Mäßiger Druck in verschlossenen Gefäßen, die Verwendung von Trockeneis als Solid CO2 zu erreichen
17. August 2018
Hier präsentieren wir ein Protokoll zur Ausführung von Reaktionen in einfachen Reaktionsgefäße unter niedrigen bis mäßigen Druck von CO2. Die Reaktionen können in einer Vielzahl von Schiffen durchgeführt werden, einfach indem Sie verwalten das Kohlendioxid in Form von Trockeneis, ohne die Notwendigkeit für teure oder aufwendige Ausrüstung oder Set-ups.
Diese Methode kann dazu beitragen, eine zentrale Herausforderung auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie zu lösen, nämlich die Frage, wie Reaktionen unter Kohlendioxidatmosphäre schnell und einfach durchgeführt werden können. Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass sie es ermöglicht, Reaktionen unter Kohlendioxidatmosphären oberhalb des Umgebungsdrucks durchzuführen, ohne dass teure, spezialisierte Geräte erforderlich sind. Obwohl diese Methode für die direkte CH-Arylierung nützlich sein kann, kann sie auch auf andere Reaktionen wie die CH-Kapitulation oder die Umwandlung von Autoepoxiden in Syntha-Karbonate angewendet werden.
Im Allgemeinen werden Personen, die neu in dieser Angelegenheit sind, Schwierigkeiten haben, weil sie das Trockeneis vor der Zugabe nicht richtig peelen oder zu lange brauchen, um das Eis zu versiegeln. Fügen Sie zu Beginn einen Rührstab zu einem trockenen 7,5-Milliliter-Vile hinzu und fügen Sie 6,7 Milligramm Palladiumacetat zum Vile hinzu. Weiter ad 99,9 Milligramm Silbertrifluoracetat, 92,3 Milligramm Phenyljodid und 26,3 Milligramm tert-Amylamin zum Teufel.
Fügen Sie dann 1 Milliliter saure Säure und 21,7 Mikroliter deionisiertes Wasser zu dem Vile hinzu. Der Schlüssel zum Erfolg liegt darin, sicherzustellen, dass die richtige Menge Trockeneis rechtzeitig zugegeben wird und dass nur Trockeneis, nicht abgelagertes Wasser, in das Reaktionsgefäß gegeben wird. Nach dem Abwiegen von 26,3 Milligramm Trockeneis sofort das Eis hinzufügen und das Eis mit einer mit PTFE ausgekleideten Kappe verschließen.
Vor dem Auslösen der Reaktion ist es wichtig, einen guten Sitz zwischen der Kappe und dem Gefäß zu bestätigen, um einen traumatischen Verlust des Kohlendioxiddrucks vor oder während der Reaktion zu vermeiden. Rühren Sie die Dichtungsreaktion 15 Minuten lang bei Raumtemperatur um. Dann wird das Reaktionsgefäß für eine 14-stündige Rührinkubation auf eine vorgeheizte 110-Grad-Platte umgefüllt.
Am nächsten Morgen öffnen Sie den Vile nach dem Abkühlen, um das CO2 abzulassen. Um eine Reaktion in einem 7,5-Milliliter-Gefäß ohne Luft durchzuführen, fügen Sie einen Rührstab und die gleichen Reagenzien und Lösungen hinzu, die gerade für ein trockenes 7,5-Milliliter-Gefäß demonstriert wurden. Nachdem das entionisierte Wasser hinzugefügt wurde, reißen Sie das Vile auf eine Waage und fügen Sie etwa 98 Milligramm Trockeneis hinzu.
Lassen Sie das CO2 absublimieren, bis eine Endmasse von etwa 26 Milligramm erreicht ist. Gefolgt von sofortiger Versiegelung der Feile mit einer PTFE-ausgekleideten Kappe. Dann rühren Sie die verschlossene Reaktion 15 Minuten lang bei Raumtemperatur um, gefolgt von einer Rührinkubation über Nacht bei 110 Grad Celsius, wie gerade gezeigt.
Um eine nicht ausgeschlossene Luftreaktion in einem 35-Milliliter-Druckrohr durchzuführen, geben Sie einen Rührstab in ein trockenes 35-Milliliter-Druckrohr. Und geben Sie 6,7 Milligramm Palladiumacetat in das Röhrchen. Geben Sie 132,5 Milligramm Silbertrifluoracetat, 183,6 Milligramm Phenylidodid und 57,4 Milligramm des sekundären Amin-Ausgangsmaterials in das Druckrohr sowie 1 Milliliter saure Säure und 1 Milliliter Hexafluorisopropanol. Geben Sie anschließend 21,7 Milliliter entionisiertes Wasser in das Druckrohr, gefolgt von 1,32 Gramm Trockeneis.
Verschließen Sie das Rohr sofort mit einem geeigneten Teflon-Schraubverschluss. Und rühren Sie das verschlossene Reaktionsgefäß 15 Minuten lang bei Raumtemperatur um. Dann stellen Sie das Reaktionsgefäß für eine 24-stündige Rührinkubation auf eine 90 Grad Celsius heiße Platte.
