Name: Pretargeted Radioimmuntherapie basierend auf die Inverse Elektron Nachfrage Diels-Alder-Reaktion (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-01-29T14:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 44 s
Description: Erfahren Sie die prägetargetierte Radioimmuntherapie für Darmkrebs mittels TCO-modifiziertem Antikörper und 177Lu-markiertem Tetrazin-Radioligand. Diese Methode ermöglicht separate Injektion und effektive Bindung in vivo.

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Die Autoren danken Dr. Jacob Houghton für hilfreiche Gespräche. Die Autoren auch möchte die NIH für ihre großzügige Finanzierung (R00CA178205 und U01CA221046).

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</ol>

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Eine der Stärken dieses Ansatzes zu in Vivo pretargeting — vor allem in Bezug auf Strategien auf Bispezifische Antikörper ausgesagt und radioaktiv Haptens – ist seine Modularität: Trans- Cyclooctene Moieties können angehängt werden, um Antikörper und kurz Radioligands kann mit einer außergewöhnlichen Vielfalt von Radionukliden ohne Beeinträchtigung ihrer Reaktionsfähigkeit mit ihren Partnern klicken Sie radioaktiv sein. Die Anpassung dieses Konzepts auf andere Antikörper/Antigen-System ist noch nicht so...

Radioimmuntherapie (RIT) – die Verwendung von Antikörpern für die Lieferung von therapeutischen Radionuklide zu Tumoren – schon seit langem ein verlockender Ansatz zur Behandlung von Krebs1,2. In der Tat hat dieses Versprechen durch die United States Food and Drug Administration Zulassung von zwei Radioimmunoconjugates für die Behandlung von Non-Hodgkin Lymphom unterstrichen worden: 90Y-Ibritumomab Tiuxetan und 131-Tositumomab3 , 4. aber auch von ihren Anfängen, die klinische Perspektiven der RIT durch eine wichtige Komplikation behindert haben: hohe Strahlung Dosis Raten auf gesundes Gewebe5,6. Im allgemeinen Radioimmunoconjugates für RIT mit langlebiger Radionuklide gekennzeichnet sind (z. B. 131ich [t½ = 8,0 Tage] und 90Y [t½ = 2,7 Tage]) mit physischen Halbwertszeiten, die gut mit der lange pharmakokinetische Halbwertszeiten von Immunglobulinen. Dies ist wichtig, denn es gewährleistet, dass genügend Radioaktivität bleibt der Antikörper nach einigen Tagen nach der Übermittlung seiner optimalen Bioverteilung angekommen. Diese Kombination von langen Verweilzeiten im Blut und lange körperliche Halbwertszeiten führt jedoch unweigerlich in der Bestrahlung von gesundem Gewebe, wodurch therapeutische Verhältnisse und die Wirksamkeit der Therapie7zu begrenzen. Verschiedene Strategien zur Umgehung dieses Problems, einschließlich der Verwendung von abgeschnittenen Antikörperfragmente wie Fab, Fab erkundet worden ", F(ab')2, Minibodies und Nanobodies8,9,10. Eine der vielversprechendsten und faszinierend, aber unbestreitbar Komplex, alternative Ansätze ist in Vivo pretargeting11.
Pretargeting in Vivo ist ein Ansatz zur nuklearen Bildgebung und Therapie, die versucht, die exquisite Affinität und Selektivität von Antikörpern nutzbar zu machen, während ihre pharmakokinetischen Nachteile11,12,13Sockelleiste. Zu diesem Zweck ist der radioaktiven Antikörper verwendet im traditionellen Radioimmuntherapie in zwei Komponenten zerlegt: ein kleines Molekül Radioligand und eine Immunoconjugate, die sowohl ein Tumor Antigen und die oben genannten Radioligand binden können. Das Immunoconjugate ist zuerst injiziert und einen "Vorsprung", oft mehrere Tage, in denen es reichert sich in das Zielgewebe und löscht aus dem Blut. Anschließend das kleine Molekül Radioligand verabreicht und kombiniert mit der Immunoconjugate auf den Tumor oder löscht rasch aus dem Körper. Im wesentlichen stützt sich in Vivo pretargeting auf Radiochemie innerhalb des Körpers selbst durchführen. Durch die Reduzierung der Zirkulation der Radioaktivität, dieser Ansatz gleichzeitig reduziert Strahlenbelastung auf gesundes Gewebe und erleichtert den Einsatz von Radionukliden (z. B. 68Ga, t½ = 68 min.211; Als t½ = 7,2 h) mit Halbwertszeiten, die in der Regel mit Antikörper-basierten Vektoren unvereinbar angesehen werden.
