Übersichtsartikel

Intelligente Biomaterialien für die Knochenregeneration: Von der Modulation der Mikroumgebung bis zur personalisierten Therapie

47 Aufrufe

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8. September 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Übersicht fasst intelligente biomaterialbasierte Strategien für die Knochenregeneration zusammen, wobei der Schwerpunkt auf der Modulation des Mikromilieus, Stimulusantwortfähigkeit, Immunoengineering, 3D-/4D-Druckverfahren, der künstlichen Intelligenz unterstützten Gestaltung sowie den translationsbezogenen Herausforderungen bei der personalisierten Knochenreparatur liegt.

Zusammenfassung

Die rasante Entwicklung intelligenter Biomaterialien hat neue therapeutische Ansätze für komplexe Knochendefekte, Pseudarthrosen und die Rekonstruktion nach Tumorentfernung eröffnet. Konventionelle Knochenersatzstoffe leiden häufig unter unzureichender Bioaktivität, mechanischer Fehlanpassung und der Unfähigkeit, das heilende Mikromilieu zu modulieren. Im Gegensatz dazu können intelligente Biomaterialien ihre physikochemischen Eigenschaften dynamisch an externe Stimuli (Licht, Elektrizität, Magnetfelder oder mechanische Kräfte) oder innere Signale (ROS, pH oder Enzymaktivität) anpassen, wodurch eine präzise Steuerung zellulärer Verhaltensweisen und lokaler mikroumgebungsbezogener Dynamiken ermöglicht wird. Jüngste Fortschritte bei immunotechnisch gestalteten Materialien, insbesondere solchen, die Makrophagen in Richtung eines pro-regenerativen M2-Phänotyps polarisieren, zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Abschwächung von Entzündungen und der Beschleunigung der Osteogenese. Gleichzeitig ermöglichen 3D-/4D-Drucktechnologien eine programmierbare Kontrolle über die Gerüstarchitektur, Abbauverläufe und die räumliche Verteilung bioaktiver Faktoren und unterstützen damit personalisierte therapeutische Strategien. Die entwicklungsbegleitende Materialentdeckung und strukturelle Optimierung mithilfe künstlicher Intelligenz erweitern den Gestaltungsspielraum für intelligente Biomaterialien der nächsten Generation mit hoher Leistungsfähigkeit. Dieser Übersichtsartikel bietet eine umfassende Synthese der jüngsten Fortschritte bei intelligenten Biomaterialien für die Knochenregeneration, wobei der Schwerpunkt auf stimulusresponsiven Mechanismen, immunmodulatorischen Strategien, fortschrittlichen Fertigungstechnologien und KI-gestütztem Design liegt, und beleuchtet zentrale Hindernisse sowie zukünftige Entwicklungsrichtungen für ihre klinische Umsetzung. In diesem Übersichtsartikel wird der Begriff „intelligentes Biomaterial“ als Oberbegriff verwendet; stimulusresponsives Biomaterial bezeichnet die Untergruppe, die auf einen externen Reiz (Licht, Magnetfeld, Elektrizität, mechanische Kraft, pH, ROS oder Enzym) reagiert; der Begriff intelligentes Biomaterial wird synonym zu intelligentem Biomaterial verwendet. Diese Begriffe werden nicht austauschbar eingesetzt.

Einleitung

Große Knochendefekte, Pseudarthrosen und die Rekonstruktion nach Tumorentfernung gehören weiterhin zu den größten Herausforderungen in der Orthopädie und verursachen weltweit erhebliche Morbidität und Behinderungen1,2. Obwohl traditionelle therapeutische Ansätze – darunter Autotransplantate, Allogene Transplantate, Metallimplantate und konventionelle Biokeramiken – die klinischen Ergebnisse bis zu einem gewissen Grad verbessert haben, sind sie weiterhin durch Mangel an Spendermaterial, Immunabstoßung, Infektionsrisiko, unzureichende Bioaktivität und begrenzte Fähigkeit zur Modulation des komplexen regenerativen Mikromilieus eingeschränkt3,4,5. Diese Einschränkungen treten besonders deutlich bei ausgedehnten segmentalen Defekten, entzündungsbedingtem Knochenverlust und Situationen auf, die eine patientenspezifische strukturelle Rekonstruktion erfordern, bei denen herkömmliche Materialien den Anforderungen an eine präzise Reparatur und funktionelle Regeneration nicht mehr gerecht werden6.

Die rasanten Fortschritte in der Knochengewebetechnik haben die Entwicklung intelligenter Biomaterialien vorangetrieben. Im Gegensatz zu statischen Materialien können intelligente Biomaterialien ihre physikochemischen Eigenschaften dynamisch an externe Stimuli wie Licht, elektrische oder magnetische Felder und mechanische Kräfte oder an innere pathologische Signale wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS), sauren pH-Wert oder abnorme enzymatische Aktivität anpassen3,7,8,9,10. Diese Reaktionsfähigkeit ermöglicht eine präzise Modulation von Zellverhalten, entzündlichen Kaskaden und regenerativen Prozessen. Gleichzeitig hat der Aufstieg der Immunoengineering-Materialien solche hervorgebracht, die die Polarisierung von Makrophagen, die Funktion von T-Zellen und Zytokinnetzwerke steuern können, wodurch eine phasenspezifische Regulierung von Entzündung, Reparatur und Umbau ermöglicht wird, was die Knochenheilung deutlich verbessert4,11. Fortschritte im 3D-/4D-Druck erlauben zudem eine anpassbare Kontrolle über die Gerüstarchitektur, mechanische Eigenschaften, räumliche Verteilung bioaktiver Faktoren und sogar dynamische Formveränderungen, was hochindividualisierte therapeutische Strategien unterstützt11,12,13. Darüber hinaus beschleunigt die Integration künstlicher Intelligenz (KI) in die Materialauswahl, strukturelle Optimierung und individuelle Gestaltung den Entwicklungszyklus der nächsten Generation intelligenter biomaterialbasierter Knochenregenerationsstoffe14 (Abbildung 1).

