Name: In Silico Klinische Studien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-05-27T14:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 9 s
Description: Erfahren Sie die Silico FCM-Plattform für virtuelle klinische Studien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Methode nutzt patientenspezifische Ultraschallbilder und elektromechanische Modelle zur Optimierung therapeutischer Ergebnisse.

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Diese Studie wird durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung SILICOFCM 777204 und das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und technologische Entwicklung der Republik Serbien durch die Verträge Nr. 451-03-68/2022-14/200107 unterstützt. Dieser Artikel gibt nur die Ansichten der Autoren wieder. Die Europäische Kommission ist nicht verantwortlich für die Verwendung der in dem Artikel enthaltenen Informationen.

Das Protokoll in dieser Studie wurde am 6. Februar 2019 von der UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee mit der Referenznummer 18/NE/0318 genehmigt und vom Institutional Review Board jedes teilnehmenden Zentrums angenommen. Die Studie wurde im Rahmen der Grundsätze der Guten Klinischen Praxis und nach der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Einwilligung nach Aufklärung wurde von allen an der Studie beteiligten Probanden eingeholt. Die Patienteninformationen werden anonym behandelt.
1. Workflow für Ultraschall-M-Mode oder apikale Ansicht DICOM-Bildanalyse und LV-Parameterextraktion
HINWEIS: Um dieses Protokoll zu starten, muss sich der Benutzer bei der SILICOFCM-Plattform8 anmelden und den entsprechenden Workflow auswählen (z. B. Ultraschallbildanalyse mit M-Mode oder Apical-Ansicht). Der Workflow für die Ultraschall-M-Mode-DICOM-Bildanalyse und die LV-Parameterextraktion umfasst beispielsweise mehrere Schritte. Der erste Schritt ist der Vorlagenabgleich. Die abzugleichenden Vorlagen enthalten alle relevanten notwendigen Rahmen. Es sollte betont werden, dass für jeden neuen Datensatz die Vorlage nur einmal manuell für jeden Datensatz extrahiert werden sollte, der einem bestimmten Ultraschallgerät entspricht. Das Workflowdiagramm ist in Abbildung 1 dargestellt. Der Bereich, der der Vorlage entspricht, wird aus dem analysierten Bild extrahiert, nachdem der effiziente graphenbasierte Bildsegmentierungsalgorithmus von Felsenszwalb "starke" Grenzen gefunden hat, die den Grenzen des Septums und der Wand des LV entsprechen. Basierend auf diesen Grenzen und den Stellen, an denen die Herzdurchmesser am größten (entspricht Durchmesser in der Diastole) und am kleinsten (entspricht Durchmesser in Systole) sind, Es werden verschiedene LV-Dimensionen berechnet. Der Benutzer sollte definieren, ob die Ansicht M-Mode oder Apical View ist.
<ol><li>Melden Sie sich mit einem Benutzernamen und einem Passwort bei der Plattform an. Wählen Sie unter Virtual Population Module (Virtuelles Bevölkerungsmodul) die Option Ultraschall-M-Modus oder Apical View Workflow aus.</li>
	<li>Wählen Sie in der Liste der verfügbaren Workflows den mit Ultraschall zusammengeführten Workflow aus.</li>
	<li>Laden Sie im Abschnitt File Upload (Dateiupload ) Bilder und DICOM-Dateien hoch, die lokal auf dem Computer des Benutzers gespeichert sind (Abbildung 2). HINWEIS: Eingaben für das Modul M-Mode-Ansicht DICOM-Bildanalyse von einem bestimmten Patienten und LV-Parameterextraktion sind das Testbild (vom Benutzer im DICOM-Format zur Darstellung der M-Mode- oder apikalen Ansicht) und statische Dateien (Abbildung 1). Die statischen Dateien umfassen a ) die Eingabe.txt Datei, eine Vorlagendatei, die zum Überschreiben der berechneten Ausgabekennzahlen aus dem Modul verwendet wird (neue Ausgabedateien werden wiederum aus dieser Datei erstellt), und b) die Vorlagenbilddatei, die für den Vorlagenabgleich verwendet wird (dh template_dicom_GEMS.jpg).</li>
	<li>Wählen Sie entweder Private oder Öffentliche Ordner als Zielordner für die Dateien aus. Geben Sie den gewünschten Kommentar oder die gewünschte Notiz in den Abschnitt Kommentare ein, bevor Sie den Workflow starten. Wählen Sie die apikale Ansicht und die M-Mode-LV-Ultraschallbilder und DICOM-Dateien, die zuvor hochgeladen wurden (Schritt 1.3). (Abbildung 3). HINWEIS: Das Ultraschall-Herzsegmentierungstool besteht aus zwei Untermodulen: der apikalen Ansicht und der M-Mode-Ansicht. Der Zugriff auf beide Module erfolgt über die Plattform. Die Analyse beinhaltet die Berechnung der in entsprechenden Querschnitten sichtbaren Kenngrößen. In beiden Fällen werden die notwendigen Werte in eine Datei geschrieben, die von der Benutzerseite als Eingabe für das parametrische Herzmodell verwendet wird (siehe die Diskussion für Details).</li>
	<li>Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen . Die interaktive Plattform benachrichtigt den Benutzer, wenn der laufende Workflow abgeschlossen ist.</li>
	<li>Visualisieren Sie die erstellte Geometrie von LV direkt auf der Plattform (automatisch erscheint ein 3D-Modell auf dem Bildschirm, das mit der Maus gedreht werden kann). Zu den verfügbaren Optionen gehören schattierte und Drahtmodellmodelle für die Visualisierung. HINWEIS: Nachdem die LV-Dimensionen basierend auf Netzoptionen extrahiert wurden, wird das Netz der finiten Elemente generiert, und die Simulation der Finite-Elemente-Analyse wird mit benutzerdefinierten Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten durchgeführt (siehe unten).</li>
</ol>2. PAK-Finite-Elemente-Solver für Fluidstruktursimulationen
HINWEIS: Dieses Werkzeug kann für die Finite-Elemente-Analyse der gekoppelten Fest-Fluid-Probleme verwendet werden. Es unterstützt sowohl eine starke als auch eine lose Kopplung zwischen Feststoff und Flüssigkeit. Elemente können Hexaeder oder Tetraeder sein, mit oder ohne einen zusätzlichen Knoten in der Mitte des Elements. Dieser Solver verfügt über integrierte Materialmodelle wie das Holzapfel-Modell, das Jägermuskelmodell usw. Das PAK-FS-Informationsflussdiagramm ist in Abbildung 4 dargestellt. Es beginnt mit der Eingabedatei und dem PAK-Präprozessor. Das PAK-Präprozessor-Tool gibt eine DAT-Datei aus, die als Eingabedatei für den Finite-Elemente-Solver dient. Die endgültige Ausgabe des Solvers sind VTK-Dateien, die die Ergebnisse der Finite-Elemente-Simulation enthalten: Geschwindigkeiten, Drücke, Dehnungen und Spannungen im linken Ventrikel.
