Ein modifiziertes transkranielles Modell für den Verschluss der mittleren Hirnarterie zur Untersuchung von Schlaganfallergebnissen bei gealterten Mäusen
5. Mai 2023
Dieses Protokoll demonstriert ein einzigartiges Mausschlagmodell mit einem mittelgroßen Infarkt und einer ausgezeichneten Überlebensrate. Dieses Modell ermöglicht es präklinischen Schlaganfallforschern, die Dauer der Ischämie zu verlängern, gealterte Mäuse zu verwenden und langfristige funktionelle Ergebnisse zu bewerten.
In den USA sind jährlich fast 800.000 Menschen von Schlaganfällen betroffen. Etwa 87 % davon sind ischämisch und stellen sich als schwere Erkrankung dar. Allerdings gibt es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere während der chronischen Schlaganfallphase. Unsere Forschung zielt darauf ab, eine genesungsfördernde Therapie zu entwickeln, um Behinderungen zu reduzieren und die Lebensqualität von Schlaganfallpatienten zu verbessern.
Sie verwenden häufig das Filament, das Modell des Verschlusses der mittleren Hirnarterie, als Nachteil, bei dem das eingeführte Filament den Blutfluss zur hinteren Hirnarterie blockieren kann. Das C57BL/6 in Mäusen hat oft eine ungestörte hintere kommunizierende Arterie, was zu einer hohen Mortalität in der späteren chronischen Schlaganfall-Erholungsphase führt. Unser modifiziertes transkranielles Modell des Verschlusses der mittleren Hirnarterie verläuft teilweise über das MCA am Rumpf, was zu Hirnschäden im Kortex und im Striatum über ein kleines Schädelfenster führt.
Dieses Modell erreicht eine hohe Langzeitüberlebensrate, nachweisbare neurologische Defizite und funktioniert auch bei älteren Mäusen gut. Unser transkranielles MCAO-Modell kann die kritischen Merkmale eines klinischen Schlaganfalls wie verzögerte Reperfusion, neurologische Defizite und Alterungsfaktor berücksichtigen. Dieses Modell kann verwendet werden, um das therapeutische Potenzial neuer Schlaganfallbehandlungen für die langfristige Wiederherstellung der Funktion zu bewerten.
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Überblick
Diese Studie präsentiert ein neuartiges Maus-Schlaganfallmodell, das sich auf eine modifizierte Technik der transkraniellen mittleren Hirnarterien-Okklusion (MCAO) konzentriert. Das Modell erzeugt einen mittelgroßen Infarkt und ermöglicht gleichzeitig die Bewertung langfristiger funktioneller Ergebnisse, insbesondere bei älteren Mäusen. Es zielt darauf ab, die mit ischämischem Schlaganfall verbundenen Herausforderungen anzugehen und die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern.
Wichtige Studienkomponenten
Wissenschaftsbereich
- Neurowissenschaften
- Schlaganfallforschung
- Präklinische Modelle
Hintergrund
- Schlaganfall ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem, das jährlich fast 800.000 Personen in den USA betrifft, wobei ischämische Schlaganfälle am häufigsten vorkommen.
- Die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, insbesondere während der chronischen Phase der Schlaganfallgenesung.
- Bestehende Modelle, wie das filamentbasierte MCAO, haben Einschränkungen, wie hohe Sterblichkeitsraten aufgrund des kollateralen Blutflusses.
- Die Studie adressiert die Notwendigkeit besserer Modelle zur Erprobung genesungsfördernder Therapien.
Zweck der Studie
- Entwicklung eines Schlaganfallmodells mit einer höheren Überlebensrate und Bewertung der langfristigen Ergebnisse nach einem Schlaganfall.
- Untersuchung der Auswirkungen des Alterns auf die Schlaganfallgenesung.
- Bewertung des Potenzials neuer therapeutischer Interventionen zur Verbesserung der Ergebnisse für Schlaganfallpatienten.