Beginnend in den späten 1980er Jahren, eine Handvoll verschiedener Ansätze zur in-Vivo pretargeting entwickelt worden, einschließlich Strategien basierend auf Bispezifische Antikörper, die Interaktion zwischen Streptavidin und Biotin, und der Hybridisierung von ergänzenden Oligonukleotide14,15,16,17,18. Noch ist jeder zurück in unterschiedlichem Ausmaß von Komplikationen, am bekanntesten die potente Immunogenität von Streptavidin-modifizierte Antikörper19,20gehalten worden. In den letzten fünf Jahren haben unsere Gruppe und andere einen Ansatz zur in-Vivo pretargeting basierend auf der schnellen und Bioorthogonal inverse Elektron Nachfrage Diels-Alder Ligatur zwischen Trans- Cyclooctene (TCO) und kurz (Tz) entwickelt 21,22,23,24. Das erfolgreichste dieser Strategien haben ein TCO-modifizierte Antikörper und ein Tz-Lager Radioligand beschäftigt wie TCO in der Regel stabiler in Vivo als seine Tz Partner (Abbildung 1)25,26. In anderen pretargeting Methoden ist die mAb-TCO Immunoconjugate zuerst verabreicht und Zeit aus dem Verkehr gezogen und im Tumorgewebe anreichern. Anschließend wird das kleine Molekül Tz Radioligand injiziert, anschließend entweder mit der Immunoconjugate in das Zielgewebe klickt oder löscht rasch aus dem Körper. Dieses in Vivo pretargeting Strategie bewährt sehr effektiv für PET und SPECT imaging mit mehreren verschiedenen Antikörper/Antigen-Systemen, konsequent produziert Bilder mit hohem Kontrast und ermöglicht die Verwendung von kurzlebigen Radionukliden wie 18 F (t½ = 109 min) und 64Cu (t1/2 = 12,7 h)21,22,24. Vor kurzem wurde die Wirksamkeit von Klick-basierte pretargeted Radioimmuntherapie (Gewinn) in murinen Modellen Duktales Pankreaskarzinom (PDAC) und kolorektalen Karzinom27,28nachgewiesen. Zu diesem Zweck die therapeutischen Radionuklids 177Lu (βmax = 498 keV, t1/2 = 6,7 Tage) wurde in Verbindung mit zwei verschiedenen Antikörpern eingesetzt: 5B1, die Kohlenhydrat-Antigen 19,9 (CA19.9) ubiquitär in PDAC ausgedrückt richtet sich an , und huA33, die A33 abzielt, einen transmembranen Glycoprotein ausgedrückt in > 95 % der kolorektale Karzinome. In beiden Fällen diesen Ansatz auf 177Lu-Gewinn ergab hohe Aktivitätskonzentrationen im Tumorgewebe, erstellt eine dosisabhängige therapeutische Wirkung und reduziert gleichzeitig Aktivitätskonzentrationen in gesundes Gewebe im Vergleich zu traditionellen direkt-mit der Bezeichnung Radioimmunoconjugates.
In diesem Artikel beschreiben wir Protokolle für Gewinn mit einem 177-Lu-DOTA-Label kurz Radioligand ([177Lu] Lu-DOTA-PEG-7- Tz) und einer TCO-modifizierte Variante der huA33 Antikörper (huA33-TCO). Genauer gesagt, beschreiben wir den Bau des huA33-TCO (Abbildung 2), der Synthese und enzymatische [177Lu] Lu-DOTA-PEG7- Tz (Abbildung 3 und Abbildung 4) und die Leistung von in Vivo Bioverteilung und längs Therapiestudien in murinen Modellen des kolorektalen Karzinoms. Darüber hinaus in der repräsentative Ergebnisse und Diskussion, wir präsentieren ein Beispieldatensatz Adresse mögliche Strategien zur Optimierung dieses Ansatzes und betrachten diese Strategie in den größeren Zusammenhang der in Vivo pretargeting und Gewinn. Schließlich ist es wichtig zu beachten, dass während wir gewählt haben, konzentrieren sich auf pretargeting mit huA33-TCO und [177Lu] Lu-DOTA-PEG-7- Tz in diesem Protokoll, diese Strategie hochmodular ist und kann eine Vielzahl von Antikörpern angepasst werden und Radionuklide.