<ol><li>Laden Sie die Vorlagendateien für die Randbedingungen der Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten über die Schaltflächen im unteren Bereich herunter (Abbildung 3). Wenn patientenspezifische Durchflussrandbedingungen verfügbar sind, laden Sie diese Dateien herunter und verwenden Sie sie. Laden Sie die Mesh-Optionen herunter, indem Sie auf die entsprechende Schaltfläche im unteren Bereich klicken. Speichern Sie diese Dateien entweder im privaten oder im öffentlichen Ordner.</li>
	<li>Laden Sie diese Dateien auf ähnliche Weise hoch wie beim Hochladen von Bildern (Abbildung 3). Die vorgeschriebenen Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten simulieren den Arzneimittelzustand, während die Netzoptionen die Dichte des Finite-Elemente-Netzes steuern. Um patientenspezifische Bedingungen zu simulieren, ändern Sie die Standardwerte für Druck, Durchfluss, Materialeigenschaften und Kalziumfunktion.</li>
	<li>Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen . Ein neuer ausgeführter Workflow wird in der Liste angezeigt. Wenn einer der Abschnitte des Workflows nicht klar ist, klicken Sie auf die Schaltfläche Hilfedatei (Abbildung 3), um detaillierte Anweisungen zur Verwendung dieses Workflows anzuzeigen und die Ergebnisse zu interpretieren. HINWEIS: Wenn alles fehlerfrei ausgeführt wird, ändert sich der Status des Workflows von "läuft" auf "fertig ok".</li>
	<li>Zeigen Sie die Ergebnisse mit mehreren Optionen an. Alternativ können Sie die Ergebnisse herunterladen. Der Ergebnisordner enthält VTK-Dateien, CSV-Dateien und Animationen.<ol><li>Klicken Sie auf die Augentaste, um die Auswurffraktion und die globalen Werte für die Arbeitseffizienz sowie Diagramme von Druck vs. Volumen, Druck vs. Belastung und Myokardarbeit vs. Zeit anzuzeigen.</li>
		<li>Klicken Sie auf die Kamerataste, um Animationen der Verschiebungs-, Druck-, Schubspannungs- und Geschwindigkeitsfelder in der Vorschau anzuzeigen und abzuspielen.</li>
		<li>Klicken Sie auf die Schaltfläche 3D-Visualisierung, um die Ausgaben online in ParaView Glance zu visualisieren.<ol><li>Laden Sie mehrere VTK-Dateien, die zuvor als Ergebnisse heruntergeladen wurden. Sehen Sie sich mehrere Parameter von Interesse an und ändern Sie das Feld z. B. in Geschwindigkeit für die Visualisierung.</li>
			<li>Drehen Sie das Modell oder ändern Sie das Farbschema. Wählen Sie Fläche mit Kanten oder Drahtmodell für die Darstellung der Fläche. Wenden Sie die gleiche Methodik auf jede geladene VTK-Datei an.</li>
		</ol></li>
	</ol></li>
</ol>3. Bestimmung der ventrikulären Aktivierungssequenz aus EKG-Messung
HINWEIS: Ein modifiziertes FitzHugh-Nagumo-Modell der Herzzelle wurde implementiert. Die präkordialen Leitungen wurden mit den Standard-sechs Elektroden modelliert. Das Potenzial des Herzens wurde mit einem inversen EKG optimiert. Ausgehend von der Aktivierung im Sinusknoten (die eine Funktion der Zeit ist), mit heterogenem Aktionspotential durch Herz und Rumpf, kann der Benutzer elektrische Aktivität auf dem gesamten Torsomodell erhalten. Das PAK-TORSO-Informationsflussdiagramm ist in Abbildung 5 dargestellt. Der Anwender bietet eine Skalierung des Torsomodells in alle Richtungen (x,y,z) und EKG-Signalfunktion. Anschließend wird das skalierte Modell erstellt und sein Verhalten mit dem PAK-FS-Solver simuliert. Der Benutzer stellt diese Eingabewerte in einer Textdatei bereit. Die Ausgabe der Simulation ist eine VTK-Datei mit der elektrischen Aktivität des Herzens in der Torso-eingebetteten Umgebung.
<ol><li>Gehen Sie auf der Startseite zu Workflow ausführen und wählen Sie dann torse-cwl in der Liste der verfügbaren Workflows. Fügen Sie einen Kommentar oder eine Notiz im Abschnitt Kommentare hinzu, bevor Sie den Workflow ausführen.</li>
	<li>Klicken Sie auf die Schaltfläche Eingabevorlagendatei und speichern Sie den auf der Webseite angezeigten Inhalt als Eingabe.txt Datei, die für das Torsomodell verwendet wird. Wählen Sie im Feld Eingabedatei die heruntergeladene Eingabe.txt Datei aus. Nachdem die Datei importiert wurde, klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen , um die Berechnung zu starten. HINWEIS: Unten links wird ein neuer Workflow mit dem Status "Wird ausgeführt" angezeigt. Die Berechnung dauert ca. 0,5 h, dann ändert sich der Status auf "Fertig OK".</li>
	<li>Klicken Sie auf die Augen- oder Kameraschaltflächen in der linken unteren Ecke, um die verfügbaren Simulationsberichte oder Animationen direkt auf der Plattform zu visualisieren. HINWEIS: Die Ergebnisse umfassen Verteilungen des elektrischen Feldes, der Geschwindigkeit, des Drucks, der Schubspannung und der Verformung bei jedem Zeitschritt. Animationen für jede dieser Verteilungen können für den gesamten Herzzyklus angezeigt werden.</li>
	<li>Alternativ klicken Sie auf die Schaltfläche 3D-Visualisierung, um die Ausgaben online in ParaView Glance zu visualisieren.<ol><li>Wählen Sie die Schaltfläche DATEI ÖFFNEN , wechseln Sie zur Registerkarte GIRDER , geben Sie Benutzeranmeldeinformationen ein, wenn Sie dazu aufgefordert werden, und öffnen Sie den Ordner Privat.</li>
		<li>Wählen Sie auf der nächsten Seite den Ordner workflow-outputs aus und öffnen Sie den Ordner torso-cwl. Öffnen Sie den ersten Ordner in der Liste.</li>
		<li>Sehen Sie sich die Liste der VTK-Dateien an, die die Simulationsergebnisse darstellen. Wählen Sie eine oder mehrere Dateien aus und klicken Sie auf die Schaltfläche AUSWÄHLEN , um die Datei in ParaView Glance zu laden.</li>
		<li>Bearbeiten Sie die Modellgeometrie (d. h. Verschieben, Drehen, Vergrößern oder Verkleinern usw.) mit der Maus.</li>
		<li>Wählen Sie wie folgt verschiedene Optionen für die Modelldarstellung aus.<ol><li>Wählen Sie die Option Drahtmodell , um das Innere des Torsos mit einem Herzen im Torso zu sehen. Wählen Sie die Option Punkte , um eine gepunktete Darstellung des Torsomodells mit vollem Herznetz anzuzeigen.</li>
			<li>Passen Sie den Wert für die Punktgröße an, um die Anzeigeergebnisse zu ändern. Passen Sie den Deckkraftwert an, um das Innere des Torsos zu sehen und die Ergebnisse im Herznetz anzuzeigen.</li>
			<li>Klicken Sie auf das Dropdown-Menü Farbe nach und wählen Sie die gewünschte Option, z. B. elektrisches Potenzial. Ändern Sie die Standardfarbskala in eine der aufgeführten Optionen.</li>
		</ol></li>
	</ol></li>
</ol>

