Name: Anwendung und Methodik der zerstörungsfreien 19F Zeitbereich NMR-Technik den Inhalt in Fluor-haltige Arzneimittel zu messen (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2017-08-22T12:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 24 s
Description: Erfahren Sie die zerstörungsfreie 19F-Zeitbereich-NMR-Technik zur Messung des Gehalts fluorierter Arzneimittel in Tabletten und Kapseln. Diese Methode ist schneller als herkömmliche Verfahren.

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Dieses Manuskript basiert auf einer zuvor veröffentlichten Artikel5. Nachdruck aus5, copyright 2015, mit freundlicher Genehmigung von John Wiley &amp; Sons.
Wir freuen uns, unser Management, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi und Dr. David Semin, für ihre Unterstützung, Interesse und Ermutigung dieses Forschungsprojekt durchführen und Dr. Minhui Ma und Mr. Robert Munger, für die uns mit Cinacalcet HCl, formulierte Tabletten und Informationen über die Droge. Wir wollen auch Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez und Dr. Santiago Dominguez Danke für ihre konstruktive Unterstützung und Beratungen über die Weiterentwicklung der derzeit kommerziellen Version der Mnova Software bezieht sich auf die Quantifizierung der TD-NMR-Daten. Darüber hinaus Tabletten ein besonderes Dankeschön an Herrn Regnar L. Madarang F.N.P. für die uns mit generika Cipro um unsere Untersuchungen durchzuführen.