<table><tbody><tr><td>(E)-Cyclooct-4-enyl-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylcarbonat (TCO-NHS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>764523</td><td>lagern: -80 &de; C</td></tr><tr><td>2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl 5-[4-(1,2,4,5-tetrazin-3-yl)benzylamino]-5-oxopentanoat (Tz-NHS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>764701</td><td>Bei -80 &deg lagern; C</td></tr><tr><td>Acetonitril (MeCN)</td><td>Fisher Scientific</td><td>A998-4</td><td></td></tr><tr><td>Ammoniumacetat (NH4OAc)</td><td>Fisher Scientific</td><td>A639-500</td><td></td></tr><tr><td>Boc-PEG7-amin (O-(2-aminoethyl)-O&prime;-[2-(Boc-amino)ethyl]hexaethylenglykol)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>70023</td><td>Bei -20 & deg lagern; C</td></tr><tr><td>Dichlormethan (DCM)</td><td>Fisher Scientific</td><td>D143-1</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxid (DMSO), wasserfrei</td><td>Fisher Scientific</td><td>D12345</td><td></td></tr><tr><td>EMD Millipore Amicon Ultra-2 Zentrifugalfiltereinheit</td><td>Fisher</td><td>Scientific UFC205024</td><td></td></tr><tr><td>GE Healthcare Einweg-PD-10-Entsalzungssäulen</td><td>Fisher Scientific</td><td>45-000-148</td><td></td></tr><tr><td>N, N-Dimethylformamid (DMF), wasserfrei</td><td>Fisher Scientific</td><td>AC610941000</td><td></td></tr><tr><td>phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS)</td><td>Fisher Scientific</td><td>70-011-044</td><td>10x konzentrierte</td></tr><tr><td>p-SCN-Bn-DOTA</td><td>Makrozyklika</td><td>B-205</td><td>Bei -20 &de; lagern; C</td></tr><tr><td>Triethylamin (TEA)</td><td>Fisher Scientific</td><td>AC157911000</td><td></td></tr><tr><td>Trifluoressigsäure (TFA)</td><td>Fisher Scientific</td><td>A116-50</td><td></td></tr><tr><td>Tumormessgerät</td><td>Peira TM900</td><td>Peira TM900</td><td></td></tr></tbody></table>

pretargeted radioimmuntherapie basierend auf die inverse elektron nachfrage diels-alder-reaktion

Pretargeted Radioimmunotherapy Based on the Inverse Electron Demand Diels-Alder Reaction

Während Radioimmuntherapie (RIT) einen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung von Krebs ist, kann die lange pharmakokinetische Halbwertszeit von radioaktiven Antikörper hohe Strahlendosen auf gesundes Gewebe führen. Vielleicht haben es überrascht nicht, verschiedene Strategien entwickelt, um diese beunruhigende Einschränkung zu umgehen. Eines der vielversprechendsten Ansätze ist pretargeted Radioimmuntherapie (Gewinn). Gewinn gründet sich auf Entkopplung Radionuklids aus dem Immunglobulin, Injektion von ihnen getrennt und dann erlauben sie, in Vivo im Zielgewebe zu kombinieren. Dieser Ansatz nutzt die außergewöhnliche Tumor-targeting Eigenschaften der Antikörper während Sockelleiste ihre pharmakokinetischen Nachteile, dadurch Senkung der Strahlenbelastung für Nichtziel-Gewebe und erleichtert den Einsatz von Radionukliden mit Halbwertszeiten, die als zu kurz für Einsatz in traditionellen Radioimmunoconjugates. In den letzten fünf Jahren haben unser Labor und andere ein Ansatz zur in-Vivo pretargeting basierend auf die inverse Elektron-Nachfrage Diels-Alder (IEDDA) Reaktion zwischen Trans- Cyclooctene (TCO) und kurz (Tz) entwickelt. Diese Strategie erfolgreich angewendet wurde, pretargeted Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Single Photon Emission Computertomographie (SPECT) Bildgebung mit einer Vielzahl von Antikörper-Antigen-Systemen. Wir haben in ein paar Neuerscheinungen die Wirksamkeit des IEDDA-basierte Gewinn in murinen Modellen Duktales Pankreaskarzinom und kolorektalen Karzinom gezeigt. Wir beschreiben in diesem Protokoll Protokolle für Gewinn mit einem 177-Lu-DOTA-Label kurz Radioligand ([177Lu] Lu-DOTA-PEG-7- Tz) und einer TCO-modifizierte Variante des colorectal Krebses Ausrichtung auf huA33 Antikörper (huA33-TCO). Genauer gesagt, beschreiben wir den Bau der huA33-TCO, Synthese und enzymatische [177Lu] Lu-DOTA-PEG-7- Tz, und die Leistung der in Vivo Bioverteilung und längs Therapiestudien in murinen Modellen der kolorektalen Karzinom.