<ol><li>Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+2D+FE+model+of+the+heart+demonstrates+the+role+of+the+pericardium+in+ventricular+deformation%5BTitle%5D)+AND+%22American+Journal+of+Physiology%22%5BJournal%5D)">A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation.</a> American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).</li>
<li>Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPullan%2C+AJ+%22Mathematically+Modelling+the+Electrical+Activity+of+the+Heart+-+From+Cell+To+Body+Surface+and+Back+Again%22">Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again</a>. , World Scientific. (2005).</li>
<li>Trudel, M. -C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Simulation+of+QRST+integral+maps+with+a+membrane+based+computer+heart+model+employing+parallel+processing%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Transactions+on+Biomedical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).</li>
<li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Smeared+multiscale+finite+element+models+for+mass+transport+and+electrophysiology+coupled+to+muscle+mechanics%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Bioengineering+and+Biotechnology%22%5BJournal%5D)">Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381(2019).</li>
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<li>Guccione, J. M., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle%3A+Part+I--Constitutive+relations+for+fiber+stress+that+describe+deactivation%5BTitle%5D)+AND+%22TheJournal+of+Biomechanical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I--Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation.</a> TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).</li>
<li>Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanics+of+active+contraction+in+cardiac+muscle%3A+Part+II--Cylindrical+models+of+the+systolic+left+ventricle%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Biomechanical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II--Cylindrical models of the systolic left ventricle.</a> The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).</li>
<li>H2020 project SILICOFCM: In Silico. trials for drug tracing the effects of sarcomeric protein mutations leading to familial cardiomyopathy. , Available from: 
 <a target="_blank" href="www.silicofcm.eu">www.silicofcm.eu</a> 2018-2022 (2022).</li>
<li>Kojic, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Smeared+multiscale+finite+element+model+for+electrophysiology+and+ionic+transport+in+biological+tissue%5BTitle%5D)+AND+%22Computers+in+Biology+and+Medicine%22%5BJournal%5D)">Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue.</a> Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).</li>
<li>Wang, Y., Rudy, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Application+of+the+method+of+fundamental+solutions+to+potential-based+inverse+electrocardiography%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Biomedical+Engineering%22%5BJournal%5D)">Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography.</a> Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).</li>
<li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+use+of+the+spatial+covariance+in+computing+pericardial+potentials%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Transactions+on+Biomedical+Engineering%22%5BJournal%5D)">The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials.</a> IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).</li>
<li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+spatial+covariance+used+in+computing+the+pericardial+potential+distribution%5BTitle%5D)+AND+%22Computational+Inverse+Problems+in+Electrocardiography%22%5BJournal%5D)">The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution.</a> Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).</li>
<li>Van Oosterom, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Source+models+in+inverse+electrocardiography%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Bioelectromagnetism%22%5BJournal%5D)">Source models in inverse electrocardiography.</a> International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).</li>
<li>Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aVan+Oosterom%2C+A+%22Comprehensive+Electrocardiology%22">Comprehensive Electrocardiology</a>. , Springer. 227-246 (2010).</li>
</ol>

