Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen
Quelle: Vy M. Dong und Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA
Dieses Experiment wird das Konzept von Palladium-kata…
- Fügen Sie 4-Iodoacetophenone (246 mg, 1 entspricht, 1 Mmol) Acrylsäure (100 μl, 1,5-Äquivalente, 1,5 Mmol), Natriumcarbonat (Na2CO3, 318 mg, 3 Äquivalente, 3 Mmol), PdCl2 (2 mg, 0,01-Äquivalente, 0.01 Mmol) und Wasser (5 mL, 0,2 M) zu einem um unteren Kolben (~ 20 mL) mit einer magnetischen Stir Bar ausgestattet.
- Erhitzen Sie die Reaktion auf ca. 100 ° C und rühren Sie, bis zum vollständigen Verbrauch des 4-Iodoacetophenone (ca. 1 h).
- Die Reaktion kann durch TLC überwacht werden.
- Cool das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur nach Fertigstellung.
- Das Reaktionsgemisch mit 1 M wässrige HCl zum Ansäuern ~ pH 1.
- Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann mit Lackmuspapier geprüft werden.
- Eine solide sollte Niederschlag.
- Sammeln Sie die solide über Filtration.
- Das rohe Material durch Umkristallisation mit einem 1:1 Gemisch aus Methanol/Wasser zu reinigen.
Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen sind ein wertvolles Werkzeug zur Schaffung neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.
Ihre Entwicklung hat es Chemikern ermöglicht, komplexe organische Verbindungen aus Kohlenwasserstofffragmenten zu konstruieren, und ihr Einsatz in der Feinchemie und Pharmazie hat sich weit verbreitet.
Ihr Einfluss auf die organische Chemie ist so tiefgreifend, dass sie 2010 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurden.
In diesem Video werden die Prinzipien von Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen veranschaulicht und die Technik im Labor demonstriert.
Bei dieser Art von Reaktionen wird ein Palladiumkatalysator verwendet, um die Addition eines Nukleophils, bei dem es sich typischerweise um eine metallorganische Verbindung handelt, zu einem Nukleophil zu erleichtern, bei dem es sich typischerweise um ein Organohalogenid handelt
Eine Pd(0)-Spezies reagiert mit dem Organohalogenid durch oxidative Zugabe zu einer Organopalladium-Spezies, die dann mit dem Nukleophil reagiert, um eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden.
Alle diese Reaktionen, mit Ausnahme der Heck-Kupplung, folgen dem gleichen Mechanismus: Nach der oxidativen Zugabe zu einer Organopalladium-Spezies erfolgt ein Transmetallierungsschritt mit dem metallorganischen Nukleophil, wodurch eine neue Spezies mit zwei Kohlenstoff-Palladium-Bindungen entsteht. Schließlich erfolgt die reduktive Eliminierung, um eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu erzeugen und einen Palladium-Null-Katalysator zu regenerieren, der weiterhin ein anderes Nukleophil und Elektrophil koppeln kann.
Bei Heck-Kupplungsreaktionen wird die Organopalladium-Zwei-Spezies ähnlich wie bei den vorangegangenen Kupplungsreaktionen gebildet, aber im Gegensatz zu einem Transmetallisierungsschritt kommt es zu einem Koordinationsschritt, bei dem die Palladium-Zwei-Spezies mit einem Olefin einen Komplex bildet. Im Anschluss an den Koordinationsschritt erfolgt die Karbopallaxierung, um eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Palladium-Bindung zu erzeugen. Als nächstes ergibt die Beta-Hydrid-Eliminierung das gewünschte substituierte Olefin und eine Palladium-Zwei-Hydrid-Spezies, die einer reduktiven Eliminierung unterzogen wird, um den Palladium-Null-Katalysator zu regenerieren.
Nachdem wir nun die Prinzipien von Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen besprochen haben, schauen wir uns ein typisches Heck-Kopplungsverfahren an.
Um eine ?,?-ungesättigte Carbonsäure zu synthetisieren, werden wir 4-Iodacetophenon und Acrylsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators reagieren. Füllen Sie zunächst einen 20-ml-Rundkolben mit Acetophenon, Acrylsäure, Palladium-2-Chlorid und verdünnen Sie ihn mit 5 ml Wasser. Fügen Sie dann Natriumcarbonat hinzu, um den Katalysator auf Palladium-Null zu reduzieren, und fügen Sie einen magnetischen Rührstab zum Mischen hinzu
Nachdem Sie die Reagenzien in den Kolben gegeben haben, rühren Sie den Inhalt um und erhitzen Sie die Reaktion auf Rückfluss
Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder DC, um den vollständigen Verbrauch von Acetophenon sicherzustellen.
Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, nehmen Sie den Kolben aus der Heizquelle und lassen Sie die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen.
