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden, sollten diese Ergebnisse aufgrund der beträchtlichen Variabilität zwischen den Studien mit Vorsicht interpretiert werden. Diese Heterogenität könnte Unterschiede in den Studienpopulationen, den Merkmalen der Unfruchtbarkeit, den Ultraschall-Klassifizierungskriterien und den Methoden zur Hormonmessung widerspiegeln. Daher sollten die zusammengefassten hormonellen Schätzungen eher als deskriptive Zusammenfassung der verfügbaren Evidenz denn als definitive Indikatoren für den endokrinen Status bei unfruchtbaren Männern mit TM angesehen werden. Angesichts der sehr hohen Heterogenität zwischen den Studien für FSH und LH sollten diese zusammengefassten Hormonwerte lediglich als explorative deskriptive Zusammenfassungen interpretiert werden, und es sollten keine klinischen Schlussfolgerungen allein aufgrund der gepoolten Punktschätzungen gezogen werden. Weitere Studien, die standardisierte Bewertungsmethoden verwenden, sind erforderlich, um die potenzielle klinische Relevanz endokriner Profilunterschiede bei verschiedenen TM-Subtypen zu klären.
Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens erzielten zwar die meisten eingeschlossenen Studien gemäß der NOS eine moderate methodische Qualität, jedoch schnitten mehrere Studien im Ergebnisbereich schlecht ab. Insbesondere berichteten viele Studien nicht eindeutig, ob die interessierenden Ergebnisse vor oder nach dem Nachweis von TM vorhanden waren, was die Beurteilung des zeitlichen Zusammenhangs zwischen TM und klinischen oder reproduktiven Ergebnissen erschwert. Diese Einschränkung erschwert die Bestimmung, ob die beobachteten Merkmale spezifisch mit TM assoziiert waren oder vielmehr präexistierende oder gleichzeitig auftretende Hodenerkrankungen widerspiegeln. Zudem könnten unzureichende Angaben zur Vollständigkeit der Nachuntersuchung und relativ kurze Nachbeobachtungszeiträume in einigen Studien zu einer Verlustrate-Bias geführt und die Erfassung langfristiger Ergebnisse eingeschränkt haben, wodurch die Zuverlässigkeit der gepoolten Schätzungen beeinträchtigt wurde. Außerdem waren die meisten eingeschlossenen Studien retrospektiv angelegt, und die Gesamtanzahl geeigneter Publikationen war begrenzt, was die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse einschränken könnte. Zweitens wiesen mehrere gepoolte Schätzungen eine erhebliche Heterogenität auf, die wahrscheinlich auf Unterschiede in diagnostischen Definitionen, Ultraschallprotokollen, Kriterien zur Patientenauswahl, Charakteristika der Unfruchtbarkeit und Methoden der laborchemischen Beurteilung zurückzuführen ist. Drittens variierten die Definitionen von TM und seinen Subtypen zwischen den Studien, was die Vergleichbarkeit der Ergebnisse möglicherweise beeinträchtigt hat. Viertens war die fehlende Kontrollgruppe ohne TM die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse eingeschränkt. Zukünftige prospektive Studien, die geeignete infertile Kontrollgruppen einschließen, sind erforderlich, um die klinische Bedeutung von TM bei männlicher Unfruchtbarkeit zu klären. Schließlich war die Berichterstattung über mögliche Störfaktoren wie Alter, Komorbiditäten und Dauer der Unfruchtbarkeit in den Studien begrenzt, was die Interpretierbarkeit der Subgruppenvergleiche beeinträchtigt haben könnte.
Zusammenfassend bietet diese Metaanalyse eine deskriptive Synthese der verfügbaren Evidenz zur testikulären Mikrolithiasis bei infertilen Männern und gibt einen Überblick über ihre klinischen Merkmale, Spermaparameter und reproduktiven endokrinen Profile. Die Ergebnisse zeigen, dass die Spermienkonzentration zwischen CTM und LTM unterschiedlich war, während Spermienmorphologie und Gonadotropinspiegel zwischen den TM-Subtypen vergleichbar waren. Angesichts des deskriptiven Charakters der verfügbaren Evidenz und des Fehlens geeigneter Kontrollgruppen sind weitere gut konzipierte prospektive Studien erforderlich, um die klinische Bedeutung der TM bei männlicher Infertilität besser zu klären.
Offenlegungen
Die Autoren geben an, keine Interessenkonflikte zu haben.
Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| Cochrane Library | Cochrane | N/A | Datenbank, in der nach geeigneten Studien gesucht wurde. |
| Embase | Elsevier | N/A | Datenbank, in der nach geeigneten Studien gesucht wurde. |
| Medical Subject Headings (MeSH) | U.S. National Library of Medicine | N/A | Kontrollierter Fachwortschatz, der in der Suchstrategie verwendet wurde. |
| Newcastle-Ottawa Scale (NOS) | N/A | N/A | Instrument zur Beurteilung der methodischen Qualität von Beobachtungsstudien. |
| PubMed | U.S. National Library of Medicine | N/A | Datenbank, in der nach geeigneten Studien gesucht wurde. |
| Stata 17.0 | StataCorp LLC | N/A | Software, die für die statistische Analyse verwendet wurde. |
| Web of Science | Clarivate | N/A | Datenbank, in der nach geeigneten Studien gesucht wurde. |
| WHO-Spermiogrammanalysekriterien/-handbücher (1999 und 2010) | World Health Organization | N/A | Referenzkriterien, die verwendet wurden, um Spermaparameter entsprechend den in den Originalstudien berichteten Versionen zu extrahieren. |
Referenzen
- Dinkelman-Smit M. Management of testicular microlithiasis. Eur Urol Focus. 2021;7(5):940-2.