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte.

Das SILICOFCM-Projekt ist eine in silico Plattform für klinische Studien, um virtuelle Patientenpopulationen für die Risikovorhersage, das Testen der Auswirkungen pharmakologischer Behandlungen und die Reduzierung von Tierversuchen und klinischen Studien am Menschen zu entwerfen. Die Prüfung der Auswirkungen der pharmakologischen Behandlung wurde anhand der vorgeschriebenen Einlass- / Auslassgrenzbedingungen, der Kalziumfunktion und der Materialwandeigenschaften modelliert. Diese Plattform integriert Multiskalen...

Die rasante Entwicklung von Informationstechnologien, Simulationssoftwarepaketen und medizinischen Geräten in den letzten Jahren bietet die Möglichkeit, eine große Menge klinischer Informationen zu sammeln. Die Erstellung umfassender und detaillierter Berechnungswerkzeuge ist daher unerlässlich geworden, um spezifische Informationen aus der Fülle der verfügbaren Daten zu verarbeiten.
Aus Sicht der Ärzte ist es von größter Bedeutung, "normale" und "abnormale" Phänotypen bei einem bestimmten Patienten zu unterscheiden, um den Krankheitsverlauf, das therapeutische Ansprechen und zukünftige Risiken abzuschätzen. Neuere Computermodelle haben das integrative Verständnis des Verhaltens von Herzmuskeln bei hypertrophen (HCM) und dilatativen (DCM) Kardiomyopathien signifikant verbessert1. Es ist wichtig, ein hochauflösendes, detailliertes und anatomisch genaues Modell der elektrischen Aktivität des ganzen Herzens zu verwenden, was massive Rechenzeiten, dedizierte Software und Supercomputer erfordert 1,2,3. Eine Methodik für ein reales 3D-Herzmodell wurde kürzlich unter Verwendung eines linearen elastischen und orthotropen Materialmodells entwickelt, das auf Holzapfel-Experimenten basiert und den elektrischen Signaltransport und das Verschiebungsfeld innerhalb des Herzens4 genau vorhersagen kann. Die Entwicklung neuartiger integrativer Modellierungsansätze könnte ein wirksames Werkzeug sein, um die Art und Schwere der Symptome bei Patienten mit multigenen Störungen zu unterscheiden und den Grad der Beeinträchtigung bei normaler körperlicher Aktivität zu beurteilen.
Es gibt jedoch viele neue Herausforderungen für die patientenspezifische Modellierung. Die physikalischen und biologischen Eigenschaften des menschlichen Herzens können nicht vollständig bestimmt werden. Nicht-invasive Messungen beinhalten in der Regel verrauschte Daten, aus denen es schwierig ist, spezifische Parameter für den einzelnen Patienten abzuschätzen. Großrechner erfordern viel Zeit, während der klinische Zeitrahmen begrenzt ist. Personenbezogene Patientendaten sollten so verwaltet werden, dass generierte Metadaten wiederverwendet werden können, ohne die Vertraulichkeit der Patienten zu beeinträchtigen. Trotz dieser Herausforderungen können Multiskalen-Herzmodelle einen ausreichenden Detaillierungsgrad aufweisen, um Vorhersagen zu treffen, die den beobachteten transienten Reaktionen genau folgen und somit vielversprechende klinische Anwendungen bieten.
Ungeachtet des erheblichen wissenschaftlichen Aufwands mehrerer Forschungslabore und der erheblichen Zuschussunterstützung gibt es derzeit nur ein kommerziell verfügbares Softwarepaket für Multiskalen- und Ganzherzsimulationen, das SIMULIA Living Heart Model5. Es umfasst dynamische elektromechanische Simulation, verfeinerte Herzgeometrie, ein Blutflussmodell und eine vollständige Charakterisierung des Herzgewebes, einschließlich passiver und aktiver Eigenschaften, faseriger Natur und elektrischer Signalwege. Dieses Modell ist für den Einsatz in der personalisierten Medizin gedacht, aber die Charakterisierung des aktiven Materials basiert auf einem phänomenologischen Modell, das von Guccione et al.6,7 eingeführt wurde. Daher kann SIMULIA die Veränderungen der kontraktilen Proteinfunktionseigenschaften, die bei zahlreichen Herzerkrankungen beobachtet werden, nicht direkt und genau übersetzen. Diese Veränderungen werden durch Mutationen und andere Anomalien auf molekularer und subzellulärer Ebene verursacht6. Der begrenzte Einsatz der SIMULIA-Software für eine kleine Anzahl von Anwendungen in der klinischen Praxis ist ein großartiges Beispiel für die heutigen Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Multiskalenmodellen für das menschliche Herz auf höherer Ebene. Auf der anderen Seite motiviert es die Entwicklung einer neuen Generation von Multiskalen-Programmpaketen, die die Auswirkungen von Mutationen von der molekularen bis zur Organskala verfolgen können.
Das Hauptziel der Elektrophysiologie des Herzens ist es, die Signalausbreitung innerhalb des Rumpfes und die Eigenschaften aller Kompartimente 4,5,6 zu bestimmen. Das Projekt SILICOFCM8 prognostiziert die Entwicklung von Kardiomyopathie-Erkrankungen anhand patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Dies wird durch Multiskalenmodellierung des realistischen Sarkomersystems, des genetischen Profils des Patienten, der Muskelfaserrichtung, der Flüssigkeits-Struktur-Interaktion und der elektrophysiologischen Kopplung erreicht. Die Auswirkungen der Deformation des linken Ventrikels, der Mitralklappenbewegung und der komplexen Hämodynamik ergeben ein detailliertes funktionelles Verhalten der Herzerkrankungen bei einem bestimmten Patienten.
Dieser Artikel demonstriert die Verwendung der SILICOFCM-Plattform für ein parametrisches Modell des linken Ventrikels (LV), das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern unter Verwendung eines Fluidstruktur-Herzmodells mit elektromechanischer Kopplung generiert wird. Apical View und M-Mode View Analysen von LV wurden mit einem Deep-Learning-Algorithmus generiert. Dann wurde mit dem Netzgenerator das Finite-Elemente-Modell automatisch erstellt, um verschiedene Randbedingungen des gesamten Zyklus für die LV-Kontraktion9 zu simulieren. Auf dieser Plattform können Anwender die Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren. Eingangsparameter von spezifischen Patienten sind Geometrie aus Ultraschallbildern, Geschwindigkeitsprofil in den Eingangs- und Ausgangsrandflussbedingungen für LV und spezifische medikamentöse Therapie (z. B. Entresto, Digoxin, Mavacamten usw.).