Vorsicht: konsultieren Sie bitte alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor der Verwendung von Chemikalien. Arzneistoffe in der Regel sind giftig und sollte behandelt werden, mit geeigneter persönlicher Schutzausrüstung (PSA; z. B. Handschuhe, Schutzbrille, Kittel, in voller Länge Hosen und geschlossene Schuhe), mit besonderer Vorsicht beim Verwiegen von Pulvermaterialien. Es wird empfohlen, ein Gleichgewicht in eine Kapuze mit guten Luftstrom platziert verwenden, um das Pulver aus festen Materialien aus der Umgebung das Gleichgewicht Verbreitung zu minimieren.
 Hinweis: die Anleitung für die Software sind speziell für RINMR, RI-Kalibrierung und Mnova. Für andere TD-NMR Anbieter Instrumente und Software-Pakete, die Anweisungen variieren werden.
 1. Vorbereitung der Proben vor der 19 F TD-NMR-Messung <ol><li>wiegen die Proben für die Kalibrierung (Pulver-Wirkstoff oder aktive pharmazeutische Wirkstoffe (API)) in den entsprechenden NMR-Röhrchen (2,5-, 3-, 5-, 10-, 18 und 25 mm OD NMR Röhrchen) bis der Markierungslinie (Höhe der Spule für die NMR-Sonde) oder ca. 30 mm in der Höhe. Beachten Sie, dass die Höhe der Sonde abhängen kann. 
	Hinweis: Cinacalcet HCl ist ein Beispiel für eine API für die Kalibrierung verwenden, um den Inhalt Medikament Cinacalcet kommerzielle Tabletten bestimmen. Das Gewicht hängt von der Dichte des Pulvers. Im Falle von Cinacalcet HCl, die Gewichte der API sind um 7,2, 3.5, 1.0, 0,3, 0,1 und 0,07 g Wenn Sie die Höhe der Spule für 25 - 18-, 10-, 5-, 3- und 2,5-mm-NMR-Röhren, bzw. füllen.</li>
	<li>Wiegen die Produktproben formulierten Medikamenten (Tabletten oder Kapseln) in den entsprechenden NMR-Röhrchen bis zur Markierungslinie (Höhe der Spule für die NMR-Sonde) oder ca. 30 mm in der Höhe, wie oben angedeutet. 
	Hinweis: 25 oder 18-mm-Rohre sind geeignet für große Tabletten/Kapseln oder genug formulierte Medikament zur Verfügung steht. Verwenden Sie für kleinere Tabletten/Kapsel oder wenn nicht genug formulierte Droge-Produkt gibt es das Signal-Rausch-Verhältnis kann jedoch noch ausreichend für Messung 10-mm-Rohre. Die Tabletten nicht direkt messen, oder falls gewünscht zu vernichten. Keine Beobachtung der Variationen in ihren Messungen eingehalten worden hier, wie in der Diskussion erwähnt.
	<ol><li>Bei der Vorbereitung kommerzielle Tabletten von Cinacalcet, wiegen etwa 15 90-mg-Tabletten in der 25-mm-NMR-Röhrchen (ca. 9,2 g), 50-30-mg-Tabletten in der 25-mm-NMR-Röhrchen (ca. 9,6 g), 22-30-mg-Tabletten in der 18-mm-NMR Rohr (ca. 4,2 g) , und 23 60-mg-Tabletten in der 25-mm-NMR-Röhrchen (ca. 8,8 g).</li>
	</ol></li></ol> 2. Vorbereitung der NMR-Instrument zur Messung <ol><li><ol><li>Carry Tuning das NMR-Gerät bis 19 F alle Messungen bei der Temperatur des Permanentmagneten in der NMR-Instrument. Hier verwenden Sie 40 ° C; keine Temperaturkontrolle ist für die 26 mm 19 F NMR-Sonde verwendet hier zur Verfügung. Alle Messungen mit einer Frequenz von 22,0 MHz für 19 F mit dem 23-MHz (für 1 H) NMR Instrument.</li>
		<li>Legen Sie die Teflon-standard-Probe innerhalb einer 25 oder 26 mm-NMR-Röhrchen und legen Sie sie in die Sonde im Inneren des Magneten. Ermöglichen die Gleichgewichtherstellung für ca. 5-10 min und stimmen Sie das Instrument bis 19 F. Select &#34; Auto O1 &#34; unter die &#34; Befehle &#34; Menü in der RINMR-Software. Wiederholen Sie die Messung mindestens 3 Mal und nehmen den letzten Wert des Parameters O 1 (Frequenzversatz).</li>
	</ol></li> <li>Kalibrierung des Pulses 19 F 90 Grad <ol><li>kalibrieren Sie die 90-Grad-Puls für f-19 mit der Standardprobe Teflon Verwendung der automatisierten Standardkalibrierung Sequenz in das Instrument zur Verfügung. Wählen Sie &#34; Auto P90 &#34; unter die &#34; Befehle &#34; Menü in der RINMR-Software. 
		Hinweis: Im Normalfall die 90-Grad-Puls muss nicht häufig gemessen werden, es sei denn, das Gerät ist nicht auf der Bühne oder die Sonde für einige Zeit nicht benutzt wurde. Der 90-Grad-Wert erhielt für Teflon mit 26 mm 19 F NMR Sonde verwendet hier 7,05 µs war.</li>
	</ol></li></ol> 3. Messung der T-1 oder longitudinale Relaxationszeit für reine API Standardproben <ol><li>für ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis, legen Sie die API-Probe vorbereitet in der 25-mm-NMR-Röhrchen in die f-19-Sonde in den Magneten eingebaut und lassen Sie es mindestens 10 min. lang equilibrate</li>
	<li>Messen die Relaxationszeit T 1, nach den Anweisungen des Handbuchs Instrument für jede API-Probe mit einem standard-Experiment für Inversion-Recovery von der RINMR-Software. 