Die Konjugation des TCO, huA33 beruht auf der Kopplung zwischen den Amin-reaktive TCO-NHS und die Lysin-Rückstände auf der Oberfläche der Immunglobulin. Diese Methode ist sehr robust und reproduzierbare und zuverlässig liefert eine Grad-der-Kennzeichnung von 2-4 TCO/mAb. In diesem Fall wurde MALDI-ToF-Massenspektrometrie eingesetzt, um ein Maß für die Kennzeichnung von ca. 4,0 TCO/mAb zu bestätigen; ein ähnlicher Wert wurde mit einem Fluorophor-modifizierte kurz als ein Reporter<sup class...

Dieses Protokoll beschreibt die Synthese und Charakterisierung von einem Trans- Cyclooctene (TCO)-modifizierte Antikörper und einem 177-Lu-Label kurz (Tz) Radioligand für pretargeted Radioimmuntherapie (Gewinn). Darüber hinaus enthält sie die Verwendung von diesen beiden Konstrukte für in Vivo Bioverteilung und längs Therapiestudien in einem Mausmodell des kolorektalen Karzinoms.

Pretargeted Radioimmuntherapie basierend auf die Inverse Elektron Nachfrage Diels-Alder-Reaktion

While radioimmunotherapy (RIT) is a promising approach for the treatment of cancer, the long pharmacokinetic half-life of radiolabeled antibodies can ...