<table><tbody><tr><td>SILICOFCM-Projekt</td><td></td><td>www.silicofcm.eu</td><td>Open Access für registrierte Nutzerinnen und Nutzer</td></tr></tbody></table>

in silico klinische studien für herz-kreislauf-erkrankungen

In Silico Clinical Trials for Cardiovascular Disease

Das SILICOFCM-Projekt zielt hauptsächlich darauf ab, eine Computerplattform für in silico klinische Studien von familiären Kardiomyopathien (FCMs) zu entwickeln. Das einzigartige Merkmal der Plattform ist die Integration patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Die Plattform ermöglicht das Testen und Optimieren der medizinischen Behandlung, um positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren. So können Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen vermieden, der plötzliche Herztod verhindert und die Zeit zwischen Beginn der medikamentösen Behandlung und dem gewünschten Ergebnis verkürzt werden. Dieser Artikel stellt ein parametrisches Modell des linken Ventrikels vor, das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern generiert wird, indem ein elektromechanisches Modell des Herzens angewendet wird. Arzneimittelwirkungen wurden durch spezifische Randbedingungen für Ein- und Auslassfluss, EKG-Messungen und Kalziumfunktion für Herzmuskeleigenschaften verschrieben. Genetische Daten von Patienten wurden durch die Materialeigenschaft der Ventrikelwand aufgenommen. Die apikale Ansichtsanalyse umfasst die Segmentierung des linken Ventrikels unter Verwendung eines zuvor trainierten U-net-Frameworks und die Berechnung des angrenzenden Rechtecks basierend auf der Länge des linken Ventrikels im diastolischen und systolischen Zyklus. Die M-Mode-Ansichtsanalyse umfasst die Umrandung der charakteristischen Bereiche des linken Ventrikels in der M-Mode-Ansicht. Nach dem Extrahieren der Abmessungen des linken Ventrikels wurde ein Finite-Elemente-Netz basierend auf Netzoptionen generiert, und eine Finite-Elemente-Analysesimulation wurde mit vom Benutzer bereitgestellten Ein- und Austrittsgeschwindigkeiten durchgeführt. Benutzer können auf der Plattform verschiedene Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren.

Als Beispiel ist der Workflow für die Ultraschall-M-Mode-DICOM-Bildanalyse und die LV-Parameterextraktion in Abbildung 1 dargestellt. M-Modus und apikale Ansicht können separat oder nacheinander getestet werden, abhängig von den interessierenden Parametern. Wenn die Ergebnisse nacheinander getestet werden, werden sie an eine gemeinsame Datei angehängt (getrennt für Systolen- und Diastolenphasen). Wenn nur eine Ansicht getestet wird, werden die Werte für unbekannte Parameter aus der Stand...

Dieses Protokoll demonstriert den Workflow der SILICOFCM-Plattform zur automatischen Generierung eines parametrischen Modells des linken Ventrikels aus patientenspezifischen Ultraschallbildern durch Anwendung eines mehrskaligen elektromechanischen Modells des Herzens. Diese Plattform ermöglicht klinische In-silico-Studien , die darauf abzielen, reale klinische Studien zu reduzieren und positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren.