	Hinweis: Die empfohlenen Versuchsparameter sind 16 Scans mit einer Verweilzeit von 0,1 µs gesammelt; 8 Datenpunkte; eine 90-Grad-Puls, wie oben erwähnt; und eine Totzeit von 10 µs für die f-19-26 mm-Sonde. Ein Array von Verzögerungen von 100 µs bis 8 s (z. B. 100 µs, 500 µs, 10 ms, 100 ms, 300 ms, 700 ms, 1 s, 2 s, 5 s und 8 s) für Arzneimittel mit CF 3 und Verzögerungen von 100 µs bis 20 s (z.B. 100 µs, 500 µs, 1 ms, 100 ms, 500 ms, 1 s, 5 s, 10 s, 15 s und 20 s) für Arzneimittel mit einem Fluor-Gruppe in den aromatischen Ring befestigt empfohlen werden.
	<ol><li>In RINMR Software, Last der &#34; invrec.exe &#34; Puls Sequenz durch die Auswahl &#34; laden &#34; unter &#34; Sequenz &#34; klicken und &#34; offen. &#34; prüfen, ob die grundlegenden Parameter durch Klicken auf die richtigen Werte aufweisen &#34; A &#34; oder Auswahl &#34; Erwerb &#34; unter der &#34; Parameter &#34; Menü.</li>
		<li>Select &#34; Skripte &#34; unter den &#34; Tools &#34; Menü; ein Fenster öffnet sich. Wählen Sie die &#34; T1.ris &#34; Registerkarte, und klicken Sie auf den grünen Pfeil; ein Fenster öffnet sich. Wählen Sie die Verzögerung-Listing-Datei mit entsprechenden Verzögerungen oder erstellen Sie die Liste nach einem Klick auf &#34; offen. &#34; sobald die Liste Verzögerung zufrieden stellend ist, klicken Sie &#34; OK. &#34; Hinweis: ein Fenster erscheint eine Eingabeaufforderung für die Erstellung einer Datei für alle Spektren, die in gesammelt werden um zu den T-1-Wert zu berechnen. Die Lage und Namen der Ordner und Dateien sind dem Benutzer überlassen.</li>
		<li>Klicken Sie auf &#34; speichern &#34; für das Instrument zu Beginn der Datenerfassung und automatisch speichern der Dateien für die Verzögerungen im ausgewählten Ordner. 
		Hinweis: Die RIMNR-Software wird T 1 Entspannung Kurven erstellen und berechnen den Relaxationszeiten T 1 für jeden Fall. Ein Fenster öffnet sich mit der T-1-Entspannung-Kurve und die Zeitkonstante oder T 1 Wert . Hier wurde der Wert von T1 für Cinacalcet HCl 2.4 s.</li>
	</ol></li></ol> 4. Messung der Kalibrierung Proben mit reinen API <ol><li><ol><li>Ort, eine Messung der API, die Eichkurve bauen Proben Kalibrierung Probe in den Magneten für eine bestimmte API. Die Proben für ein Minimum von 5 min für die kleineren Röhren und 10 min für die größeren Rohre Equilibrate.</li>
		<li>Erwerben eine free Induction Decay (FID) oder SOLID (90 X-90y FID) Experiment mit den entsprechenden Parametern gemäß den Anweisungen in der Bedienungsanleitung des Instruments. In der RINMR-Software zu laden die &#34; solid.exe &#34; (oder &#34; fid.exe &#34;) Puls Sequenz durch die Auswahl &#34; laden &#34; unter &#34; Sequenz &#34; klicken und &#34; öffnen. &#34; Hinweis: die empfohlenen Experiment ist solide für Feststoffe, die schnelle Entspannung mit kurzen T 2 s (transversale Relaxationszeit). Die empfohlene Versuchsparameter sind 128 Scans mit einer 0,1 µs Verweilzeit, 1.024 Datenpunkte, einen 90-Grad-Puls (7,05 µs in diesem Fall Calibr gesammeltAted mit Teflon), und eine Totzeit von 10 µs für die 19 F 26-mm-Sonde. Eine Recycling-Verzögerung von 7,5 s für Medikamente mit der CF-3-Gruppe und 20 s für Medikamente mit der Gruppe F ein aromatischer (wegen längerer Relaxationszeiten T 1) für die Fälle, die hier vorgestellte verwendet wurden anhand ihrer T-1 Messungen.</li>
		<li>Messen alle Proben für jede API vorbereitet, nachdem sie auf die Temperatur des Magneten für 5-10 min Kalibrierkurven jeder API-Probe generieren equilibriert sind. Sichern Sie die Daten in einem Ordner, geben einen eindeutigen Namen, jeder einzelne Versuch.</li>
		<li>Berechnung der Gewichtsanteil der Proben anhand der Menge in jedem Röhrchen und unter Berücksichtigung der Reinheit der API Probe in das größte Rohr.</li>
	</ol></li></ol> 5. Messung des Arzneimittels Proben als Tabletten <ol><li>Ort die bereits vorbereiteten formuliert Droge-Produkt-Proben (Tabletten oder Kapseln) in den Magneten zu einer messen zu einem Zeitpunkt. Die Probe für 5 min für NMR-Röhrchen oder für 10 min für die Proben in den größeren NMR Röhrchen Equilibrate.</li>
	<li>Erwerben die gleichen NMR Experiment (d.h., SOLID) mit den gleichen Bedingungen wie die kalibrierten Proben für jede bestimmte API.</li>
</ol> 6. Generation der Kalibrierung Kurven mit reinen API Samples und Hinzufügen der Daten von Produktproben Medikament als Tabletten in die Kalibrierkurven <ol><li>In diesen Fällen wählen Sie die Region des VOLUMENKÖRPERS experimentieren von 5 bis 300 Punkte erstelle ich die Kalibrierkurven. Die Daten können auf drei verschiedene Arten analysiert werden, wie unten beschrieben.</li>