Dieses Protokoll beschreibt, wie eine vorgezielte Methodik auf die gezielte Strahlentherapie von Krebsxenographen im Mausmodell angewendet wird. Die vorgezielte Radioimmuntherapie oder PRIT ermöglicht es uns, Antikörper und Radioligand getrennt zu injizieren und die beiden in vivo mit Klickchemie kombinieren zu lassen. Während wir PRIT mit einem Xenographenmodell von Dickdarmkrebs präsentieren, kann diese Technik auf jedes Oberflächenantigen angewendet werden, das auf Antikörper abzielt.Es ist wichtig, ein Antigen zu wählen, das nicht schnell internalisiert oder ausgiebig vergossen wird, da diese die Wirksamkeit des Ansatzes reduzieren können. Zur Synthese von huA33-TCO wird zunächst eine 125-Mikroliter-Lösung von 40 Milligramm pro Milliliter TCO-NHS in trockenem Methylformamid in einem 1,7 Milliliter Mikrozentrifugenrohr vorbereitet. Diese Lösung kann aliquoted und bei 80 Grad Celsius für den Einsatz in zukünftigen Experimenten eingefroren werden.In einem separaten 1,7 Milliliter Mikrozentrifugenrohr eine fünf Milligramm pro Milliliter Lösung von huA33 in einem Milliliter Phosphat gepufferter Saline zubereiten. Stellen Sie mit kleinen Aliquoten von 0,1 Mol-Natriumcarbonat den pH-Wert der Antikörperlösung auf 8,8 bis 9,0 ein. Verwenden Sie entweder pH-Papier oder ein pH-Messgerät mit einer Mikroelektrode, um den pH-Wert zu überwachen, und achten Sie darauf, dass der pH-Wert 9,0 nicht überschreitet.Fügen Sie der Antikörperlösung ein Volumen hinzu, das 40 Moläquivalenz von TCO-NHS entspricht. Um eine Ausfällung des hydrophoben TCO-NHS zu verhindern, fügen Sie ihn langsam und mit Rührung hinzu. Lassen Sie die Reaktion bei 25 Grad Celsius auf einem thermischen Mischer für eine Stunde mit leichter Rührung inkubieren.Bevor Sie das huA33-TCO-Immunoconjugat mit einer vorverpackten Einweg-Größenausschlussspalte reinigen, gleichnden Sie die vom Lieferanten beschriebene Größenausschlussspalte aus, um alle Konservierungsstoffe zu entfernen, die während der Lagerung in der Spalte vorhanden sind, wobei die Säule in der Regel fünfmal mit einem PBS-Volumen gewaschen wird, das dem Volumen der Säule entspricht. Fügen Sie das Reaktionsgemisch der Größenausschlussspalte hinzu und notieren Sie das Volumen des Reaktionsgemisches. Nachdem das Reaktionsgemisch in die Spalte eingedrungen ist, fügen Sie eine angemessene Menge an PBS hinzu, um das Gesamtvolumen der der Kolonne zugesetzten Lösung auf 2,5 Milliliter zu erhöhen.Sammeln Sie das Produkt mit zwei Milliliter PBS als Eluent. Messen Sie die Konzentration des huA33-TCO mit einem UV-Visspektrophotometer, das die Wellenlänge bei 280 Nanometern überwacht. Wenn eine Lösung mit einer höheren Konzentration von Immunkonjugat gewünscht wird, konzentrieren Sie die huA33-TCO-Lösung mit einer Zentrifugalfiltereinheit mit einer 50.000-Molekulargewichts-Cutoff nach Herstelleranweisungen.Bewahren Sie das fertige huA33-TCO-Immunoconjugat bei 4 Grad Celsius im Dunkeln auf. Wenn es mehr als vier Tage in der Zukunft verwendet werden soll, lagern Sie es bei 80 Grad Celsius im Dunkeln. In einem 1,7 Milliliter Zentrifugenrohr fügen Sie 200 Mikroliter 0,25 Molaren-Ammoniumacetatpuffer auf pH 5,5 eingestellt hinzu.Fügen Sie die gewünschte Menge Lutetium-177 Chlorid in die Pufferlösung ein. Die hinzugefügte Menge hängt von der Anzahl der Probanden im Experiment und den verabreichten radioaktiven Dosen ab. Tetrazin PEG7-DOTA in DMSO in das radioaktive Gemisch geben.Der hinzugefügte Betrag hängt von der Anzahl der getesteten Probanden ab. Lassen Sie die Lösung bei 37 Grad Celsius für 20 Minuten brüten. Überprüfen Sie, ob die Radioetikettierung vollständig ist, indem Sie die Radio-Instant-Dünnschicht-Chromatographie mit 50 Millimolar EDTA pH 5.5 als mobile Phase verwenden.Das mit Lutetium-177-DOTA-PEG7-Tetrazin beschriftete Lutetium bleibt am Ausgangswert, während das freie Lutetium-177 von der EDTA koordiniert wird und mit der Lösungsmittelfront reist. Es ist wichtig, dass die Platzierung der subkutanen