Trotz dieser vielversprechenden Fortschritte in präklinischen und tierexperimentellen Studien bestehen weiterhin erhebliche Hürden, die einer klinischen Übertragung entgegenstehen. Dazu gehören die inhärente Komplexität der Mehrfachstimuli-Antwort in vivo, Diskrepanzen zwischen den Abbaudynamiken des Materials und der zeitlichen Abfolge der Knochenregeneration, Instabilitäten in der immunmodulatorischen Funktion, Schwierigkeiten bei der skalierbaren Herstellung sowie das Fehlen standardisierter regulatorischer Rahmenbedingungen15. Daher ist eine systematische Zusammenfassung der aktuellen Konstruktionsstrategien, stimuliabhängigen Mechanismen, immunmodulatorischen Ansätze und fortschrittlichen Fertigungstechnologien unerlässlich, um die zugrundeliegenden Prinzipien aufzuklären und den translationsmedizinischen Fortschritt zu leiten.

Vor dem Hintergrund dieser Überlegungen schlagen wir vor, dass die Gestaltung intelligenter Biomaterialien auf die drei aufeinanderfolgenden Phasen der Knochenheilung – Entzündung, Reparatur und Umbau – abgestimmt werden sollte, anstatt während des gesamten Heilungsprozesses eine einzige, statische Funktion bereitzustellen. Daher konzentriert sich unsere Diskussion hauptsächlich auf mehrere Aspekte: (i) die biologischen Anforderungen in jeder Phase der Knochenheilung und die entsprechenden Gestaltungsprinzipien für intelligente Biomaterialien; (ii) zentrale chemische Reaktionen und physikalische Signale, die bedarfsgerecht aktiviert werden können; (iii) Fertigungs- und Rechenplattformen, die maßgeschneiderte Anwendungen unterstützen (3D-/4D-Druck, KI-unterstützte Gestaltung, Organ-auf-einem-Chip); sowie (iv) Barrieren bei der klinischen Übertragung, die vor der Anwendung überwunden werden müssen. Im Gegensatz zu jüngeren Übersichtsarbeiten, die Materialien nach chemischer Zusammensetzung oder Anwendung kategorisieren, zeichnet sich dieser Beitrag durch einen Gestaltungsrahmen aus, der auf die Heilungsphasen ausgerichtet ist, und vergleicht klar die Evidenzniveaus für jeden Materialtyp – von In-vitro-Studien über Versuche an Großtieren bis hin zu klinischen Studien.

Überprüfung und Perspektive

Biologische Grundlagen der Knochenheilung und mikroumgebungsbedingte Regulation
Die Knochenheilung ist ein hochkoordinierter Regenerationsprozess, der sich über sich überlappende Phasen der Entzündung, Gewebereparatur und Umbildung erstreckt. Diese Phasen sind keine unabhängigen Ereignisse, sondern ein kontinuierliches biologisches Programm, das durch Immunzellen, osteogene Zellen, vaskuläre Zellen, Komponenten der extrazellulären Matrix sowie lokale biochemische und mechanische Signale gesteuert wird16,17. In der frühen entzündlichen Phase führt die Gewebeschädigung zur Bildung eines Hämatoms und zur raschen Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen. Diese Zellen entfernen nekrotisches Gewebe und setzen entzündungsfördernde Mediatoren frei, darunter Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 und Interleukin-6, die das Einwachsen von Blutgefäßen einleiten und osteoprogenitore Zellen an die Defektstelle rekrutieren18,19,20. Diese frühe entzündliche Reaktion ist notwendig, um die Reparatur einzuleiten, doch Dauer und Intensität müssen eng reguliert sein. Eine übermäßige oder anhaltende Entzündung kann die osteogene Differenzierung beeinträchtigen, die Angiogenese verzögern und zur Pseudarthrose oder einer fehlerhaften Regeneration beitragen (Abbildung 2).

Wenn die Entzündung abklingt, tritt die Knochenreparatur in eine reparative Phase ein, die durch die koordinierte Aktivität von Chondrozyten, Fibroblasten, Osteoblasten, mesenchymalen Stammzellen und endothelialen Zellen gekennzeichnet ist. In dieser Phase verbinden sich schrittweise Knorpelkallusbildung, Ablagerung der extrazellulären Matrix, Angiogenese und Mineralisierung, um den Defekt zu überbrücken und eine strukturelle Vorlage für die Neubildung von Knochen zu schaffen16,21. Wachstumsfaktoren wie knochenmorphogenetische Proteine und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor spielen eine zentrale Rolle in diesem Prozess, da sie die osteogene Differenzierung und Neovaskularisierung unterstützen22,23. Die abschließende Umbauphase umfasst den Ersatz des unreifen Reparaturgewebes durch reifes Knochengewebe über einen ausgewogenen Prozess aus osteoblastenvermittelter Matrixbildung und osteoklastenvermittelter Resorption17,24. Dieses Stadium kann Monate oder sogar Jahre andauern und ist entscheidend, um die Knochenarchitektur und mechanische Festigkeit wiederherzustellen.

Das immunologische Mikromilieu wird zunehmend als entscheidender Faktor für die Qualität der Knochenregeneration erkannt. Makrophagen spielen dabei eine besonders wichtige Rolle, da sich ihr Phänotyp während der Heilung dynamisch verändert. M1-ähnliche Makrophagen unterstützen die frühe Abwehr, die Beseitigung von Zelltrümmern und entzündliche Signalwege, während M2-ähnliche Makrophagen die Beendigung der Entzündung, Angiogenese, osteogene Differenzierung und Gewebeumgestaltung fördern25,26,27. Auch T-Lymphozyten tragen zu diesem Prozess bei. Regulatorische T-Zellen können eine übermäßige Immunaktivierung unterdrücken und ein förderliches regeneratives Milieu schaffen, während CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen die Aktivität von Makrophagen, die Bildung von Blutgefäßen und den Knochenstoffwechsel beeinflussen28,29,30. Daher hängt eine erfolgreiche Knochenreparatur nicht nur von der osteogenen Stimulation ab, sondern auch von einer koordinierten immunologischen Regulation.