In Silico Klinische Studien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

The SILICOFCM project mainly aims to develop a computational platform for in silico clinical trials of familial cardiomyopathies (FCMs). The unique ...

Unser Protokoll demonstriert den Workflow der Silico FCM-Plattform des linken Ventrikels aus patientenspezifischen Ultraschallbildern durch Anwendung eines elektromechanischen Multiskalenmodells des Herzens. Die Silico FCM-Plattform kann Arzneimittelwirkungen untersuchen, die durch spezifische Randbedingungen für den Ein- und Auslassfluss, EKG-Messungen und die Kalziumfunktion für Herzmuskeleigenschaften verschrieben werden. Die Anwendung der Silico FCM-Plattform kann Tierversuche reduzieren und reale klinische Studien reduzieren und positive therapeutische Ergebnisse für Kardiomyopathie-Erkrankungen maximieren.Silico FCM kann auch bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Herzischämie, Arrhythmie, Vorhofflimmern angewendet werden. Viele Workflows in der Silico FCM-Plattform können vom Erstbenutzer verwendet werden, da sie sehr hilfreiche Richtlinien für die Führung des Benutzers durch die Plattform sind. Die visuelle Demonstration der Silico FCM-Plattform ist wichtig, da viele Softwaretools zur Visualisierung der kardiovaskulären Parameter wie Teil für Geschwindigkeit, Druck, schiere Spannung, Wandspannung und Informationen vorhanden sind.Beginnen Sie mit der Anmeldung auf der Plattform mit einem Benutzernamen und einem Passwort. Wählen Sie unter Virtual Population Module (virtuelles Populationsmodul) die Option Ultraschall M-Mode oder apikale Ansicht (apikaler Ansichts-Workflow) aus. Wählen Sie dann aus der Liste der verfügbaren Workflows den zusammengeführten Ultraschall-Workflow aus.Laden Sie im Abschnitt Dateiupload Bilder und DCOM-Dateien hoch, die lokal auf dem Computer des Benutzers gespeichert sind, und wählen Sie entweder private oder öffentliche Ordner als Zielordner für die Dateien aus. Geben Sie den gewünschten Kommentar oder die gewünschte Notiz in den Kommentarbereich ein, bevor Sie den Workflow starten. Wählen Sie die apikale Ansicht in M-Mode linksventrikelförmigen Ultraschallbildern und DICOM-Dateien.Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen. Die interaktive Plattform benachrichtigt den Benutzer, wenn der laufende Workflow abgeschlossen ist. Visualisieren Sie die erstellte Geometrie des linken Ventrikels direkt auf der Plattform.Die verfügbaren Optionen umfassen schattierte und Drahtrahmenmodelle. zur Visualisierung. Wählen Sie den Workflow aus und laden Sie die Vorlagendateien für die Randbedingungen der Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten über die Schaltflächen und den unteren Abschnitt herunter.Wenn patientenspezifische Flussrandbedingungen verfügbar sind, laden Sie diese Dateien herunter und verwenden Sie sie. Speichern Sie diese Dateien in privaten oder öffentlichen Ordnern. Laden Sie diese Dateien auf ähnliche Weise hoch wie das Hochladen von Bildern.Die vorgeschriebenen Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten simulieren den Arzneimittelzustand, während die Netzoptionen die Dichte des Finite-Elemente-Netzes steuern. Um patientenspezifische Bedingungen zu simulieren, ändern Sie die Standardwerte von Druck, Durchfluss, Materialeigenschaften und Kalziumfunktion. Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen.Ein neuer ausgeführter Workflow wird in der Liste angezeigt. Wenn einer der Abschnitte des Workflows nicht klar ist, klicken Sie auf die Schaltfläche Hilfedatei, um detaillierte Anweisungen zur Verwendung dieses Workflows anzuzeigen und die Ergebnisse zu interpretieren. Klicken Sie auf die Augentaste, um die Ejektionsfraktion und die globalen Arbeitseffizienzwerte sowie Diagramme von Druck im Vergleich zum Volumen, Druck gegen Belastung und Myokardarbeit im Vergleich zur Zeit anzuzeigen.Klicken Sie auf die Kamerataste, um eine Vorschau anzuzeigen und Animationen der Verschiebungs-, Druck-, Belastungs- und Geschwindigkeitsfelder abzuspielen. Alternativ können Sie die Ergebnisse herunterladen. Der Ergebnisordner enthält VTK-Dateien, CSV-Dateien und Animationen.Laden Sie mehrere VTK-Dateien. Sehen Sie mehrere Parameter von Interesse und ändern Sie das Feld, z. B. in Geschwindigkeit für die Visualisierung Drehen Sie das Modell oder ändern Sie das Farbschema. Wählen Sie Fläche mit Kanten oder Drahtrahmen für die Darstellung der Fläche.Wenden Sie die gleiche Methodik auf jede geladene VTK-Datei an. Gehen Sie auf der Startseite zu Workflow ausführen und wählen Sie Torso