Navigieren in MARRVEL, einem webbasierten Tool, das Informationen zur Humangenomik und Modellgenetik integriert

MARRVEL.org fasst Informationen zusammen, die einen Überblick über die Krankheitsrelevanz menschlicher Gene geben können, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf seltenen genetischen Krankheiten liegt. Es sammelt auch biologische Informationen aus Modellorganismus-Datenbanken. MARRVEL kann viel Zeit und Mühe sparen.

Ohne dieses Tool würden Benutzer Stunden damit verbringen, verschiedene Datenbanken zu durchsuchen, um Informationen zu sammeln, die MARRVEL in Sekundenschnelle erhalten kann. MARRVEL wird weltweit von Ärzten und Wissenschaftlern aktiv eingesetzt. Es erleichtert die Diagnose und kann ein Ausgangspunkt für die Erforschung weiterer Informationen für therapeutische Studien sein.

Obwohl die meisten unserer Nutzer einen humangenetischen Hintergrund haben, haben wir immer mehr Nutzer aus einer Vielzahl von biomedizinischen Bereichen, einschließlich Der Forscher für Modellorganismen. Für eine menschliche Gen- und Variantensuche öffnen Sie die MARRVEL-Homepage. Eine Suche kann allein mit Geninformationen, Varianteninformationen allein oder sowohl mit Gen- als auch mit Varianteninformationen durchgeführt werden.

Vergewissern Sie sich, dass die Kandidatengennamen unter dem Eingabefeld mit jedem Zeicheneintrag aufgeführt sind. Wenn die Suche negativ zurückkommt, verwenden Sie die HGNC-Website, um sicherzustellen, dass das verwendete Gensymbol auf dem neuesten Stand ist. Geben Sie als Nächstes eine menschliche Varianteninformation ein, wie Varianten im Exome Aggregation Consortium und der Genome Aggregation Database angezeigt werden, oder verwenden Sie eine Transkript-basierte Nomenklatur gemäß den Richtlinien der Human Genome Variation Society.

Für die Nomenklatur der genomischen Standortlage verwenden Sie die Koordinaten gemäß Homo sapiens Genombaugruppe 19. Um auf die Daten des Modellorganismus relativ zum menschlichen Gen von Interesse in MARRVEL zuzugreifen, verwenden Sie die Gene Function Table, um jeden der folgenden Daten für acht Modellorganismen zu erhalten. Da jeder Genname mit den Genseiten in den jeweiligen Modellorganismus-Datenbanken verknüpft ist, klicken Sie auf die Links, um mehr über die phänotypischen Informationen und Ressourcen zu erfahren, die für jeden Modellorganismus verfügbar sind.

Auf FlyBase gibt es beispielsweise eine Liste aller alleLe, die generiert wurden, ihre jeweiligen Phänotypen und die Verfügbarkeit jedes Alleels aus öffentlichen Lagerzentren. Klicken Sie in der Gene Function Table auf die PubMed-Links, um zu einer Liste von Publikationen zu gehen, die sich auf das Gen beziehen, das für jeden Organismus von Interesse ist. Um das Konfidenzniveau zu sehen, dass das Modellorganismus-Gen wahrscheinlich der Ortholog des menschlichen Gens von Interesse ist, überprüfen Sie die DIOPT-Spalte, um ein Maß für die Anzahl der Ortholog-Vorhersagealgorithmen zu erhalten, dass das Modellorganismus-Gen wahrscheinlich ein Ortholog des menschlichen Gens von Interesse ist.

Deaktivieren Sie die Box Nur am besten DIOPT-Score-Gen anzeigen, um alle Kandidaten anzuzeigen, die typischerweise paralogische Gene und homologe Gene enthalten, die nicht unbedingt Orthologs in jedem Modellorganismus sind. Um die Expression des Gens oder Proteins von Interesse zu bestimmen, überprüfen Sie die Spalte Expression auf die Liste der Gewebe, bei denen das Gen oder Protein von Interesse in Datenbanken für menschliche oder Modellorganismen exprimiert wurde. Humane Transkriptomdaten werden aus Genotype-Tissue Expression (GTEx) gewonnen, und die Daten zur menschlichen Proteinexpression stammen aus dem Human Protein Atlas.