	<li>Öffnen der RI Kalibrierungs-Software. Erinnern Sie die solide Daten durch Klicken auf den Movieclip-Symbol, die FID oder solide Dateien aus eine bestimmte API zu öffnen. Geben Sie für alle Proben gemessen, die Gewichtsanteile unter die &#8220; Conc &#8221; Spalte und die Gewichte unter der &#8220; Masse &#8221; Spalte. Wählen Sie die entsprechende Region (5-300 Punkte) mit der durchschnittlichen Methode um die Eichkurve bauen (öffnen Sie das Symbol der &#8220; Anzeige NMR-Daten &#8221; die Punkte für die Berechnung auswählen). Speichern Sie die Eichkurve. 
	Hinweis: Die Cal-Spalte geben den Prozentsatz der Droge in den Proben gemessen.</li>
	<li>In der RI Kalibrierungs-Software mit der gleichen ausgewählten Region (5-300 Punkte), verwenden die Fit-Methode um die Eichkurve erstellen. Speichern Sie die Kalibrierkurve. Folgen Sie den gleichen Anweisungen wie in Schritt 4.2.2.</li>
	<li>Öffnen Sie die Software (z.B. Mnova). Ziehen Sie die solide Daten aus eine bestimmte API und geben Sie die Gewichtsanteile der standard Proben; Anleitung finden Sie durch Klicken auf &#8220; Content &#8221; unter den &#8220; Hilfe &#8221; Menü. In der &#8220; Advanced &#8221; Menü, wählen Sie &#8220; Time Domain &#8221; und dann &#8220; Quantifizierung; &#8221; öffnet sich ein Fenster. Klicken Sie auf das blaue Plus-Zeichen zur Auswahl des Bereichs Integration. Integrieren Sie der entsprechenden Region (5-300 Punkte) mit der Größe-Modus, um die Eichkurve bauen.</li>
	<li>Speichern die Kalibrierkurve. In der Tabelle geben Sie die Prozentsätze der Drogen pro Probe nur für die Normen unter der &#8220; Konzentration (X) &#8221; Spalte und die Gewichte für alle Proben unter die &#8220; Masse (m) &#8221; Spalte; Kalibrierung Proben sollten in rot (aktiviert) werden. Stellen Sie sicher, dass die &#8220; Signal-Funktion &#8221; ist &#8220; y = s/m &#8221; (, Signal/Masse zu normalisieren).</li>
	<li>Für die Reproduzierbarkeit und Wiederholbarkeit, messen jeweils 3 Mal an verschiedenen Tagen probieren und bauen die Kalibrierkurve in beiden Softwarepaketen. Speichern Sie die Kalibrierung Kurve Dateien.</li>
</ol> 7. Berechnung der fluorierten API Droge Gewicht in der formuliert Medikament Produkt mit der Kalibrierkurven <ol><li>Berechnung des Gewichts Prozentsatz und durchschnittliche Dosierung pro Tablette/Kapsel von fluorierten API in der formulierten Droge Drogen Produkt <ol><li>Verwendung der Datei für die Eichkurve aus RI Kalibrierungs-Software und die durchschnittliche Methode. Lesen Sie die NMR-Daten aus dem gemessenen Tabletten (oder Kapseln) und geben Sie ihr Gewicht ermitteln der Gewichtsanteil von fluorierten API in die formulierten Tabletten oder Kapseln aus der Eichkurve. 
		Hinweis: Die &#8220; Cal &#8221; Spalte geben den Prozentsatz der Droge in den gemessenen Proben (Kalibrierung und kommerzielle Tabletten oder unbekannte). Beachten Sie, dass die O1-Parameter für die Kalibrierung Proben und die Tabletten oder Kapseln für die RI-Kalibrierungs-Software sein muss.</li>
		<li>Verwenden Sie die Datei für die Eichkurve aus RI Kalibrierungs-Software mit der Fit-Methode. Lesen Sie die NMR-Daten aus der Tabletten (oder Kapseln) gemessen und geben Sie ihre Gewichte der Gewichtsanteil von fluorierten API in die formulierten Tabletten oder Kapseln aus der Eichkurve ermitteln. Anweisungen Sie die gleichen wie in Schritt 5.2.1. Beachten Sie, dass der O-1-Parameter für die Kalibrierung Proben und die Tabletten oder Kapseln für die RI-Kalibrierungs-Software sein muss.</li>
		<li>Verwenden Sie die Mnova-Datei und ziehen Sie die erworbenen NMR-Daten für die formulierten API (oder Messen sie alle am gleichen Tag). Folgen Sie den Anweisungen in Schritt 4.2.4. Geben Sie die Gewichte zu bestimmen, der Gewichtsanteil von fluorierten API in die formulierten Tabletten oder Kapseln aus der Eichkurve. 
		Hinweis: In der Tabelle werden die Kalibrierung Proben in rot (geprüft) und die unbekannten oder kommerzielle Tabletten/Kapseln in blau (ohne Haken). Die &#8220; Konzentration (X) &#8221; Spalte zeigt die berechneten Werte für die kommerzielle Tabletten unbekannter Proben in blau, basierend auf den Werten der Kalibrierung Proben in rot. Beachten Sie, dass die Software nicht, die Verwendung dieses Parameters zur Berechnung der Gewichtsanteil O1 erforderlich ist.</li>
		<li>Berechnen Sie die Menge an fluorierten Wirkstoff pro Tablette oder Kapsel als der durchschnittliche Wert aus der folgenden Gleichung (D = Dosis von API in mg, W NMR = Gewichtsanteil von API erhalten aus der Eichkurve, w = Gesamtgewicht des Produkt aus dem Gewicht der formulierten Droge aus den gemessenen Tabletten oder Kapseln, und N = Anzahl der formulierten Tabletten oder Kapseln verwendet für die Messung) und vergleichen Sie mit den Werten berechnet, indem die Software anhand der Kalibrierkurven: <img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/55850/55850eq1.jpg" /></li></ol></li></ol>