in der Liste der verfügbaren Workflows aus. Fügen Sie einen Kommentar oder eine Notiz im Kommentarbereich hinzu und führen Sie den Workflow aus.Klicken Sie auf die Schaltfläche Eingabevorlagendatei und speichern Sie den auf der Webseite angezeigten Inhalt als Eingabepunkt-txt-Datei, die für das Torso-Modell verwendet wird. Wählen Sie im Eingabedateifeld die heruntergeladene Eingabepunkt-txt-Datei aus. Nachdem die Datei importiert wurde, klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen, um die Berechnung zu starten.Klicken Sie auf die Augen- oder Kameraschaltflächen in der linken unteren Ecke, um die verfügbaren Simulationsberichte oder Animationen direkt auf der Plattform zu visualisieren. Alternativ klicken Sie auf das 3D-Visualisierungsmodul, um die Ausgabe online in ParaView glance zu visualisieren. Wählen Sie die Schaltfläche Datei öffnen aus.Gehen Sie zur Registerkarte Träger, geben Sie Benutzeranmeldeinformationen ein, wenn Sie dazu aufgefordert werden, und öffnen Sie den privaten Ordner. Wählen Sie auf der nächsten Seite den Workflow-Ausgabeordner aus und öffnen Sie den Torso-Ordner. Sehen Sie sich die Liste der VTK-Dateien an, die die Simulationsergebnisse darstellen.Wählen Sie eine oder mehrere Dateien aus und klicken Sie auf die Schaltfläche Auswählen, um die Datei in ParaView glance zu laden. Bearbeiten Sie die Modellgeometrie mit der Maus. Als nächstes wählen Sie die Drahtmodelloption, um das Innere des Torsos mit einem Herzen im Torso zu sehen.Wählen Sie die Option Punkte, um eine gepunktete Darstellung des Torsomodells mit vollem Herznetz anzuzeigen. Passen Sie den Wert für die Punktgröße an, um die Anzeigeergebnisse zu ändern. Passen Sie den Deckkraftwert an, um das Innere des Torsos zu sehen und die Ergebnisse im Herznetz anzuzeigen.Klicken Sie auf das Dropdown-Menü Farbe nach und wählen Sie die gewünschte Option. Ändern Sie abschließend die Standardfarbskala in eine der aufgeführten Optionen. Um das realistische Verhalten des linken Ventrikelmodells zu simulieren, wurden vorgeschriebene Funktionen für Geschwindigkeiten an den Ein- und Auslassventilen verwendet.Auf dieses Finite-Elemente-Modell wurde ein Algorithmus zur automatischen Berechnung der Faserrichtung angewendet. Die Ergebnisse für eine Schicht- und dreischichtige Volumenkörperdarstellung sind hier dargestellt. Die repräsentativen Bilder zeigen das Druckfeld innerhalb des parametrischen linken Ventrikelmodells während eines Zeitzyklus von einer Sekunde.Fünf verschiedene Zeitschritte werden hier vorgestellt. Das Geschwindigkeitsfeld innerhalb des parametrischen linken Ventrikelmodells ist in diesen Bildern dargestellt. Es gibt bemerkenswerte Wertspitzen innerhalb der Zweige, die durch Flüssigkeitsströmung während des Ladeentladezyklus verursacht werden.Die hier gezeigten Bilder stellen die Verschiebung im parametrischen linken Ventrikelmodell dar. Ähnlich wie bei der Druckänderung während der ersten beiden Schritte sind die Verschiebungen bis zur Kontraktion vernachlässigbar, wenn sie am unteren Teil des Modells maximal werden. Während der verbleibenden Zeit kehrt das Modell langsam in seinen unverformten Zustand zurück.Das resultierende Druckvolumendiagramm für das Interaktionsmodell der linken Ventrikelflüssigkeit ist hier dargestellt. Die vektorielle Darstellung der Geschwindigkeiten im parametrischen Modell des linken Ventrikels wird in diesen Bildern dargestellt. Die repräsentativen Bilder zeigen die Simulation der gesamten Herzaktivierung zu verschiedenen Zeitpunkten auf dem Lead-Zwei-EKG-Signal.Das Transmembranpotential in Millivolt wird durch den Farbbalken angegeben. Die hier gezeigten Bilder stellen die Karte zum Körperoberflächenpotenzial in einem gesunden Subjekt dar. Der Verlauf der ventrikulären Aktivierung in neun Sequenzen, die dem EKG-Signal entsprechen, ist in diesen Bildern dargestellt.Die Silico FCM-Plattform kann im Vergleich zu den aktuellen medizinischen Standards mehr Informationen liefern, einschließlich Biomarker, patientenspezifische Geometrie, Durchfluss und Druck, Zustand, Rohstoffeigenschaften und Arzneimittelreaktion. Die Silico FM-Plattform kann patientenspezifische Geometrie verwenden, um die Arzneimittelreaktion mit unterschiedlichen Kombinationen für andere kardiovaskuläre Erkrankungen zu testen und zu optimieren. Die Silico FCM-Computerplattform wird einen neuen Weg für klinische Studien in Silico eröffnen, insbesondere für Herzerkrankungen und Risikovorhersagen für die patientenspezifische Erkrankung.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Bioengineering