Intelligente Biomaterialien sind besonders geeignet, um mit diesem komplexen Mikromilieu zu interagieren. Im Gegensatz zu passiven Gerüsten, die hauptsächlich strukturelle Unterstützung bieten, können intelligente Biomaterialien so konzipiert werden, dass sie Oberflächenchemie, Topographie, Steifigkeit, Porosität, Abbaueigenschaften und die Freisetzung bioaktiver Faktoren entsprechend den biologischen Anforderungen der Defektstelle regulieren. Oberflächenfunktionelle Gruppen, Benetzbarkeit sowie nano- und mikroskalige Architektur können die Erkennung, Adhäsion, Ausbreitung und Polarisation von Makrophagen beeinflussen und so einen Übergang von anhaltender Entzündung hin zu einem pro-regenerativen Immunzustand fördern31,32. Gleichzeitig können Matrixsteifigkeit, Elastizitätsmodul, Porenarchitektur und räumliche biochemische Gradienten die Adhäsion, Migration und osteogene Differenzierung mesenchymaler Stammzellen modulieren33,34. Vernetzte Porennetzwerke unterstützen zudem die vaskuläre Invasion, den Nährstofftransport und das Eindringen von trabekulärem Knochengewebe35. Daher besteht das zentrale Prinzip der Entwicklung intelligenter Biomaterialien darin, die Materialeigenschaften auf die zeitlichen und räumlichen Anforderungen der Knochenheilung abzustimmen.

Die oben beschriebenen biologischen Vorgänge stellen explizite, zeitlich aufgelöste Gestaltungsvorgaben für intelligente Biomaterialien dar. Erstens verlangt die entzündliche Phase, dass Biomaterialien die Fremdkörperreaktion minimieren und aktiv die Entzündung auflösen, was zur Einbindung von ROS-Scavengern (z. B. Ceria-Nanopartikel, TEMPO-konjugierte Hydrogele), pH-responsiver Freisetzung entzündungshemmender Wirkstoffe (z. B. über Schiff-Basen-Linker, die bei pH 5,5–6,5 im sauren Wundmikromilieu gespalten werden) sowie immunmodulatorischer Oberflächenchemien geführt hat, die die Rekrutierung von Makrophagen in Richtung eines pro-resolutiven Phänotyps lenken. Zweitens erfordert die reparative Phase eine anhaltende und räumlich gesteuerte Freisetzung osteogener und angiogener Signale, was zur Entwicklung von wachstumsfaktorbeladenen Mikrosphären, affinitätsbasierten Freisetzungssystemen (z. B. Heparin-bindende Peptide für BMP-2) und elektrostatisch strukturierten Substraten geführt hat, die die Ausrichtung mesenchymaler Stammzellen (MSCs) lenken. Drittens erfordert die Umbauphase mechanische Verträglichkeit mit dem Wirtsknochen und eine bedarfsgerechte Degradation, was die Entwicklung steifer bis weicher dynamischer Hydrogele, mineralbeschichteter Gerüste und spannungsadaptiver 4D-gedruckter Geometrien motiviert. Wichtig ist, dass diese drei Gestaltungsprinzipien nicht unabhängig voneinander sind: Ein Material, das die Entzündung frühzeitig auflöst, wird in der reparativen Phase unwirksam sein, wenn es bereits abgebaut wurde. Diese zeitliche Kopplung stellt die zentrale Gestaltungsherausforderung dar, die das Konzept intelligenter Biomaterialien motiviert, und unterscheidet diese Übersichtsarbeit von Übersichten über statische Biomaterialien.

Ein weiterer konstruktiver Aspekt ist die patientenspezifische Variabilität der Heilungsverläufe, die durch Alter, Geschlecht, Komorbiditäten (Osteoporose, Diabetes, Rauchen), genetische Polymorphismen in den BMP- und VEGF-Signalwegen sowie die Geometrie des Defekts bedingt ist. Diese Variabilität begründet die personalisierten, geschlossenen biomaterialbasierten Systeme, die im Abschnitt „Neue Technologien und klinische Translation“ erörtert werden, bei denen die Echtzeitüberwachung von Heilungsbiomarkern (z. B. pH, Temperatur, enzymatische Aktivität) die bedarfsgerechte Freisetzung von Wachstumsfaktoren auslöst oder die mechanischen Eigenschaften anpasst.

Abschließend müssen die aus der Biologie abgeleiteten Gestaltungsregeln ausdrücklich mit der Evidenzbasis für jede Materialklasse verglichen werden. Die folgenden Abschnitte verfolgen daher durchgängig eine Struktur nach dem Schema Gestaltungsregel → Materialbeispiel → Evidenzniveau (in vitro/Kleintier/Großtier/klinisch), um eine wesentliche Lücke in aktuellen Übersichtsarbeiten zu intelligenten Biomaterialien zu schließen.

Stimulusrespon­sive intelligente Biomaterialien für die Knochenregeneration
Stimulusrespon­sive Biomaterialien stellen eine wichtige Klasse intelligenter Biomaterialien dar, da sie externe physikalische Reize oder endogene pathologische Signale in programmierbare Materialantworten umwandeln können. Zu diesen Antworten können Änderungen der Abbaugeschwindigkeit, mechanischen Eigenschaften, Oberflächencharakteristika, Arzneimittelfreisetzung, Präsentation von Wachstumsfaktoren oder zellulären Interaktionen gehören3,15,36,37 (Abbildung 3). Bei der Knochenregeneration ist diese Eigenschaft besonders wertvoll, da sich das Mikromilieu des Defekts im Verlauf der Zeit erheblich verändert. Frühe entzündliche Läsionen können übermäßige Mengen reaktiver Sauerstoffspezies, einen sauren pH-Wert und proteolytische Enzyme enthalten, während spätere Reparaturphasen Angiogenese, osteogene Differenzierung, Mineralablagerung und mechanisches Remodeling erfordern. Stimulusrespon­sive Materialien können daher eine phasenangepasste Regulierung und nicht nur eine statische Unterstützung bieten.