<ol><li>El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. <a target="_blank" href="http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002196739400897I">Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography.</a> J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).</li>
<li>Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. <a target="_blank" href="http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773224709500196">Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes.</a> J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).</li>
<li>Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+Validation+of+a+Fully+Automated+method+of+the+Chromatographic+Determination+of+Content+Uniformity+of+Drug+Tablets%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharm+Biomed+Anal%22%5BJournal%5D)">Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets.</a> J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).</li>
<li>Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Novel+Sample+Selection+Strategy+by+Near-Infrared+Spectroscopy-Based+High+Throughput+Tablet+Tester+for+Content+Uniformity+in+Early-Phae+Pharmaceutical+Product+Development%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharm+Sci%22%5BJournal%5D)">A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development.</a> J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).</li>
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<li>Barman, J. A., Scott, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cinacalcet+Hydrochloride%5BTitle%5D)+AND+%22Drugs%22%5BJournal%5D)">Cinacalcet Hydrochloride.</a> Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).</li>
<li>Horn, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Proton-Pump+Inhibitors%3A+Similarities+and+Differences%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Ther%22%5BJournal%5D)">The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences.</a> Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).</li>
<li>LeBel, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ciprofloxacin%3A+Chemistry%2C+Mechanism+of+Action%2C+Resistance%2C+Antimicrobial+Spectrum%2C+Pharmacokinetics%2C+Clinical+Trials%2C+and+Adverse+Reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmacotherapy%22%5BJournal%5D)">Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions.</a> Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).</li>
</ol>