Tumoren Ihre Rückhaltetechnik nicht beeinträchtigt. Ich empfehle, sie auf der Flanke zu platzieren, die ihrer zurückhaltenden Hand entgegengesetzt ist.Da ich mich mit meiner linken Hand zurückhalte, habe ich mich entschieden, die Tumore auf der rechten Flanke zu platzieren. Sortieren Sie weibliche athymische Nacktmäuse mit Darmkrebs-Xenographen, so dass das durchschnittliche Tumorvolumen in jeder Kohorte ungefähr gleich ist. Listen Sie dazu die Tieridentifikationsnummern, das Ohrkerbmuster und das Tumorvolumen in drei separaten Spalten eines Tabellenkalkulationsprogramms auf.Sortieren Sie die Daten vom kleinsten zum größten Tumorvolumen. Weisen Sie in einer vierten Spalte jedem Tier eine Käfignummer zu. Radeln Sie in einem schlangenartigen Muster durch die Käfige, bis allen Tieren ein Käfig zugewiesen wird.Sobald die Käfige zugewiesen sind, sortieren Sie die Daten nach Käfignummer. Um das Immunoconjugat zu entführen, dosisdosen von 150 Mikroliter huA33-TCO-Lösung in Spritzen vorbehandelt mit 1%rinderserum albumin in PBS, und lagern Sie diese Spritzen auf Eis. Um den Radioligand zu injizieren, ziehen Sie zuerst Dosen in 150 Mikroliter 0,9% steriler Saline mit 1,1 Moläquivalenz des radioaktiv markierten Tetrazin-PEG7-DOTA im Verhältnis zur Menge der verabreichten HuA33-TCO.Verwenden Sie Sättel, um die längste Seite des längs verlaufenden Tumors sowie die Breite zu messen, die senkrecht zur Länge ist. Wiegen Sie jede Maus auf einem Gleichgewicht, um Gewichtszunahme oder Gewichtsverlust im Laufe der Zeit zu verfolgen. Berechnen Sie schließlich das Volumen mit der Formel für das Volumen eines Ellipsoids unter der Annahme, dass die Höhe ungefähr der Breite entspricht.Hier ist die Biodistribution eines In-vivo-Pretargetings mit huA33-TCO und Lutetium-177-DOTA-PEG7-Tetrazin bei athymischen Nacktmäusen zu sehen, die subkutane SW1222-Human-Kolorektalkanor-Tumoren tragen. Alle Injektionsintervalle führen zu hohen Aktivitätskonzentrationen im Tumorgewebe sowie zu niedrigen Aktivitätskonzentrationen in gesunden Organen. Das 24-Stunden-Injektionsintervall bietet die höchste Tumoraufnahme nach 120 Stunden nach der Injektion.Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde für die anschließende Längstherapiestudie ein 24-Stunden-Intervall gewählt. Gezeigt wird hier eine Längstherapiestudie an fünf Gruppen von Mäusen mit subkutanen SW1222-Tumoren, die im durchschnittlichen Tumorvolumen als Funktion der Zeit dargestellt sind, und Tumorvolumen normalisiert sich auf Anfangsvolumen als Funktion der Zeit. Es gibt einen krassen Unterschied in der Reaktion der experimentellen Kohorten im Vergleich zu den Kontrollgruppen.Während die Tumoren bei den Mäusen, die nur eine Komponente der vorgezielten Strahlenimmuntherapie-Strategie erhielten, weiterhin unkontrolliert wuchsen, hörten die Tumoren der Mäuse, die das vollständige vorgezielte Radioimmuntherapie-Regime erhielten, auf zu wachsen und schrumpften schließlich. Wichtig ist, dass keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet wurden, und alle Tiere hielten ein Gewicht innerhalb von 20% ihrer ursprünglichen Masse. Auffallend ist, dass die Mäuse der Versuchskohorten am Ende der Untersuchung eine perfekte Überlebensbilanz hatten.Beim Versuch dieses Verfahrens ist es von größter Bedeutung, die Tumore genau und reproduzierbar zu messen. Wenden Sie sich bei der Arbeit mit Radioaktivität an den Strahlensicherheitsbeauftragten Ihrer Institution, um sichere Protokolle und Einrichtungen zu entwickeln. Mit geeigneten Sicherheitskontrollen wird Ihre Exposition begrenzt und Kontamination enden.Pretargeting bietet eine niedrigere Strahlendosis für Hintergrundorgane als herkömmliche Strahlenimmuntherapie. Durch die Weitergabe dieses Protokolls hoffen wir, dass andere in der Lage sein werden, ihre eigenen Modelle und Ideen zu testen, die zu neuen und aufregenden Fortschritten für die Patientenbehandlung führen werden.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Chemistry