Durch externe Reize ansprechbare Biomaterialien werden durch angelegte physikalische Stimuli aktiviert, darunter Licht, elektrische Stimulation, Magnetfelder, Ultraschall, mechanische Belastung und piezoelektrische Signale. Systeme, die auf Licht reagieren, insbesondere Materialien, die auf nahinfrarotes Licht ansprechen, haben besondere Aufmerksamkeit erhalten, da nahinfrarotes Licht photothermische Umwandlungen, photochemische Reaktionen und die kontrollierte Freisetzung therapeutischer Moleküle auslösen kann38,39,40. Bei Knochendefekten, die durch Tumorexzision oder Infektion kompliziert sind, können photothermische Materialien eine doppelte Funktion erfüllen: lokale Tumorablation oder antibakterielle Wirkung, gefolgt von der Förderung der Knochenreparatur15,40. Diese Strategie steht jedoch vor translationalen Herausforderungen. Die Lichtdurchdringung ist in tiefer liegendem Gewebe begrenzt, die thermische Dosis muss sorgfältig kontrolliert werden, um Kollateralschäden zu vermeiden, und die klinische Umsetzung erfordert die Integration optischer Geräte in chirurgische oder postoperative Abläufe41. Daher eignen sich lichtresponsive Systeme möglicherweise am besten für oberflächliche, chirurgisch freigelegte oder durch Geräte zugängliche Defekte.

Elektrische und piezoelektrische Biomaterialien orientieren sich an den natürlichen elektromechanischen Eigenschaften von Knochen. Knochen ist ein mechanosensitives Gewebe, und mechanische Belastung kann bioelektrische Signale erzeugen, die die Knochenremodellierung und den Erhalt der Knochenmasse beeinflussen42. Leitfähige Polymere, kohlenstoffbasierte Nanomaterialien und elektrisch aktive Gerüste können das Zellmembranpotenzial, die intrazelluläre Signalübertragung, die osteogene Differenzierung und die Mineralisierung modulieren43,44,45. Piezoelektrische Biomaterialien verbinden mechanische und elektrische Regulation zusätzlich dadurch, dass sie Verformung in lokalisierte elektrische Stimulation umwandeln46,47. Dies ist besonders relevant für belastbare Defekte, bei denen physiologische Bewegung und mechanische Spannung Teil des Heilungsmilieus sind. Durch die Kombination mechanischer Stützfunktion mit bioelektrischer Regulation könnten diese Materialien die Osteogenese fördern, ohne vollständig auf lösliche Wachstumsfaktoren angewiesen zu sein. Dennoch müssen Stimulationsintensität, -dauer, Gerätekompatibilität und Langzeitsicherheit sorgfältig optimiert werden, bevor eine klinische Anwendung möglich ist.

Magnetisch ansprechbare Biomaterialien bieten einen weiteren Ansatz für die räumlich kontrollierte, ferngesteuerte Regulation. Durch die Einbindung magnetischer Nanopartikel, wie beispielsweise eisenoxidbasierter Komponenten, können Gerüste oder Hydrogelen auf externe Magnetfelder reagieren, was eine gezielte Arzneimittelabgabe, verbesserte Zellrekrutierung, gesteigerte Angiogenese und osteogene Stimulation ermöglicht43,48. Im Vergleich zu lichtresponsiven Systemen kann die magnetische Stimulation eine tiefere Gewebedurchdringung und eine nichtinvasive Fernsteuerung bieten. Allerdings müssen Dosis, Verteilung, Abbau und Langzeitretention der magnetischen Partikel gründlich evaluiert werden. Mechanisch ansprechbare Materialien sind ebenfalls von hoher Relevanz für die Knochenreparatur. Durch die gezielte Anpassung von Steifigkeit, Elastizität, Porengeometrie und Oberflächenarchitektur können diese Systeme das mechanische Mikromilieu des nativen Knochens nachahmen und Mechanotransduktionswege aktivieren, die an der osteogenen Differenzierung beteiligt sind45,49. Insgesamt ermöglichen extern ansprechbare Materialien eine hohe zeitliche Kontrollierbarkeit, doch ihr Erfolg hängt von sicheren Stimulationsparametern, der Integration in Geräte, Reproduzierbarkeit und der Compliance des Patienten ab.

Intern aktivierbare Biomaterialien werden durch pathologische oder regenerative Signale im lokalen Mikromilieu aktiviert. Materialien, die auf reaktive Sauerstoffspezies ansprechen, sind besonders wichtig, da ein übermäßiger oxidativer Stress bei chronischen Entzündungen, Osteoporose, tumorbefallenen Knochendefekten und gestörter Heilung häufig auftritt50,51. Eine anhaltende Anreicherung reaktiver Sauerstoffspezies schädigt Zellen, stört osteogene Signalwege und beeinträchtigt das Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption. Durch die Einbindung oxidationslabiler Bindungen, reaktiven Sauerstoffspezies-abbaubarer Vernetzer oder antioxidativ beladener Nanostrukturen können diese Materialien in oxidativen Umgebungen gezielt abgebaut werden oder therapeutische Wirkstoffe freisetzen52,53. Hydrogelen und Nanopartikel, die auf reaktive Sauerstoffspezies ansprechen, haben Potenzial gezeigt, Entzündungen zu reduzieren, osteogene Signalwege wiederherzustellen und die Aktivität von Osteoblasten zu steigern54.