Biotechnik

Wir präsentieren ein dreidimensionales (3D) Lungenkrebsmodell, das auf einem biologischen Kollagengerüst basiert, um die Empfindlichkeit gegenüber nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)-zielgerichteten Therapien zu untersuchen. Wir demonstrieren verschiedene Auslesetechniken zur Bestimmung des Proliferationsindex, der Apoptose und des epithelial-mesenchymalen Übergangsstatus (EMT). Die gesammelten Daten werden in ein in silico-Modell zur Vorhersage der Arzneimittelsensitivität integriert.

Ein kombiniertes 3D-Gewebezüchtungen<em&gt; In Vitro</em&gt; /<em&gt; In Silico</em&gt; Lungentumormodell für Hintergründe in bestimmten Mutations Drug Wirksamkeit vorhersagen

Hier zeigen wir die Herstellung von humanen konstruierte Herzgewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleitetes Kardiomyozyten. Wir stellen eine Methode Kontraktionskraft und beispielhafte Veränderung der Kontraktionsmuster durch den hERG-Kanal-Hemmer E-4031 zu analysieren. Dieses Verfahren zeigt hohe Robustheit und die Eignung für das Herz Wirkstoff-Screening.

Automatische Kontraktions Analyse menschlicher Engineered Herzgewebe für Herz Drug Safety Screening

Human-induzierte pluripotente Stammzell-abgeleitete Kardiomyozyten (hiPSC-CMs) haben sich als vielversprechendes In-vitro-Modell für das medikamenteninduzierte Kardiotoxizitätsscreening und die Krankheitsmodellierung herausgestellt. Hier beschreiben wir ein Protokoll zur Messung der Kontraktilität und Elektrophysiologie von hiPSC-CMs.

Technische Anwendungen von Mikroelektrodenarray- und Patch-Clamp-Aufnahmen an humaninduzierten pluripotenten Stammzell-abgeleiteten Kardiomyozyten

Das vorliegende Protokoll beschreibt ein Großtierversuchsmodell zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit des kardiovaskulären Systems zur Bewertung der Wirksamkeit neuer Therapien im präklinischen Umfeld. Er ist vergleichbar mit einem klinischen Belastungstest.

Belastungstest zur Beurteilung der funktionellen Wirksamkeit des Herz-Kreislauf-Systems des Schweins

Ein Verfahren zur Aussaat Titan mit Blut in Kontakt Biomaterialien mit autologen Zellen und Prüfung Biokompatibilität beschrieben. Diese Methode verwendet endothelialen Vorläuferzellen und Titan Rohre, innerhalb von Minuten von chirurgischen Implantation in porcine Hohlvenen ausgesät. Diese Technik ist geeignet für viele andere implantierbare biomedizinische Geräte.

Autologe endotheliale Vorläuferzellen Cell-Sätechnik und Biokompatibilitätstestung Für Herz-Kreislauf-Geräte in Großtiermodell

Dieses Protokoll Bewertungen Elektro Zell-Substrat-Impedance Sensing, eine Methode zur Quantifizierung der Zellhaftung, Proliferation, Motilität und zellulären Antworten auf pharmakologische und toxische Stimuli erfassen und analysieren die Impedanzspektrum von adhärenten Zellen. Nachweis endothelialer Permeabilität und Bewertung der Zell-Zell-und Zell-Substrat-Kontakte sind hervorgehoben.

Elektro-Zell-Substrat-Impedance Sensing zur Quantifizierung der endothelialen Proliferation, Barrierefunktion und Beweglichkeit

Präzise, ​​Kausalität basierte Quantifizierung der globalen diastolischen Funktion durch kinematische Modellierung basierende Analyse des transmitralen Fluss über die Parametrisierte diastolische Füllung (PDF) Formalismus erreicht. PDF erzeugt einzigartige Steifigkeit, Entspannung und Belastungsparameter und erläutert "neuen" Physiologie und gleichzeitig sensitive und spezifische Indizes der Dysfunktion.

Quantifizierung der globalen diastolischen Funktion durch kinematische Modellierung basierende Analyse der transmitralen Fluss über die diastolische Füllung Parametrisierte Formalismus

Das Ziel dieses Protokolls ist es, ein dreidimensionales Hautäquivalent in voller Dicke aufzubauen, das der natürlichen Haut ähnelt. Mit einer eigens konstruierten automatisierten Aufwickelvorrichtung können präzise und reproduzierbare Wunden unter Beibehaltung der Sterilität erzeugt werden.

Erzeugung eines dreidimensionalen Vollhaut Equivalent und automatisierte Verwundung

Diese Handschrift beschreibt die Herstellung, Charakterisierung und Anwendungsmöglichkeiten eines mittels Tissue Engineering 3D-Ösophagus-Konstrukt von normalen primären humanen Ösophagus-Fibroblasten und Plattenepithelzellen in einem de-cellularized Schweine Gerüst ausgesät vorbereitet. Die Ergebnisse zeigen die Bildung eines reifen geschichteten Epithel ähnlich dem normalen menschlichen Speiseröhre.

Herstellung, Charakterisierung und Einsatzmöglichkeiten von 3D-Tissue-Engineering Menschen Ösophagus-Schleimhaut-Modell

Dieses Protokoll beschreibt eine Plattform für die Herstellung von selbst-zusammengebauten Gewebe Ringe in variablen Größen mit einer angepassten 3D-gedruckten Kunststoff-Formenbau. PDMS-negative sind in der Form 3D-gedruckten geheilt; dann wird Agarose in die ausgehärtete PDMS negative gegossen. Zellen sind in die resultierende Agarose-Brunnen gesät, wo sie ins Gewebe Ringe aggregieren.

Herstellung von benutzerdefinierten Agarose Brunnen für die Aussaat von Zelle und Gewebe Ring Selbstmontage mit 3D-Druck Formen

Erfahren Sie die Silico FCM-Plattform für virtuelle klinische Studien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Methode nutzt patientenspezifische Ultraschallbilder und elektromechanische Modelle zur Optimierung therapeutischer Ergebnisse.

In Silico Klinische Studien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

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