Verwendete Methoden
- Die Studie verwendet ein modifiziertes transkranielles mittleres Hirnarterien-Okklusionsmodell (MCAO).
- Gealterte C57BL/6 Mäuse werden eingesetzt, um neurologische Defizite und langfristige funktionelle Erholung zu beurteilen.
- Das Modell ermöglicht verzögerte Reperfusion und Bewertung wichtiger Genesungsphasen.
- Neurologische Bewertungen und Überlebensraten-Tracking werden nach der Okklusion durchgeführt.
Hauptergebnisse
- Das modifizierte MCAO-Modell erreichte eine hohe Überlebensrate und nachweisbare neurologische Defizite.
- Es konnte erfolgreich die Fähigkeit demonstrieren, kritische Aspekte des klinischen Schlaganfalls zu modellieren, einschließlich verzögerter Reperfusion.
- Die Bewertung hob die kritischen Attribute hervor, die die langfristige Genesung bei älteren Mäusen beeinflussen.
- Die Ergebnisse unterstützen die Nützlichkeit des Modells für die Erprobung therapeutischer Interventionen zur Verbesserung der Schlaganfallergebnisse.
Schlussfolgerungen
- Die Studie demonstriert ein robustes Schlaganfallmodell, das zur Untersuchung von Genesungsmechanismen bei Schlaganfällen verwendet werden kann.
- Dieses Modell bietet eine Plattform für die Erprobung neuer Therapien und die Bewältigung von Einschränkungen bestehender Methoden.
- Es liefert wertvolle Einblicke in das Zusammenspiel zwischen Alterung und Schlaganfallgenesung.
Häufig gestellte Fragen
Executive Industry Relevance
Reliable preclinical stroke models are essential for evaluating therapeutic strategies targeting long-term functional recovery, especially in aged populations. The modified transcranial MCAO model enables robust assessment of both cortical and striatal injury, supporting predictive confidence in translational stroke research. This model addresses a critical inflection point in the discovery-to-preclinical continuum by improving survival rates and enabling quantifiable neurological outcomes.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of therapeutic hypotheses for neuroprotection and recovery in ischemic stroke.
- Supports biological de-risking by modeling clinically relevant infarct patterns and aging factors.
- Facilitates functional target validation through quantifiable neurological deficits in aged mice.
Screening & Assay Development
- Provides a validated in vivo system for screening candidate compounds targeting stroke recovery.
- Ensures reproducibility and standardization of infarct size and neurological assessment.
- Delivers quantitative outputs for comparative evaluation of therapeutic efficacy.
Translational & Preclinical Research
- Aligns with disease-relevant endpoints by modeling both acute and chronic stroke phases.
- Enables continuity from discovery through preclinical validation in aged animal cohorts.
- Supports risk-adjusted advancement decisions for recovery-enhancing therapies.
Pipeline & Workflow Integration
This model integrates into the preclinical workflow from early discovery through lead identification and translational validation for stroke therapeutics.
- Discovery Biology: Facilitates hypothesis testing on neuroprotection and functional recovery mechanisms.
- Screening: Provides a reproducible platform for evaluating compound efficacy in aged mice.
- Analytics: Enables quantitative measurement of neurological deficits and survival outcomes.
- Translational Research: Bridges preclinical findings to clinical relevance by incorporating aging and delayed reperfusion.
- Enterprise Reuse: Offers a standardized, reusable model for diverse stroke research programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in stroke recovery studies.
- Operational Value: Enhances reproducibility, standardization, and scalability across research teams.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and capital efficiency by enabling robust preclinical evaluation.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of neuroprotective and recovery-enhancing candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in microsurgical techniques and neurological assessment in rodents.
- Needs access to surgical instrumentation and behavioral testing infrastructure.
- Demands cross-team standardization of occlusion protocols and outcome measures.
- Adaptable to various durations of ischemia and therapeutic intervention schedules.
- Limitations include partial modeling of human stroke heterogeneity and need for further validation in specific contexts.