Legen Sie nach dem Abkühlen ein Handtuch oder einen gepolsterten Handschuh über die Kappe und öffnen Sie vorsichtig den Druckschlauch, um das CO2 abzulassen. Unter den nicht ausgeschlossenen Reaktionsbedingungen von 7,5 Millilitern Luft können zwei Methyle für Phenylbutanoat als Öl mit einer Ausbeute von 69 bis 72 Prozent erhalten werden, was ein protonisches Kernspinresonanzspektrum zeigt, das mit dem gewünschten Produkt übereinstimmt. Die Reaktionen können auch in Druckreaktionsrohren durchgeführt werden.
Dies ermöglicht die Synthese von zwei Methyl- und drei Methylbenzol, vier Phenylbutanoat, zwei Aminen bei einer Ausbeute von 40 Prozent. Beim Versuch dieses Verfahrens ist es wichtig, daran zu denken, beim Abmessen des Trockeneises schnell zu sein. Diese Technik wird es Forschern auf dem Gebiet der synthetischen Chemie ermöglichen, Reaktionen mit mäßigem Kohlendioxiddruck zu untersuchen, ohne komplizierte und oft teure Geräte zu benötigen, die die Anzahl der parallel ablaufenden Reaktionen erhöhen.
Vergessen Sie nicht, dass die Arbeit mit Druckbehältern äußerst gefährlich sein kann und die Vorsichtsmaßnahmen wie die Verwendung von Explosionsschutzschilden oder das Arbeiten hinter Haubenflügeln immer bei der Durchführung dieses Verfahrens getroffen werden sollten.
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Übersicht
In diesem Artikel wird eine Methode zur Durchführung von Reaktionen in einfachen Gefäßen unter niedrigen bis mäßigen Drücken von Kohlendioxid vorgestellt. Die Technik vereinfacht den Prozess durch die Verwendung von Trockeneis und macht teure Geräte überflüssig.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Synthetische organische Chemie
- Reaktionstechnik
- Kohlendioxid-Nutzung
Hintergrund
- Herausforderungen bei der Durchführung von Reaktionen unter Kohlendioxidatmosphäre.
- Bedeutung kostengünstiger Methoden in der synthetischen Chemie.
- Bisherige Einschränkungen aufgrund spezialisierter Ausrüstung.
- Mögliche Anwendungen in verschiedenen chemischen Reaktionen.
Zweck der Studie
- Eine einfache Anleitung für Reaktionen unter Kohlendioxid bereitzustellen.
- Die Durchführbarkeit der Verwendung von Trockeneis zur Zufuhr von Kohlendioxid zu demonstrieren.
- Die Zugänglichkeit für Forscher in der synthetischen organischen Chemie zu verbessern.
Verwendete Methoden
- Vorbereitung der Reaktionsgefäße mit einem Rührstab.
- Zugabe von Palladium(II)-acetat und anderen Reagenzien.
- Verwendung von Trockeneis für eine Kohlendioxidatmosphäre.
- Versiegelung des Gefäßes, um den Druck aufrechtzuerhalten.
Hauptergebnisse
- Erfolgreiche Durchführung von Reaktionen unter Kohlendioxidatmosphären.
- Nachweis der direkten CH-Arylierung und weiterer Reaktionen.
- Identifizierung häufiger Fehlerquellen für neue Anwender.
- Bestätigung der Effizienz und Einfachheit der Methode.
Schlussfolgerungen
- Die Methode bietet eine praktische Lösung für synthetische Reaktionen.
- Sie verringert den Bedarf an kostspieliger Ausrüstung.
- Sie fördert die breitere Anwendung von Kohlendioxidatmosphären in der Forschung.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Diese Methode ermöglicht es Forschern in der Biopharmazeutik, Reaktionen unter kontrolliertem CO2-Druck mithilfe leicht verfügbarem Trockeneis durchzuführen und reduziert so die Abhängigkeit von spezialisierten Hochdruckgeräten. Sie unterstützt die synthetische Exploration in frühen Entwicklungsstadien, indem sie CO2-vermittelte Umwandlungen ermöglicht, die für die Aminfunktionalisierung relevant sind – ein häufiges Strukturelement in bioaktiven Molekülen. Der Ansatz verbessert die Durchsatzkapazität und Zugänglichkeit im Labor für Workflows zur Zielvalidierung und Leitstruktur-Optimierung.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht die Untersuchung von CO2 als vorübergehende Leitgruppe oder Passivierungsagent in aminbasierten Reaktionen und unterstützt die mechanistische Entschärfung von C–H-Funktionalisierungsstrategien.
- Operationeller Wert: Verwendet leicht verfügbares Trockeneis, um kontrollierte CO2-Atmosphären zu erzeugen, und senkt so die Hürden für die Überprüfung von Hypothesen, die Carboxylierungs- oder Carbamoylierungswegen betreffen.