Chemie

Dieses Video beschreibt die Technik der präzielgerichteten Radioimmuntherapie oder PRIT, bei der Immunkonjugate gefolgt von Radioliganden zur Behandlung von Tumoren verabreicht werden. Diese Radioimmuntherapie reduziert die Strahlendosis für gesundes Gewebe und verwendet Radionuklide mit sehr geringen Halbwertszeiten, die mit antikörperbasierten Vektoren inkompatibel sind.

Pretargeted Radioimmuntherapie: Eine Methode zur gezielten Verabreichung von therapeutischen Radionukliden an Tumore

Die bioorthogonale inverse Elektronennachfrage Diels-Alder-Cycloaddition wurde genutzt, um eine effektive und modulare prägezielte PET-Bildgebungsstrategie für Krebs zu entwickeln. In diesem Protokoll werden die Schritte dieser Methodik im Kontext eines Modellsystems beschrieben, das den auf Darmkrebs abzielenden Antikörper huA33 und einen 64-Cu-markierten Radioliganden verwendet.

Die Nutzung der Bioorthogonale inversem Elektronenbedarf Diels-Alder-Cycloaddition für Pretargeted PET Imaging

Aufgrund seiner mehrtägigen radioaktiven Halbwertszeit und günstigen Zerfallseigenschaften eignet sich das Positronen-emittierende Radiometall 89Zr hervorragend für den Einsatz in Antikörper-basierten Radiopharmaka für die PET-Bildgebung. In diesem Protokoll werden die Biokonjugation, Radiosynthese und präklinische Anwendung von 89Zr-markierten Antikörpern beschrieben.

Die Biokonjugation und Radiosynthese<sup&gt; 89</sup&gt; Zr-DFO-markiertem Antikörper

Hier beschreiben wir ein Protokoll für die Radiomarkierung und in vivo Testung von dreizackigen 99mTc(I)-Chelat-Tetrazin-Derivaten für Pre-Targeting und bioorthogonale Chemie.

Herstellung und Auswertung der<sup&gt; 99m</sup&gt; Tc-markierte Dreizähnige Chelate für Pre-Targeting Bioorthogonale Chemie

In diesem Protokoll wird die Synthese von Hülsen, ein Phenyoxadiazolyl Methyl Sulfon-basierte Reagenz für die Website-selektive Befestigung der Ladungen an die Thiole von Biomolekülen, insbesondere Antikörper beschrieben. Darüber hinaus beschreiben wir die Synthese und Charakterisierung von eine Hülsen tragenden bifunktionelle Chelator und die Konjugation zu einem Modell-Antikörper.

Synthese und Biokonjugaten der Thiol-reaktive Reagenzien für die Erstellung der Website selektiv geändert Immunokonjugate

Die Nahinfrarot-Photoimmuntherapie (NIR-PIT) ist eine aufstrebende krebstherapeutische Strategie, die ein Antikörper-Photoabsorber-Konjugat (IR700Dye) und NIR-Licht verwendet, um Krebszellen zu zerstören. Hier stellen wir eine Methode vor, um die Antitumorwirkung von NIR-PIT in einem Mausmodell für pleural disseminierten Lungenkrebs und malignes Pleuramesotheliom mittels Biolumineszenzbildgebung zu bewerten.

Nahinfrarot-Photoimmuntherapie für Mausmodelle der Pleuraverbreitung

Dieses Protokoll beschreibt die Methodik zur nicht-invasiven Verfolgung von T-Zellen, die genetisch so verändert wurden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren in vivo mit einer klinisch verfügbaren Plattform exprimieren.

Dynamische Bildgebung von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen mit [18F]Tetrafluoroborat-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie

Diese Studie veranschaulicht das methodische Potenzial der Kombination von Yttrium-90 Transarterieller Radioembolisation (Y-90 TARE) mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper als wirksame neoadjuvante Strategie, die bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) mit hohem initialem Rezidivrisiko zu einer Hepatektomie führt. Er betont die Sicherheit, Machbarkeit und Schritt-für-Schritt-Anleitung dieses Ansatzes.

Y-90 Radioembolisation und PD-1-Inhibitor als neoadjuvante Behandlung beim hepatozellulären Karzinom

Mikrowellen-unterstützte intramolekulare dehydrierende Diels-Alder (DA) Reaktionen liefern prägnante Zugang zu funktionalisierten Cyclopenta...

Mikrowellen-unterstützte intramolekulare dehydrierende Diels-Alder-Reaktionen zur Synthese von funktionalisierten Naphthaline / Solvatochrome Dyes

Wir präsentieren eine Methode für die schnelle, reversible Immobilisierung von kleinen Molekülen und funktionalisierte Nanopartikel Baugruppen für die Oberflächenplasmonenresonanz (SPR)-Studien mit sequentiellen On-Chip-Cycloaddition bioorthogonale Chemie und Antikörper-Antigen-Capture.

Mikrofluidik-On-Chip-Capture-Cycloaddition reversibel Unbeweglichkeitseffekt kleine Moleküle oder Mehrkomponenten-Strukturen für Biosensor-Anwendungen

Erfahren Sie die prägetargetierte Radioimmuntherapie für Darmkrebs mittels TCO-modifiziertem Antikörper und 177Lu-markiertem Tetrazin-Radioligand. Diese Methode ermöglicht separate Injektion und effektive Bindung in vivo.

Pretargeted Radioimmuntherapie basierend auf die Inverse Elektron Nachfrage Diels-Alder-Reaktion

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