pH-responsive Biomaterialien sind darauf ausgelegt, saure Mikroumgebungen in entzündlichen, infektiösen oder tumorassoziierten Knochenläsionen auszunutzen. Anorganische Bestandteile, Calciumphosphatsysteme, Polymernetzwerke und Hydrogele können so konstruiert werden, dass sie sich unter leicht sauren Bedingungen bevorzugt auflösen, quellen oder Wirkstoffe freisetzen55,56,57,58. Dies ermöglicht die lokal begrenzte Abgabe von antibakteriellen Wirkstoffen, Antitumor-Medikamenten, Antioxidantien, Wachstumsfaktoren oder osteogenen Molekülen, während eine unnötige Freisetzung in gesundem Gewebe begrenzt wird. Enzym-responsive Biomaterialien zielen auf eine erhöhte proteolytische Aktivität ab, insbesondere auf Matrix-Metalloproteinasen, die an der Umgestaltung der extrazellulären Matrix und der Gewebereparatur beteiligt sind. Durch die Einbindung von enzymatisch spaltbaren Vernetzern oder Peptidsequenzen können Hydrogele und Gerüste osteogene oder immunmodulatorische Faktoren bedarfsgerecht freisetzen, während sie während der frühen Heilungsphase strukturelle Stabilität bewahren59,60,61. Im Vergleich zu externen, stimuli-responsive Systemen ähneln intern responsive Materialien geschlossenen Plattformen, da sie durch krankheits- oder reparaturassoziierte Signale aktiviert werden. Mikroumgebungs-Heterogenität, Variabilität zwischen Patienten, unzureichende Stimulusintensität und Langzeitstabilität bleiben jedoch wesentliche Hindernisse10,62. Die oben diskutierten wichtigsten stimuli-responsiven Biomaterialstrategien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Immunotechnologische Strategien für die Knochenregeneration
Die Immunotechnologie ist zu einer zentralen Strategie bei der Entwicklung intelligenter Biomaterialien geworden, da das Immunsystem aktiv jeden Heilungsstadium des Knochens reguliert. Das Ziel immunotechnologisch gestalteter Biomaterialien besteht nicht einfach darin, die Entzündung zu unterdrücken, sondern die Immunantworten gezielt und stadiengerecht zu lenken. Ein gut konzipierter immunmodulatorischer Scaffold sollte eine frühe schützende Entzündung zulassen, chronische entzündungsbedingte Schäden verhindern, den Übergang zur Gewebereparatur fördern und die Osteogenese sowie Angiogenese unterstützen4,63. Dieses Konzept ist besonders wichtig bei großen Defekten, infektionsassoziierten Defekten, altersbedingt beeinträchtigter Heilung und entzündlich bedingtem Knochenverlust, bei denen eine Fehlregulation des Immunsystems die Regeneration häufig beeinträchtigt.

Makrophagen sind die am weitesten erforschten immunologischen Zielstrukturen bei biomaterialvermittelten Knochenregenerationsansätzen. In der frühen Reparaturphase sezernieren M1-ähnliche Makrophagen proinflammatorische Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor-α, Interleukin-1 und Interleukin-6. Diese Zytokine tragen zur Eliminierung von Pathogenen, zum Abbau nekrotischen Gewebes und zur Rekrutierung reparaturfähiger Zellen bei64,65,66. Eine anhaltende M1-ähnliche Aktivierung kann jedoch die Entzündungsreaktion verstärken, die osteogene Differenzierung hemmen und die Angiogenese beeinträchtigen. Im Verlauf der Heilung wechseln Makrophagen normalerweise zu einem M2-ähnlichen, reparativen Phänotyp, der durch die Sekretion von Interleukin-10, transformierendem Wachstumsfaktor-β, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor und knochenmorphogenetischen Proteinen gekennzeichnet ist63,67,68. Diese Mediatoren unterstützen die Beendigung der Entzündungsreaktion, den Wiederaufbau der Matrix, die Angiogenese und die Neubildung von Knochengewebe. Eine zeitgerechte und angemessen dosierte M2-ähnliche Polarisation ist daher ein entscheidender Faktor für einen erfolgreichen Heilungsverlauf, während eine anhaltende Dominanz des M1-Phänotyps mit verzögerter Heilung und Pseudarthrosen assoziiert ist69,70,71. Intelligente Biomaterialien können das Verhalten von Makrophagen durch verschiedene materialbasierte Signale beeinflussen. Oberflächenladung, Dichte funktioneller Gruppen, Benetzbarkeit, Steifigkeit, Rauheit sowie Nano- und Mikrotopographie können die Adhäsion, Morphologie, Ausbreitung und Aktivierungsstadien von Makrophagen beeinflussen68,72,73. Beispielsweise können bestimmte Oberflächenarchitekturen eine übermäßige inflammatorische Aktivierung reduzieren und gleichzeitig einen reparaturfördernden Phänotyp begünstigen. Zudem können Biomaterialien so konstruiert werden, dass sie immunmodulatorische Moleküle wie Interleukin-4, Interleukin-13, microRNAs oder andere bioaktive Substanzen abgeben, die die M2-ähnliche Polarisation verstärken74. Diese Strategien ermöglichen es Biomaterialien, als immuninstruktive Plattformen und nicht als inerte Implantate zu wirken.

Die Regulation von Zytokinen und Chemokinen erweitert das Potenzial immunoengineering-basierter Biomaterialien weiter. Die Knochenheilung erfordert dynamische Veränderungen der Zytokine: eine frühe proinflammatorische Signalgebung initiiert die Reparatur, während spätere antiinflammatorische und proregenerative Signalwege die Gewebebildung unterstützen69,70,71. Die kontrollierte Freisetzung von Interleukin-4 oder Interleukin-13 kann anhaltende Entzündungen reduzieren und den Übergang der Makrophagen zu einem reparativen Phänotyp fördern74. Die sequenzielle Freisetzung von Transforming Growth Factor-β, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor und knochenspezifischen morphogenetischen Proteinen kann die Matrixrekonstruktion, Angiogenese und Osteogenese koordinieren75,76. Dieser zeitlich programmierte Ansatz könnte der kontinuierlichen Freisetzung eines einzelnen Faktors überlegen sein, da er die physiologische Abfolge der Knochenheilung besser widerspiegelt.

Chemokine sind ebenfalls wertvoll, um Immun- und Vorläuferzellen an die Defektstelle zu rekrutieren. Das monocytenchemotaktische Protein-1 kann Makrophagen und mesenchymale Vorläuferzellen über eine CCR2-vermittelte Signalübertragung anlocken und unterstützt dadurch die frühe Immunmodulation und Reparaturinitiierung77,78. Das C-X-C-Motiv-Chemokin-Ligand 12 kann die Homing von Stammzellen fördern und eine anhaltende Zellquelle für die Osteogenese bereitstellen79,80. Durch die Erzeugung räumlicher Chemokin-Gradienten können Biomaterialien die zelluläre Rekrutierung aktiv organisieren, anstatt auf eine passive Zellinfiltration angewiesen zu sein. Dennoch muss die Immunmodulation sorgfältig ausbalanciert werden. Eine übermäßige Unterdrückung der frühen Entzündung kann die Beseitigung geschädigten Gewebes beeinträchtigen, während eine unkontrollierte Freisetzung von Chemokinen die Immuninfiltration verlängern kann. Ebenso kann eine übermäßige oder zeitlich ungünstige M2-ähnliche Polarisation die Immunüberwachung beeinträchtigen. Daher sollten Biomaterialien der nächsten Generation eine dynamische, reversible und mehrfachzielgerichtete Immunregulation anstreben, die Makrophagenmodulation, Stammzellrekrutierung, Angiogenese und osteogene Stimulation in einem koordinierten Rahmen integriert81,82.