Screening und Assay-Entwicklung
- Wissenschaftlicher Wert: Bietet eine einfache Plattform zur Bewertung der Aminreaktivität unter definiertem CO2-Druck und ermöglicht eine standardisierte Beurteilung der Reaktionsausbeuten über verschiedene Substanzbibliotheken hinweg.
- Operationeller Wert: Macht den Einsatz von Druckreaktoren oder Gasleitungen überflüssig und erlaubt die parallele Untersuchung in Standardgefäßen oder Röhrchen mit konsistenter Druckerzeugung durch Sublimation von Trockeneis.
Translationale und präklinische Forschung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht die Synthese modifizierter Amin-Gerüste, die als Zwischenprodukte bei der Entwicklung bioaktiver Moleküle dienen können, wobei CO2 sowohl als Reagenz als auch als Schutzgruppe fungiert, um Nebenreaktionen zu minimieren.
- Praktischer Wert: Unterstützt Überlegungen zur Maßstabsvergrößerung, indem die Druckkontrolle in Gefäßen von 7,5 mL-Fläschchen bis hin zu 35 mL-Druckrohren demonstriert wird und somit die Auswahl geeigneter Gefäße für die Prozessentwicklung informiert.
Pipeline- und Workflow-Integration
Die Technik eignet sich für die frühe Wirkstoffforschung und ermöglicht CO2-abhängige Umwandlungen, die in die Identifizierung von Leitstrukturen und die Synthese präklinischer Kandidaten einfließen können, insbesondere bei aminreichen Zielstrukturen.
- Entdeckungsbiochemie: Unterstützt die Hypothesenprüfung bezüglich der Doppelfunktion von CO2 als Reagenz und Schutzmittel bei der Modulation der Aminreaktivität während metallorganischer Reaktionsschritte.
- Screening: Ermöglicht reproduzierbare Druckbedingungen zur Bewertung von Aminsubstraten und fördert so die Konsistenz von Assays in Mehrloch- oder Parallelformaten.
- Analytik: Erzeugt quantifizierbare Ergebnisse wie Ausbeute und NMR-bestätigte Produktbildung, wodurch der Vergleich der Reaktions-effizienz bei unterschiedlichen Mengen Trockeneis ermöglicht wird.
- Translationale Forschung: Knüpft an präklinische Arbeiten an, indem sie Zugang zu funktionalisierten Aminderivaten bietet, die eine verbesserte metabolische Stabilität oder Zielmolekülbindung aufweisen könnten.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Stellt eine kostengünstige und anpassungsfähige Plattform zur Erzeugung von CO2-Druck über verschiedene Reaktionstypen hinweg dar und verringert die Abhängigkeit von zentralisierten Hochdruckanlagen.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit bei der Aminfunktionalisierung, indem Oxidationsnebenreaktionen durch in-situ-Passivierung minimiert werden.
- Operativer Wert: Vereinfacht Aufbau und Abbau – die Vials werden durch einfaches Öffnen bei Raumtemperatur entspannt, wodurch der operationelle Aufwand reduziert wird.
- Strategischer Wert: Senkt die finanziellen Hürden für die Erforschung von CO2-verwertenden Reaktionen und ermöglicht es breiteren Projektteams, Hypothesen zur Carboxylierung oder C–H-Arylierung zu testen.
- Portfolio-Implikation: Unterstützt eine risikoadjustierte Weiterentwicklung, indem eine schnelle SAR-Untersuchung von Amin-Derivaten ohne aufwändige Reinigung zur Entfernung von dirigierenden Gruppen ermöglicht wird.
Umsetzungsaspekte
- Benötigt Fachkenntnisse im Umgang mit luft- und feuchtigkeitsempfindlichen Reagenzien unter inertem oder kontrolliertem Atmosphärenzustand.
- Hängt von einer genauen Dosierung des Trockeneises und dessen rechtzeitiger Zugabe ab, um den Ziel-Druck aufrechtzuerhalten; Abweichungen beeinträchtigen die Reproduzierbarkeit.
- Setzt Gefäße mit kompatiblen Dichtungen voraus (z. B. PTFE-geschlinede Verschlüsse oder Teflon-Schraubverschlüsse), um CO2-Verluste während des Erhitzens zu verhindern.
- Muss entsprechend der Gefäßgröße und Druckbeständigkeit angepasst werden, wie an 7,5-mL-Vials und 35-mL-Druckröhrchen demonstriert.
- Beinhaltet inhärente Risiken bei Drucksystemen; erfordert den Einsatz von Schutzschilden oder Haubenklappen als Standard-Sicherheitsmaßnahme.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:50
Reaction in a 7.5-mL Vial (Air Not Excluded)
2:33
Reaction in a 7.5-mL Vial (Purging Conditions - Air Excluded)
3:34
Reaction in a 35-mL Pressure Tube (Air Not Excluded)
5:08
Results: Representative 1H NMR Reaction Analyses
5:46
Conclusion