- Anvari Aria S, et al. Testicular microlithiasis on scrotal ultrasound in 4850 young men from the general population: associations with semen quality. Andrology. 2020;8(6):1736-43.
- Serter S, et al. Prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population. Scand J Urol Nephrol. 2006;40(3):212-4.
- Barda S, et al. Testicular microlithiasis defines a subgroup of azoospermic men with low rates of sperm retrieval. Int J Urol. 2022;29(1):65-8.
- Zhou J, Hu S, Ouyang Y, Liu M. Testicular microlithiasis and male fertility: a dual perspective integrating imaging and physiological insights. Reprod Biol Endocrinol. 2025;23(1):128.
- Rodprasert W, Virtanen HE, Toppari J. Cryptorchidism and puberty. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1347435.
- Huyghe E, Methorst C, Faix A. Varicocèle et infertilité masculine [Varicocele and male infertility]. Prog Urol. 2023;33(13):624-35.
- Fang Y, et al. Varicocele-mediated male infertility: from the perspective of testicular immunity and inflammation. Front Immunol. 2021;12:729539.
- Yee WS, et al. Testicular microlithiasis: prevalence and clinical significance in a population referred for scrotal ultrasonography. Korean J Urol. 2011;52(3):172-7.
- Yilmaz M, Kong CHC, Mostafa T. Diagnostic and prognostic implications of testicular microlithiasis. Arab J Urol. 2025;23(3):210-4.
- Wilson HG, Birch BR, Rees RW. Is testicular microlithiasis associated with decreased semen parameters? A systematic review. Basic Clin Androl. 2024;34(1):23.
- Kobayashi H, et al. Evaluation of testicular microlithiasis in varicoceles. Reprod Med Biol. 2002;1(2):75-9.
- D’Andrea S, et al. Clinical and seminal parameters associated with testicular microlithiasis and its severity in males from infertile couples. Hum Reprod. 2021;36(4):891-8.
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. World Health Organization; Geneva; 2010.
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 4th ed. Cambridge University Press; Cambridge; 1999.
- Bennett HF, Middleton WD, Bullock AD, Teefey SA. Testicular microlithiasis: US follow-up. Radiology. 2001;218(2):359-63.
- Aizenstein RI, Didomenico D, Wilbur AC, O’Neil HK. Testicular microlithiasis: association with male infertility. J Clin Ultrasound. 1998;26(4):195-8.
- de Gouveia Brazao CA, et al. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol. 2004;171(1):158-60.
- La Vignera S, et al. Testicular microlithiasis: analysis of prevalence and associated testicular cancer in central-eastern Sicilian andrological patients. Andrologia. 2012;44(Suppl 1):295-9.
- Mazzilli F, et al. Seminal profile of subjects with testicular microlithiasis and testicular calcifications. Fertil Steril. 2005;84(1):243-5.
- Negri L, et al. Cancer risk in male factor-infertility. Placenta. 2008;29(Suppl 2):178-83.
- Pierik FH, et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol. 1999;162(5):1618-20.
- Qublan HS, Al-Okoor K, Al-Ghoweri AS, Abu-Qamar A. Sonographic spectrum of scrotal abnormalities in infertile men. J Clin Ultrasound. 2007;35(8):437-41.
- Raj V. Role of ultrasonographic findings with clinical and laboratory findings in identification of intra and extra testicular causes of male infertility. J Pharm Negat Results. 2022;13(Spec Issue 5):2404-9.
- Rassam Y, Gromoll J, Kliesch S, Schubert M. Testicular microlithiasis is associated with impaired spermatogenesis in patients with unexplained infertility. Urol Int. 2020;104(7-8):610-6.
- Sakamoto H, et al. Testicular microlithiasis identified ultrasonographically in Japanese adult patients: prevalence and associated conditions. Urology. 2006;68(3):636-41.
- Thomas K, Wood SJ, Thompson AJM, Pilling D, Lewis-Jones DI. The incidence and significance of testicular microlithiasis in a subfertile population. Br J Radiol. 2000;73(869):494-7.
- ’t Hoen LA, et al. The prognostic value of testicular microlithiasis as an incidental finding for the risk of testicular malignancy in children and the adult population: a systematic review. On behalf of the EAU Pediatric Urology Guidelines Panel. J Pediatr Urol. 2021;17(6):815-31.
- Barbonetti A, et al. Testicular cancer in infertile men with and without testicular microlithiasis: a systematic review and meta-analysis of case-control studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:164.
- Finelli R, Leisegang K, Kandil H, Agarwal A. Oxidative stress: a comprehensive review of biochemical, molecular, and genetic aspects in the pathogenesis and management of varicocele. World J Mens Health. 2022;40(1):87-103.
- Björndahl L, Kirkman Brown J, other editorial board members of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. The sixth edition of the WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen: ensuring quality and standardization in basic examination of human ejaculates. Fertil Steril. 2022;117(2):246-51.
- Boitrelle F, et al. The sixth edition of the WHO manual for human semen analysis: a critical review and SWOT analysis. Life (Basel). 2021;11(12):1368.
- Hiramatsu I, et al. Prevalence of testicular microlithiasis in healthy newlywed men trying for first-time pregnancy. Int J Urol. 2020;27(11):990-5.
- Pelzman DL, Sandlow JI. Sperm morphology: evaluating its clinical relevance in contemporary fertility practice. Reprod Med Biol. 2024;23(1):e12594.