Aktuelle Forschungsergebnisse aus der Osteoimmunologie haben das klassische M1/M2-Paradigma erheblich überarbeitet. Makrophagenphänotypen werden heute als Kontinuum und nicht als diskrete M1/M2-Zustände verstanden, und Einzelzell-Transkriptomstudien an Frakturkallus haben mindestens 5–7 transkriptionell unterschiedliche Makrophagen-Subpopulationen identifiziert, die zu verschiedenen Zeitpunkten während der Heilung auftreten und wieder zurückgehen. Unter diesen spielen Osteomacs – gewebeeigene Makrophagen, die an Knochenoberflächen liegen – nicht übertragbare Rollen bei der Aufrechterhaltung von Osteoblasten und werden als eigenständiges Ziel für biomaterialbasierte Immunmodulation vorgeschlagen.

Neben Makrophagen umfasst die Immunantwort während der Knochenheilung die koordinierte Aktivität von Neutrophilen, dendritischen Zellen, T-Zellen und Osteoklasten. Neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) verzögern in der frühen Entzündungsphase bei Dysregulation den M1→M2-Übergang. Dendritische Zellen verbinden die angeborene und adaptive Immunität und modulieren die Rekrutierung mesenchymaler Stammzellen (MSC). T-Zellen, insbesondere Tregs, fördern die Knochenbildung über IL-10- und CTLA-4-Signalwege, während Th17-Zellen osteoklastogen fördernd wirken können. Die zeitliche Heterogenität dieser Zellpopulationen spricht für eine stadienspezifische, nicht generische immunmodulatorische Gestaltung.

Obwohl das M1→Der Übergang zu M2 wird allgemein als vorteilhaft angesehen, neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass eine übermäßige oder andauernde M2-ähnliche Polarisation die Knochenregeneration beeinträchtigen kann. M2-Makrophagen sezernieren TGF-β, IL-10 und PDGF, deren anhaltend hohe Konzentrationen mit heterotoper Ossifikation, Knochenmarkfettbildung und faseriger Einschließung assoziiert sind, anstatt mit einer funktionalen Knochenintegration. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer zeitlich begrenzten Immunmodulation, bei der das Biomaterial während der ersten 7–10 Tage aktiv die Entzündung auflöst und danach aufhört, die M2-Polarisierung zu fördern, wodurch der natürliche Übergang zur Umbauphase ermöglicht wird. Wir schlagen vor, dass zukünftige intelligente Biomaterialien integrierte Abschaltmechanismen (z. B. enzymatisch abbaubare immunmodulatorische Motive) enthalten sollten, die eine anhaltende M2-Polarisierung über die reparative Phase hinaus verhindern. Die in diesem Abschnitt diskutierten Immunoengineering-Strategien sind zusammengefasst in Tabelle 2.

3D/4D-Druck und personalisierte Knochenreparatur
Die personalisierte Knochenregeneration erfordert Biomaterialien, die nicht nur den biologischen Anforderungen entsprechen, sondern auch den anatomischen und mechanischen Eigenschaften individueller Defekte angepasst sind. Der dreidimensionale Druck ist zu einem leistungsfähigen Werkzeug für diesen Zweck geworden, da er die patientenspezifische Gerüstkonstruktion auf Grundlage klinischer Bildgebung, digitaler Rekonstruktion und präziser additiver Fertigung ermöglicht83,84,85,86. Mithilfe der Computertomographie und der Magnetresonanztomographie können Geometrie, Krümmung, Volumen und Belastungsanforderungen eines Knochendefekts rekonstruiert werden. Diese Daten können anschließend die Herstellung von Gerüsten steuern, die unregelmäßige anatomische Strukturen exakt ausfüllen und eine angemessene mechanische Stabilität bieten85,86,87. Dies ist besonders wichtig bei der Rekonstruktion des Unterkiefers, segmentalen Defekten an langen Knochen, der kraniofazialen Reparatur sowie bei Defekten nach Tumorentfernung, bei denen die anatomische Präzision die funktionellen Ergebnisse maßgeblich beeinflusst.

Im Mikromaßstab ermöglicht der 3D-Druck die Kontrolle über Porengröße, Porosität, Porenvernetzung und innere Architektur. Diese Parameter sind entscheidend für Zellmigration, vaskuläre Invasion, Nährstoffdiffusion, Abfallstoffentfernung und Knochenneubildung88. Gradientenstrukturen können die heterogene Architektur des nativen Knochens nachahmen und dichte Bereiche für mechanische Stabilität mit porösen Bereichen für biologische Integration ausbalancieren89,90. Biologisch abbaubare gedruckte Gerüste können zudem langfristige Komplikationen im Zusammenhang mit permanenten metallischen Implantaten verringern, wie beispielsweise Spannungsschutz, chronische Entzündungen und die Notwendigkeit einer sekundären Entfernung91,92. Somit bietet der 3D-Druck eine Plattform, um strukturelle Präzision mit biologischer Funktion zu verbinden.

Ein weiterer wichtiger Vorteil des 3D-Drucks ist die räumliche Kontrolle über Biomoleküle, Zellen und die Materialzusammensetzung. Wachstumsfaktoren wie knochenmorphogenetische Proteine und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor können in vordefinierte Bereiche eines Gerüsts eingebaut werden, um funktionelle Zonen zu schaffen, die Osteogenese und Angiogenese koordiniert fördern91,93. Diese Strategie ist besonders wertvoll, da die Knochenregeneration eine gleichzeitige Vaskularisierung und Mineralisierung erfordert. Die räumlich geordnete Freisetzung kann unterschiedliche Zellverhalten in verschiedenen Bereichen des Gerüsts steuern, was der kortikalen-trabekulären Organisation des nativen Knochens ähnelt. Außerdem ermöglicht der 3D-Druck die Integration mehrerer Materialien mit unterschiedlichen Abbaugeschwindigkeiten, Steifigkeitswerten oder bioaktiven Funktionen, wodurch Gerüste entstehen, die sowohl mechanisch stabil als auch biologisch anweisend sind94.