Sobald das Gemisch abgekühlt ist, mit 1 molaren wässrigen HCl auf pH 1 ansäuern, wobei der pH-Wert mit Lackmuspapier überwacht wird, und das Koppelprodukt sollte aus der Lösung ausfallen.
Nachdem die Mischung angesäuert wurde, gießen Sie den Inhalt in einen mit Filterpapier bedeckten B?chner-Trichter und sammeln Sie den Feststoff durch Vakuumfiltration.
Um die Struktur des Kupplungsprodukts zu überprüfen, lösen Sie 2 mg des getrockneten Materials in 0,5 mL DMSO-d6 und analysieren Sie es mittels NMR.
Nachdem wir nun ein Beispiel für ein Laborverfahren gesehen haben, sehen wir uns einige nützliche Anwendungen von Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen an.
Eine wesentliche Anforderung bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen ist die minimale Toxizität und Entflammbarkeit sowie die maximale Stabilität im Prozess. Die Reaktionsbedingungen der Suzuki-Kupplung sind ziemlich sicher, und diese Reaktion wird in der Prozesschemie häufig verwendet, z. B. bei der Synthese von Crizotinib, einem Lungenkrebsmedikament, aus einem Arylbromid und einem Boronsäureester.
Taxol, ein Naturprodukt mit krebshemmenden Eigenschaften, wurde in der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) entdeckt. Leider können pro 1,2 Tonnen Rinde nur 10 Gramm reine Verbindung gesammelt werden. Die in der Klinik benötigte Menge an Taxol erforderte die Entwicklung einer effizienten chemischen Synthese, und eine intramolekulare Heck-Kupplungsreaktion spielte eine entscheidende Rolle bei der Herstellung im großen Maßstab.
Sie haben gerade die Einführung von JoVE in Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen gesehen. Sie sollten nun die Prinzipien dahinter verstehen, wie man ein Experiment durchführt und einige ihrer Anwendungen. Danke fürs Zuschauen!
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Q1: What is the mechanism of palladium-catalyzed cross-coupling reactions?
Palladium-catalyzed cross-coupling uses a Pd(0) catalyst that undergoes oxidative addition with an organohalide to form an organopalladium(II) species. This intermediate then undergoes transmetallation with an organometallic nucleophile, followed by reductive elimination to generate a new carbon-carbon bond and regenerate the Pd(0) catalyst for continued coupling cycles.
Q2: How does Heck coupling differ from other palladium-catalyzed cross-coupling reactions?
Heck coupling differs in its intermediate steps. After forming the organopalladium(II) species, Heck coupling involves coordination with an olefin rather than transmetallation. Carbopalladation then generates new carbon-carbon and carbon-palladium bonds, followed by beta-hydride elimination to yield a substituted olefin and regenerate the Pd(0) catalyst.
Q3: What are the key steps in a typical Heck coupling laboratory procedure?
A Heck coupling procedure involves combining the organohalide, olefin, palladium catalyst, and base in a round-bottomed flask. The mixture is heated to reflux and monitored by thin layer chromatography for completion. After cooling, the product is acidified to precipitate, collected by vacuum filtration, and verified using NMR spectroscopy to confirm the coupling product structure.
Q4: Why are palladium-catalyzed cross-coupling reactions important in pharmaceutical synthesis?
Palladium-catalyzed cross-coupling reactions enable efficient construction of complex organic compounds with minimal toxicity and flammability. Suzuki coupling, for example, provides safe reaction conditions widely used in process chemistry for synthesizing pharmaceuticals like crizotinib, a lung cancer drug. These reactions allow chemists to create molecules in new and more efficient ways.
Q5: What role did palladium-catalyzed cross-coupling play in Taxol production?
Taxol, an anticancer natural product from Pacific yew tree bark, yields only 10 grams per 1.2 tons of bark. An intramolecular Heck coupling reaction was instrumental in developing an efficient chemical synthesis for large-scale production, enabling sufficient quantities for clinical use without depleting natural sources.
Q6: What reagents and conditions are used in a Heck coupling synthesis of unsaturated carboxylic acids?
A Heck coupling to synthesize an α,β-unsaturated carboxylic acid combines 4-iodoacetophenone and acrylic acid with palladium(II) chloride catalyst in water. Sodium carbonate reduces the catalyst to Pd(0). The mixture is heated to reflux, then acidified to pH 1 with hydrochloric acid to precipitate the coupling product for collection.
Q7: How is the product of a palladium-catalyzed cross-coupling reaction verified?
After isolating the coupling product by vacuum filtration and drying, the structure is verified by dissolving a small sample in deuterated solvent and analyzing by NMR spectroscopy. This technique confirms the successful formation of the new carbon-carbon bond and validates the coupling reaction outcome.