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Als weitere fluorierte Drogen auf dem Markt verfügbar werden, haben wir eine spezifische und einfache Methode zur Messung des durchschnittlichen Medikament Inhalts von fluorierten Arzneimitteln mit Low-Feld 19F TD-NMR5entwickelt. Wir testeten diese Methode auf drei kommerzielle Arzneimittel: Tabletten mit Cinacalcet HCl, mit Lansoprazol Kapseln und Tabletten mit Ciprofloxacin HCl Monohydrat. Die Vorteile dieser Methode sind seine Besonderheit aufgrund des Fehlens von Fluor in die Hilfss...

In der pharmazeutischen Industrie muss der Inhalt von Arzneistoffen in ihrer Einheit-von-Darreichungsformen (z.B. Tabletten und Kapseln) innerhalb des Bereichs auf dem Label Anspruch, Qualitätskontrolle und Leistungsrichtlinien zu erfüllen sein. Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ist die konventionelle analytische Technik verwendet, um die Inhalte Einheitlichkeit der Drogen in ihren formulierten Formen zu messen. Die Methode ist jedoch langwierig und destruktiv, die Auflösung des Medikaments in seiner formulierten Form mit geeigneten Lösungsmitteln vor der Analyse erfordern. Auch bei Automatisierung kann dieser Vorgang dauern 1-3 h pro Probe, abhängig von der Entwicklung der geeigneten analytischen Methode1,2,3. Neben der HPLC wurde Nah-Infrarot (NIR) für den gleichen Zweck und als PAT-Tool, mit dem Nachteil des Erforderns der chemometrischen Analyse der Daten, seine Durchführung langwieriger und komplexer4eingesetzt. Beide Techniken sind destruktiv, mit dem formulierten Medikament nach Analyse verworfen.
In diesem Manuskript beschreiben wir Schritt für Schritt Protokoll einer Methodik, die zuvor veröffentlicht durch unsere Gruppe5 , den durchschnittlichen Gehalt von fluorierten Drogen in ihren Darreichungsformen (z.B. Tabletten und Kapseln) messen mit Low-Feld 19F NMR. Im Laufe der Jahre stieg der Anteil von fluorierten Medikamente auf dem Markt von weltweiten Aufsichtsbehörden als formulierten Arzneimittel genehmigt von 2 % im Jahr 1970 bis zu 25 % in 20136. Daher glauben wir, dass es eine Nachfrage, eine einfachere, aber genauere Methode als die derzeit verfügbaren Methoden für die Qualitätskontrolle des Inhalts der fluorierten Drogen in ihren formulierten Formen zu entwickeln.
Medikamente mit Fluor-19 (19F) in ihren Strukturen haben den Vorteil, leicht durch 19F NMR wegen seiner 100 % Fülle und 83 % Empfindlichkeit gegenüber Protonen7entdeckt. Direkte Messung von 1H TD-NMR ist nicht sinnvoll, weil Hilfsstoffe und API Protonen, und das total Proton-Signal von den Bestandteilen des Arzneimittels kommt, so dass es unmöglich ist, den API-Inhalt in Arzneimitteln mit 1 messen H TD-NMR. Daher hat die Messung des Droge Inhalts von fluorierten Arzneimitteln mit 19F TD-NMR den Vorteil, keine Interferenz mit Hilfsstoffen, die aufgrund des Fehlens von Fluor. Um unsere Methodik zur Messung des durchschnittlichen Medikament Inhalts von fluorierten Arzneimitteln zu demonstrieren, haben wir drei kommerziell formulierten Arzneimittel mit Fluor in verschiedenen Dosis reicht ausgewählt. Abbildung 1 zeigt die Strukturen der Medikamente ausgewählt, wo zwei von ihnen - Cinacalcet HCl8 und Lansoprazol9-haben eine Trifluormethyl (CF3) Gruppe in ihren Strukturen mit Dosen von 15 bis 90 mg, und die dritte -Ciprofloxacin HCl Monohydrat10 - enthält ein Fluor-Atom mit einem aromatischen Ring mit einer 500-mg-Dosis verbunden.
Hier zeigen wir die Methodik haben wir5 um den durchschnittlichen Medikament Inhalt von fluorierten Arzneimitteln mit einem Low-Bereich Benchtop-TD-NMR-Instrument (23,4 MHz für 1H und 22,0 MHz für 19F) quantitate entwickelt. Darüber hinaus vergleichen wir zwei Software-Pakete (RI Kalibrierung und Mnova-Software), die verwendet werden, um die Ergebnisse zu melden.

<table><tbody><tr><td>MQC-23</td><td>Oxford Instruments</td><td>52-AM4044</td><td>23,4 MHz für 1H und 22,0 MHz für 19F</td></tr><tr><td>26 mm Sonde (19F)</td><td>Oxford Instruments</td><td>52-AM4061</td><td>19F NMR-Sonde</td></tr><tr><td>Cinacalcet HCl</td><td>Amgen</td><td>Lot 005002 M</td><td>Reinheit 99,8%</td></tr><tr><td>Cinacalcet kommerzielle Tabletten</td><td>Amgen</td><td>Lot 0010021308</td><td>30 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Cinacalcet Tabletten für den Handel</td><td>Amgen</td><td>Lot D1026396</td><td>30 mg Tabletten</td></tr><tr>für<td>den Handel</td><td>Amgen</td><td>Lot D118714</td><td>30 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Cinacalcet für den Handel</td><td>Amgen</td><td>Lot D061829</td><td>60 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Cinacalcet für den Handel</td><td>Amgen</td><td>Lot 00100213</td><td>90 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Cinacalcet kommerzielle Tabletten</td><td>Amgen</td><td>Lot D064074</td><td>90 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Cinacalcet kommerzielle Tabletten</td><td>Amgen</td><td>Lot 1026356</td><td>90 mg Tabletten</td></tr><tr><td>Lansoprazol</td><td></td><td>Fluka Lot LRAA1897</td><td>Reinheit 99,7%</td></tr> <tr><td>Markenname Lansoprazol</td><td>Novartis</td><td>Lot DV1891</td><td>15 mg Kapseln</td></tr><tr><td>Lansoprazol generisch</td><td>SUPERVALUE INC</td><td>Lot 2GE2027</td><td>15 mg Kapseln</td></tr><tr><td>Ciprofloxacin freie Basis</td><td>Fluka</td><td>Lot BCBM7969V</td><td>99,9% Reinheit</td></tr><tr><td>Ciprofloxacin HCl Monohydrat</td><td>Fluka</td><td>Lot P500044</td><td>94% Reinheit als HCl Salz</td></tr><tr><td>Cipro generisches</td><td>Pack Pharmaceuticals</td><td>Lot PUB3033</td><td>500 mg Tabletten</td></tr><tr><td>25 mm NMR-Röhrchen</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-25TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>18 mm NMR-Röhrchen</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-18TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>10 mm NMR-Röhre</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-10TD-200-FB</td><td></td></tr><tr><td>5 mm NMR-Röhre</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-HL5-7</td><td></td></tr><tr><td>3 mm NMR-Röhre</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-H3-7</td><td></td></tr><tr><td>2,5 mm NMR-Röhre</td><td>New Era Enterprises</td><td>NE-H5/2,5</td><td></td></tr></tbody></table>