Der vierdimensionale Druck baut auf dem 3D-Druck auf, indem zeitabhängige Änderungen der Struktur oder Funktion eingeführt werden. Mithilfe von Formgedächtnis-Polymeren oder stimuliempfindlichen Materialien können 4D-gedruckte Konstrukte ihre Konfiguration, Steifigkeit, Porosität, Abbauverhalten oder Freisetzungs­kinetik als Reaktion auf Umweltreize wie Temperatur, pH-Wert, Ionen, Hydratation oder Körperflüssigkeiten verändern83,86,95. Diese dynamische Empfindlichkeit könnte besonders nützlich für unregelmäßige Defekte, minimalinvasive Implantation und gestufte Knochenheilung sein. Beispielsweise könnte ein kompaktes Gerüst durch ein kleineres chirurgisches Fenster implantiert und anschließend vor Ort expandiert oder an die Defektgeometrie angepasst werden. Ebenso könnte ein 4D-gedrucktes Gerüst sein Freisetzungsverhalten anpassen, wenn sich das Mikromilieu von einer entzündlichen in eine reparative Phase übergeht83,96. Allerdings ist der 4D-Druck klinisch noch weniger ausgereift als der 3D-Druck. Langfristige Formstabilität, vorhersagbares Reaktionsverhalten, skalierbare Herstellung, Sterilisation, mechanische Zuverlässigkeit und Biokompatibilität müssen gründlich evaluiert werden, bevor eine breite klinische Anwendung möglich ist83,84,97.

Neuartige Technologien und klinische Übertragung
Die zukünftige Entwicklung intelligenter Biomaterialien ist zunehmend mit künstlicher Intelligenz, Organoid-Systemen, Knochen-auf-einem-Chip-Modellen und Echtzeit-Überwachungstechnologien verknüpft. Künstliche Intelligenz, insbesondere maschinelles Lernen und Deep Learning, kann die Entdeckung von Biomaterialien beschleunigen, indem sie große Datensätze analysiert, die Materialzusammensetzung, Struktur, mechanische Eigenschaften, Abbauverhalten und biologische Ergebnisse miteinander verbinden98,99. Anstatt sich ausschließlich auf Versuch-und-Irrtum-Experimente zu verlassen, können Modelle des maschinellen Lernens Kandidatenmaterialien vorhersagen, die eine günstige Biokompatibilität, osteogene Potenzial, immunregulatorische Fähigkeit und mechanische Leistung aufweisen. Künstliche Intelligenz kann auch die Optimierung von Gerüsten unterstützen, indem sie klinische Variablen wie Defekttyp, Patientenalter, Komorbiditäten, bildgebende Merkmale und erwartete mechanische Belastung integriert100,101,102. Dies könnte es dem Forschungsfeld ermöglichen, von einer allgemeinen Gerüstgestaltung hin zu einer individuellen Materialauswahl überzugehen (Abbildung 4).

Organoid- und Knochen-auf-einem-Chip-Technologien bieten physiologisch relevantere Plattformen zur Bewertung intelligenter Biomaterialien. Herkömmliche zweidimensionale Kulturen können Zell-Zell-Interaktionen, dreidimensionale Architektur, gefäßähnliche Netzwerke, immunologische Regulation oder dynamische mechanische und biochemische Gradienten nicht vollständig reproduzieren. Knochenorganoiden und mikrofluidische Knochen-auf-einem-Chip-Systeme können Osteogenese, Angiogenese, Interaktionen mit Immunzellen sowie Material-Gewebe-Reaktionen unter kontrollierten Bedingungen besser modellieren103,104. Diese Systeme könnten besonders nützlich sein, um Biomaterialformulierungen zu screenen, Kombinationen von Wirkstoffen oder Wachstumsfaktoren zu testen und die Abhängigkeit von frühen Tierversuchen zu verringern. Ihr Potenzial für Hochdurchsatzanalysen könnte die Optimierung komplexer intelligenter Biomaterialsysteme beschleunigen102.

Trotz ermutigender präklinischer Ergebnisse haben nur wenige intelligente Biomaterialien die späten Phasen klinischer Studien oder die Markteinführung erreicht. Tabelle 3 fasst die aktuelle Übersetzungslandschaft zusammen und listet repräsentative Technologien, ihren höchsten Grad an präklinischer Evidenz, den Status klinischer Studien (sofern vorhanden) sowie die wichtigsten verbleibenden Herausforderungen auf. Zwei Muster zeichnen sich ab: (i) Mechanische und elektrische Stimulationsverfahren sind die einzigen Strategien, die bereits eine behördliche Zulassung erhalten haben (z. B. von der FDA zugelassene Geräte für niederintensiven pulsierten Ultraschall (LIPUS), von der FDA zugelassene PEMF-Geräte), während reaktive Chemieansätze (durch pH-, ROS- oder Enzyme ausgelöst) weitgehend im Stadium der Untersuchung an Kleintieren verbleiben; (ii) Multifunktionale Kombinationsprodukte (z. B. BMP-freisetzende, dreidimensional gedruckte Scaffolds) stehen vor den höchsten regulatorischen und produktionstechnischen Hürden aufgrund der Komplexität der Zulassungswege für Kombinationsprodukte.

Unter allen sieben in „Stimulus-responsiven intelligenten Biomaterialien für die Knochenregeneration“ diskutierten stimulus-responsiven Strategien schätzen wir, dass >70 % der Publikationen lediglich In-vitro-Daten (EL-1) oder Daten an Kleintieren (EL-2, kritische Defekte bei Nagetieren <5 mm) berichten, weniger als 15 % eine Validierung an Großtieren beinhalten (EL-3, Defekte bei Kaninchen/Hunden/Schafen/Schweinen ≥5 mm) und nur eine Handvoll bis zu registrierten klinischen Studien (EL-4) oder behördlicher Zulassung (EL-5) vorgedrungen sind. Diese Diskrepanz zwischen in vitro nachgewiesener Wirksamkeit und klinischer Übertragung stellt eine zentrale Herausforderung für das Forschungsfeld dar und ist der Anreiz für die in „Schlussfolgerungen“ vorgeschlagenen standardisierten Bewertungsrahmen.