In der Spalte Ausdruck verfügen einige Daten über eine Schaltfläche mit Popup-Links, z. B. für Mensch- und Fliegendaten, die das Gen- oder Proteinexpressionsmuster mithilfe einer Heatmap anzeigen. Andere Daten werden zur weiteren Erforschung auf die Seiten ihrer jeweiligen Modellorganismus-Datenbanken hyperlinked. Um auf die Begriffe Gene Ontology zuzugreifen, überprüfen Sie die Molekularfunktion, die zelluläre Komponente und die biologischen Prozessspalten.

Diese Daten wurden nach den experimentellen Beweiscodes gefiltert und zeigen Gene Ontology Begriffe an, die auf direkten experimentellen Beweisen in jedem Modellorganismus basieren. Verwenden Sie Monarch Initiative, um zur Phenogrid-Seite für ein bestimmtes menschliches Gen zu navigieren. Ein Diagramm, das einen schnellen Vergleich zwischen den Phänotypen bietet, die mit dem Gen von Interesse zu bekannten menschlichen Krankheiten verbunden sind, und Modellorganismus-Mutanten, die phänotypische Überlappungen aufweisen.

Wenn ein Maus-Gen eine Knockout-Maus hat, die vom International Mouse Phenotyping Consortium hergestellt oder geplant wurde, wird durch Klicken auf IMPC eine Verknüpfung zu der Seite erhalten, die den Phänotyp der Knockout-Maus und ihre Verfügbarkeit von öffentlichen Lagerzentren beschreibt. Um Informationen über vorhergesagte Proteindomänen des menschlichen Proteins von Interesse zu erhalten, klicken Sie auf das Feld Human Gene Protein Domains. Die Daten stammen von DIOPT, das Proteinfamilien und Conserved Domains Databases verwendet.

Ein einzelner Rückstand kann aufgrund einiger Überschneidungen in Domänen, die in den beiden Quellen mit Anmerkungen stehen, mehr als einmal mit Anmerkungen anmerkungen. Verwenden Sie dann die Feld Multiple Protein Alignment, um die von DIOPT erzeugte Aminosäure-Mehrfachausrichtung zu erhalten, die für jedes Protein ein Multiple-Alignment-Programm für Aminosäure- oder Nukleotidsequenzen verwendet. Um die Aminosäure von Interesse hervorzuheben, scrollen Sie nach unten in der Box und geben Sie die Aminosäurezahlen von Interesse ein.

Um eine Suche in MARRVEL basierend auf Modellorganismusgenen zu beginnen, klicken Sie auf Suchen von Modellorganismen und wählen Sie den Modellorganismus Ihrer Wahl aus. Geben Sie ein Gensymbol eines Modellorganismus ein, klicken Sie auf das Gensymbol, während der Name automatisch abgeschlossen ist, und klicken Sie auf Suchen. Wenn das Suchergebnis negativ ist, überprüfen Sie das offizielle Gensymbol, das in Datenbanken für Modellorganismen verwendet wird.

Wenn das Suchergebnis immer noch negativ ist, greifen Sie auf DIOPT und die Orthology Predictions Search-Datenbank zu, um zu beurteilen, ob es keine guten vorhergesagten Orthologs für das gen von Interesse gibt. Wenn die Suche positiv ist, überprüfen Sie den DIOPT-Score und die beste Punktzahl aus dem menschlichen Gen zu Modell-Organismus-Spalte für die Auswahl des menschlichen Gens. Wenn das Gen einen DIOPT-Score von drei oder mehr hat und die beste Punktzahl vom menschlichen Gen bis zum Modellorganismus mit Ja gekennzeichnet ist, ist es wahrscheinlich, dass es mehr als ein Gen gibt, das orthologous für das Modellorganismus-Gen von Interesse ist.