anwendung und methodik der zerstörungsfreien 19f zeitbereich nmr-technik den inhalt in fluor-haltige arzneimittel zu messen

Application and Methodology of the Non-destructive 19F Time-domain NMR Technique to Measure the Content in Fluorine-containing Drug Products

Hier beschreiben wir ein Protokoll entwickelt wurde von unserer Fraktion, die Low-Bereich Fluor-19 (19F) Zeit-Domain (TD) Kernspinresonanz (NMR) verwendet, um den durchschnittlichen Gehalt von fluorierten Drogen Messen in ihre formulierten Produkt Arzneiformen: Tabletten oder Kapseln. Diese Methode ist speziell für fluorierte Drogen, weil es nur den Gehalt an Fluor erkennt, Vermeidung von Störungen durch die Hilfsstoffe, die Fluor fehlt. Die Vorteile der Messung der aktiven Inhalts von fluorierten Drogen mit Low-Feld 19F TD-NMR versus Hochfeld- 19F Solid-State-(SS) NMR sind die Einfachheit des Verfahrens; die low-cost; und die nicht-destruktive Natur der Technik, mit allen Proben erzielbaren in intakte Formen (z. B. Pulver, Tabletten und Kapseln), die diese Technik erschwinglich für jedes Labor.
Wir haben die Methode mit drei fluorierte Droge Produkte auf dem Markt - Cinacalcet, Lansoprazol und Ciprofloxacin - mit Dosen im Bereich von 15 bis 500 mg getestet. Die Ergebnisse der Analysen, gemessen durch Low-Feld 19F TD-NMR, unterstützt die gemeldeten Label Ansprüche für den durchschnittlichen Medikament Inhalt.
Basierend auf der Einfachheit und Reproduzierbarkeit der Analyse, stellen wir uns diese Methode in jedem Labor, einschließlich Fertigungsanlagen, als Prozess Analysetechnik (PAT) Werkzeug in der pharmazeutischen Industrie durchgeführt.

Wir haben Low-Feld 19F TD-NMR mit drei kommerziellen Arzneimittel (Cinacalcet, Lansoprazol und Ciprofloxacin) zur Messung des durchschnittlichen Medikament Inhalts der fluorierten Arzneimittel getestet. Abbildung 1 zeigt die Strukturen der getesteten Medikamente, zeigt die Standorte der Fluoratome.
Wir testeten mehrere Lose und Darreichungsformen (z.B. 30, 60 und 90 mg) von Cinac...

Eine einfache und zerstörungsfreie Technik, die den durchschnittlichen Gehalt von Arzneistoffen in formulierten Arzneimittel mit Fluor mit Low-Bereich Fluor-19 (19F) Zeit-Domain (TD) Kernspinresonanz (NMR) misst wird hier vorgestellt. Die Technik kann angewendet werden, die Entwicklung und Herstellung von Medikamenten in der pharmazeutischen Industrie.

Anwendung und Methodik der zerstörungsfreien 19F Zeitbereich NMR-Technik den Inhalt in Fluor-haltige Arzneimittel zu messen

Here, we describe a protocol developed by our group that uses low-field fluorine-19 (19F) time-domain (TD) nuclear magnetic resonance (NMR) to measure the ...