Der Einsatz von KI in der intelligenten Biomaterialentwicklung hat sich rasch über einfache Zusammensetzungs-Screenings hinaus erweitert. Sechs spezifische KI-Funktionen sind besonders relevant für die Knochenregeneration. (i) Generative KI zur Entdeckung von Biomaterialien: Variationsautoencoder und Diffusionsmodelle können neuartige Polymerchemien, Peptidsequenzen oder Verbundformulierungen mit gewünschten mechanischen, Abbau- und bioaktiven Eigenschaften vorschlagen und ergänzen so die traditionelle Versuchsplanung. (ii) Digitale Zwillinge der Knochendefekt-Heilung: patientenspezifische Finite-Elemente- und agentenbasierte Modelle, kalibriert mit Bilddaten und Biomarkern, können Heilungsverläufe simulieren und die optimale Gerüstgeometrie sowie Freisetzkinetik vorhersagen. (iii) Maschinelles Lernen zur Optimierung von Gerüsten: Ersatzmodelle, trainiert mit Hochdurchsatz-Druckdaten, beschleunigen die Entwicklung von Porenarchitektur, Gittertopologie und multimaterialen Grenzflächen. (iv) Vorhersagemodellierung des Abbaueverhaltens: physikbasierte neuronale Netze prognostizieren in-vivo-Abbaugeschwindigkeiten unter patientenspezifischen Belastungs-, Entzündungs- und pH-Bedingungen und adressieren so einen zentralen translativen Engpass. (v) Erklärbare KI (XAI): SHAP, LIME und Attention-Mechanismen beginnen, KI-gestützte Designempfehlungen nachvollziehbar zu machen, was für die regulatorische Akzeptanz unerlässlich ist. (vi) Datenknappheit und föderiertes Lernen: Die Disziplin sieht sich mit einem anhaltenden Mangel an großen, annotierten Datensätzen zur Biomaterialleistung konfrontiert; föderierte und selbstüberwachte Ansätze sowie die Generierung synthetischer Daten erweisen sich zunehmend als Lösungen.

Echtzeit-Überwachungstechnologien könnten die Knochenheilung weiterhin von einer statischen Nachbeobachtung hin zu einer dynamischen therapeutischen Steuerung verändern. Implantierbare Sensoren und intelligente Implantate können nach der Implantation lokale Spannungen, Dehnungen, Temperatur, pH-Wert, Sauerstoffkonzentration oder heilungsrelevante Signale überwachen105,106,107. Drahtlose Datenübertragung und auf dem Internet der Dinge basierende Systeme könnten es Ärzten ermöglichen, verzögerte Heilung, abnormale Belastung, Infektionsrisiken oder Implantatversagen früher zu erkennen als bei der konventionellen, bildgebenden Nachsorge. In Kombination mit reaktiven Biomaterialien könnten diese Überwachungssysteme letztendlich geschlossene therapeutische Plattformen schaffen, die lokale Bedingungen erfassen und die Behandlung entsprechend anpassen.

Aktuelle Einschränkungen und ungelöste Herausforderungen
Trotz erheblicher Fortschritte sieht sich das Forschungsfeld weiterhin mit mehreren ungelösten Herausforderungen konfrontiert. (i) Diskrepanz zwischen in-vitro- und klinischen Befunden: wie im Abschnitt „Neuartige Technologien und klinische Übertragung“ erwähnt, >70 % der Studien zu intelligenten Biomaterialien verbleiben auf EL-1/EL-2, und der Sprung zur klinischen Translation wird durch den Mangel an GLP-konformen Sicherheitsdaten aus Großtierstudien erschwert. (ii) Übervereinfachte Immunmodelle: Die M1/M2-Dichotomie erfasst, obwohl pädagogisch nützlich, nicht mehr das Spektrum makrophager Phänotypen, das durch Einzelzell-Transkriptomik aufgedeckt wurde. (iii) Eingeschränkte Berücksichtigung patientenspezifischer Variablen: Die meisten Konzepte gehen von einem generischen Heilungsverlauf aus und berücksichtigen weder Alter, Geschlecht, Komorbiditäten noch genetischen Hintergrund. (iv) Fehlende standardisierte Bewertung: Der Vergleich über verschiedene Studien hinweg wird durch das Fehlen harmonisierter Protokolle für Biosicherheit, Immunogenität, Abbaudynamik und mechanische Zuverlässigkeit erschwert. (v) Unklare regulatorische Rahmenbedingungen für Kombinationsprodukte: Intelligente Biomaterialien, die ein Gerät, ein Arzneimittel und ein biologisches Präparat kombinieren, fallen in komplexe regulatorische Kategorien, deren Zulassungswege in vielen Rechtsordnungen noch unklar sind. Die Behebung dieser Limitationen erfordert koordinierte Maßnahmen von Materialwissenschaftlern, Immunologen, Klinikern, Regulierungsbehörden und Industriepartnern.

Methodische Grenzen und Berichterstattungsstandards in der Forschung zu intelligenten Biomaterialien
Obwohl intelligente Biomaterialien vielversprechend sind, bleibt die Kluft zwischen Laborerprobung und klinischem Nutzen das wichtigste ungelöste Problem. Eine Tendenz zur Veröffentlichung positiver In-vitro-Ergebnisse, verbunden mit begrenzter Reproduzierbarkeit und wenigen registrierten präklinischen Studien, übertreibt die wahrgenommene Reife des Forschungsfelds. Die wissenschaftliche Gemeinschaft würde von einer Umstellung auf registrierte Studiendesigns und standardisierte Berichterstattung profitieren.

Schlussfolgerungen

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte anzugeben.

Danksagungen

Diese Arbeit erhielt keine spezifische Förderung durch öffentliche, kommerzielle oder gemeinnützige Förderorganisationen.

Referenzen

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

Nachdrucke und Genehmigungen

Tags

Modulation der Mikroumgebungstimulusresponsive BiomaterialienImmunmodulationMakrophagenpolarisation3D Druck4D DruckKI gest tztes Design
Kontaktieren Sie uns
Der Bibliothek empfehlen

Datenschutz

Nutzungsbedingungen

Richtlinien

Urheberrecht © 2026 MyJoVE Corporation. Alle Rechte vorbehalten.