Klicken Sie auf den Link MARRVEL it, um die Suchergebnisse für jeden orthologen Kandidaten anzuzeigen. In diesem Fall gibt es nur einen Kandidaten. Um eine MARRVEL-Humangenetik für ein Gen und eine Variante von Interesse zu interpretieren, klicken Sie auf Online Mendelian Inheritance in Man oder OMIM.

Verwenden Sie das Feld Menschliche Genbeschreibung, um eine kurze Zusammenfassung dessen zu erhalten, was über das Gen- und Genprodukt bekannt ist. Verwenden Sie die Box Gene-Phototype Relationships, um festzustellen, ob das Gen von Interesse bekannt ist, ein mendelian erregendes Krankheitsverursachendes Gen zu sein. Diese Box wird manuell kuratierte bekannte Krankheiten und andere Phänotyp-Assoziationen mit dem Gen von Interesse bieten.

Die Reported Alleles From OMIM Box kann verwendet werden, um eine Liste von pathogenen Varianten zu erhalten, die von dieser Datenbank kuratiert werden, um zu sehen, ob die Variante von Interesse in OMIM als pathogen kuratiert wurde. In diesem Beispiel wurde eine Suche nach humanem TBX2 durchgeführt, um die bekannte biologische Funktion dieses Gens und die potenziellen funktionellen Auswirkungen einer bestimmten Missense-Variante im Gen zu bewerten, die in einer kleinen Familie mit einer seltenen Krankheit, die das Skelett-, Herz- und Immunsystem umfasst, segretiert werden. Hier ist die Ausgabe für die TBX2-Suche zu sehen.

Basierend auf den in MARRVEL dargestellten Modellorganismusinformationen wurde schnell festgestellt, dass dieses Gen von Interesse von C.elegans und Drosophila bis zum Menschen konserviert wird und dass die von Interesse sindde Aminosäure Arginin 20 auch während der gesamten Evolution hochkonserviert ist. Beachten Sie, dass rat TBX2 in diesem Bereich nicht gut ausgerichtet ist, wahrscheinlich aufgrund des Transkripts, das für die Ausrichtung verwendet wird. Betrachtet man die Gene Ontology-Begriffe der TBX2-Orthologs bei verschiedenen Arten, so kann beobachtet werden, dass TBX2 einen Transkriptionsfaktor kodiert, der in die Herzmorphogenese und andere biologische Prozesse bei Maus und Zebrafischen involviert ist.

Da humanes TBX2 in der herzbasierten Genotyp-Gewebeexpression und Proteinatlanten exprimiert wird und Patienten mit einer TBX2-Variante Herzfehler aufweisen, kann der Schluss gezogen werden, dass diese Variante ein guter Kandidat ist, um experimentell zu erforschen. Gennamen können sich im Laufe der Zeit ändern, daher ist es wichtig zu bestätigen, dass Sie die neuesten offiziellen Gensymbole verwenden, die auf Datenbanken für menschliche oder Modellorganismen basieren. Bitte sehen Sie sich unseren begleitenden JoVE-Videoartikel mit dem Titel In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila" für weitere experimentelle Studien an, die durchgeführt werden können.

MARRVEL unterstützt Kliniker und Forscher bei der Erleichterung der Krankheitsdiagnose und mechanistischer Studien. Wir werden dies weiterhin tun, indem wir dem Programm neue Funktionen hinzufügen, während wir voranschreiten. MARRVEL wird kontinuierlich aktualisiert, daher empfehlen wir Benutzern, den Abschnitt "Was ist neu" zu lesen, um über die neuen Funktionen, die eingeführt wurden, auf dem Laufenden zu bleiben.