Das übergeordnete Ziel dieser Niedrigfeld-Fluor-19-Zeitbereichs-Kernspinresonanz-Methode besteht darin, den durchschnittlichen Gehalt fluorierter Arzneistoffe in formulierten Arzneimitteln zu bestimmen. Dabei handelt es sich um eine nichtzerstörende Technik für die Arzneimittelentwicklung und -herstellung in der pharmazeutischen Industrie. Diese Methode kann dabei helfen, zentrale Fragen im Bereich der Pharmazeutik während der Formulierung von Arzneistoffen und Arzneimitteln zu beantworten.Geben Sie den durchschnittlichen Wirkstoffgehalt in Tabletten und Kapseln an. Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass sie im Vergleich zu konventionellen Methoden wie der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie zur Bestimmung des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts in Arzneimitteln nicht zerstörend und schneller ist. Wiegen Sie die Proben für die Kalibrierung in geeignete NMR-Röhrchen bis zur Markierungslinie oder auf eine Höhe von etwa 30 Millimetern ab.Wiegen Sie die formulierten Arzneimittelproben ebenfalls in die geeigneten NMR-Röhrchen bis zur Markierungslinie oder auf etwa 30 Millimeter Höhe ab. Danach platzieren Sie die Teflon-Standardprobe in ein 25- oder 26-Millimeter-NMR-Röhrchen. Setzen Sie das NMR-Röhrchen in die Sonde innerhalb des Magneten ein.Lassen Sie das Gefäß fünf bis 10 Minuten lang equilibrieren, bevor Sie das Instrument auf f 19 abstimmen. Wählen Sie unter dem Befehlsmenü in der RINMR-Software die Option Auto o one. Wiederholen Sie die Messung mindestens dreimal.Und nehmen Sie den letzten Wert des o-einen Parameters. Navigieren Sie im RINMR-Softwaremenü zu den Befehlen und wählen Sie „auto p 90“, um den 90-Grad-Impuls für f 19 mit der standardmäßigen Teflonprobe mithilfe der im Gerät verfügbaren standardmäßigen automatisierten Kalibriersequenz zu kalibrieren. Um ein besseres Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu erzielen, platzieren Sie die in der 25-Millimeter-NMR-Röhre vorbereitete API-Probe in der f-19-Sonde, die im Magnet installiert ist, und lassen Sie sie mindestens 10 Minuten lang equilibrieren.Messen Sie die T1-Relaxationszeit gemäß den Anweisungen des Gerätehandbuchs für jede API-Probe mit dem Standardexperiment für die Inversionswiederherstellung aus der RINMR-Software. Um die Relaxationszeit zu messen, navigieren Sie in der RINMR-Software zu „Sequence“ und wählen Sie „Load“. Danach wählen Sie die Inversionswiederherstellungspulssequenz aus und klicken Sie auf „Open“.Überprüfen Sie, ob die grundlegenden Parameter die korrekten Werte aufweisen, indem Sie auf den Tab a klicken. Wählen Sie im Menü „Werkzeuge“ die Option „Skripte“, und ein Fenster wird angezeigt. Wählen Sie dann den Tab für t one aus und klicken Sie auf den grünen Pfeil.Es öffnet sich ein weiteres Fenster. Wählen Sie die Datei mit der Verzögerungsliste mit den entsprechenden Verzögerungen aus. Oder erstellen Sie die Liste, nachdem Sie auf „Öffnen“ geklickt haben.Sobald die Verzögerungsliste zufriedenstellend ist, klicken Sie auf „Okay“. Ein Fenster zeigt eine Aufforderung zur Erstellung einer Datei für alle Spektren an, die erfasst werden sollen, um den t-eins-Wert zu berechnen. Klicken Sie auf „Speichern“, damit das Gerät mit der Datenerfassung beginnt.Und speichern Sie die Dateien automatisch im ausgewählten Ordner. Ein Fenster öffnet sich mit der T1-Relaxationskurve und der Zeitkonstante oder dem T1-Wert. Um die Kalibrierkurve zu erstellen, platzieren Sie zunächst eine Kalibrierprobe im Magnet für einen bestimmten Wirkstoff.Äquilibrieren Sie die Proben mindestens fünf Minuten lang bei den kleineren Röhrchen und zehn Minuten bei den größeren Röhrchen. Führen Sie eine Frei-Induktions-Zerfalls- oder Festkörper-Messung mit den geeigneten Parametern durch, gemäß den Anweisungen im Gerätehandbuch. Laden Sie im Reiter „Sequence“ der RINMR-Software die Pulsserie, indem Sie die Serie auswählen und auf „Open“ klicken.Überprüfen Sie, ob die grundlegenden Parameter die korrekten Werte aufweisen. Messen Sie alle für jede Wirkstoffsubstanz (API) vorbereiteten Proben, nachdem sie für fünf bis zehn Minuten auf die Temperatur des Magneten eingestellt wurden, um die Kalibrierungskurven für jede API-Probe zu erstellen. Speichern Sie die Daten in einem Ordner und geben Sie jedem experimentellen Durchlauf einen eindeutigen Namen.Berechnen Sie den Gewichtsprozentsatz der Proben basierend auf der Menge in jedem Reagenzglas. Berücksichtigen Sie dabei die Reinheit der Wirkstoffprobe im größten Reagenzglas. Legen Sie die bereits vorbereiteten formulierten Arzneimittelproben nacheinander in den Magneten, um sie einzeln zu messen.Die Proben fünf Minuten für kleine NMR-Röhrchen oder 10 Minuten für die Proben in den größeren NMR-Röhrchen äquilibrieren. Das gleiche NMR-Experiment unter denselben Bedingungen wie für die kalibrierten Proben für jede Wirkstoffkomponente (API) durchführen. Die RI-Kalibrierungssoftware öffnen.Rufen Sie alle festen Daten auf, indem Sie auf das Clip-Symbol klicken, um die FID- oder Feststoffdateien von einem bestimmten API und dessen Arzneimittelpräparaten in Form von Tabletten zu öffnen. Geben Sie für alle gemessenen Proben die Gewichtsprozentwerte in die Konzentrations-Spalte und die Gewichte in die Massen-Spalte ein. Wählen Sie den geeigneten Bereich aus und verwenden Sie die Durchschnittsmethode, um die Kalibrierkurve zu erstellen.Speichern Sie die Kalibrierkurve. Wählen Sie anschließend den Bereich des Festexperimentes von fünf bis 300 Punkten aus, um die Kalibrierkurven zu erstellen. Die Ergebnisse der Kalibrierung mit der Mittelwertmethode werden in Tabellenform angezeigt.Als zweite Kalibrierungsmethode verwenden Sie die Fit-Methode in der RI-Kalibrierungssoftware, um die Kalibrierungskurve mit dem gleichen ausgewählten Bereich zu erstellen. Speichern Sie die Kalibrierungskurve. Die Ergebnisse der Kalibrierung mit der Fit-Methode werden in Tabellenform angezeigt.Als dritte Kalibrierungsmethode öffnen Sie die Mnova-Software. Ziehen Sie alle Feststoffdaten einer bestimmten Wirkstoffverbindung hinein und geben Sie die Gewichtsprozent der Proben ein.Wählen Sie im erweiterten Menü Zeitbereich und anschließend Quantifizierung aus. Ein Fenster wird angezeigt. Klicken Sie auf das blaue Pluszeichen, um den Integrationsbereich auszuwählen.Danach mithilfe des Betragsmodus den geeigneten Bereich integrieren, um die Kalibrierkurve zu erstellen. Speichern Sie die Kalibrierkurve. Tragen Sie in der Tabelle die Prozentsätze der Wirkstoffe pro Probe ausschließlich in der Spalte Konzentration für die Standards ein.Und die Gewichte für alle Proben in der Spalte „Masse“. Die Kalibriermuster sollten rot markiert sein. Stellen Sie sicher, dass die Signalgleichung y gleich s geteilt durch m lautet, um das Signal auf die Masse zu normalisieren.Um Reproduzierbarkeit und Wiederholbarkeit zu gewährleisten, messen Sie jede Probe dreimal an verschiedenen Tagen und erstellen Sie in beiden Softwarepaketen eine Kalibrierkurve. Achten Sie darauf, die Kalibrierkurven-Dateien zu speichern. Lesen Sie die NMR-Daten der gemessenen Proben aus und geben Sie deren Gewichte ein, um den Gewichtsprozentanteil des fluorinierten Wirkstoffs in den formulierten Tabletten oder Kapseln zu bestimmen.Verwenden Sie die Kalibrierkurven, die mit jeder der drei verschiedenen Kalibriermethoden erhalten wurden. Berechnen Sie abschließend die Menge des fluorhaltigen Wirkstoffs pro Tablette oder Kapsel als Mittelwert unter Verwendung der in der Textanleitung angegebenen Gleichung und vergleichen Sie diese mit den Werten, die von der Software basierend auf den Kalibrierkurven berechnet wurden.Hier gezeigte repräsentative Ergebnisse der Kalibrierungskurve von Cinacalcet HCL, berechnet als Freibase und basierend auf Triplikatmessungen. Verwendung der RI-Kalibrierungssoftware im Durchschnittsmodus. Die Verwendung der RI-Kalibrierungssoftware im Fit-Modus führt zu einer ähnlichen Kalibrierungskurve von Cinacalcet HCL in Triplikatmessungen.Die Kalibrierungskurve von Cinacalcet HCL anhand von dreifachen Messungen, erstellt mit der Mnova-Software-Flächenmethode im Magnitudenmodus, liefert vergleichbare Ergebnisse. Dargestellt ist hier eine Tabelle mit den Ergebnissen der berechneten Dosen von Cinacalcet-Freibase in kommerziellen Tabletten. Zusammen mit den statistischen Auswertungen durch die RI-Kalibrierungssoftware unter Verwendung der Mittelwert- und Anpassungsmethoden sowie der Mnova-Software.Wenn man diese Technik einmal beherrscht, kann sie in 15 bis 20 Minuten durchgeführt werden. Die Kalibrierproben beispielsweise können eine Stunde in Anspruch nehmen. Sie müssen jedoch nur einmal durchgeführt werden, sofern dies ordnungsgemäß erfolgt.Nachdem Sie sich dieses Video angesehen haben, sollten Sie ein gutes Verständnis dafür haben, wie man den durchschnittlichen Gehalt fluorierter Arzneistoffe in formulierten Arzneimitteln mithilfe der zerstörungsfreien Technik der Niederfeld-Fluor-19-TD-NMR quantifizieren kann. Vergessen Sie nicht, dass das Arbeiten mit Arzneimitteln und NMR-Geräten äußerst gefährlich sein kann, und dass stets Vorsichtsmaßnahmen wie der Einsatz persönlicher Schutzausrüstung sowie das Vermeiden von metallischen Gegenständen in der Nähe des Magneten getroffen werden sollten, während Sie dieses Verfahren durchführen.

application-methodology-non-destructive-19f-time-domain-nmr-technique

Research

Forschung

JoVE Journal

Chemistry

Chemie

Mikrowellen-unterstützte Ein-Topf-Synthese von N-Succinimidyl-4-[ 18 F] fluorbenzoat ([ 18 F] SFB)

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18 F-Kennzeichnung von Radiotracern funktionalisiert mit einem Siliziumfluorid-Akzeptor (SiFA) für Positronen-Emissionstomographie

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Radiosynthese von 1-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tryptophan unter Verwendung eines Eintopf-, zweistufigen Protokolls

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Erfahren Sie die zerstörungsfreie 19F-Zeitbereich-NMR-Technik zur Messung des Gehalts fluorierter Arzneimittel in Tabletten und Kapseln. Diese Methode ist schneller als herkömmliche Verfahren.

Anwendung und Methodik der zerstörungsfreien ¹⁹F Zeitbereich NMR-Technik den Inhalt in Fluor-haltige Arzneimittel zu messen

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