Erhalt der Schweinespendeleber nach zirkulatorischem Tod (DCD) durch Perfusion und orthotope Lebertransplantation
14. Juni 2024
Dieses Protokoll beschreibt die Methodik zur Etablierung eines Schweinemodells unter Verwendung einer variablen temperaturgesteuerten maschinellen Perfusion (MP) zur Erhaltung der Spenderleber, gefolgt von einer orthotopen Lebertransplantation (OLTx). Ziel ist es, die Erfolgsrate von OLTx mittels Spenderspende nach Kreislauftod (DCD) Leber zu fördern und ein stabiles Modell zu etablieren.
Die maschinelle Perfusionstechnologie hat die Erhaltung der Qualität der Spenderleber verbessert, insbesondere bei Lebern mit erweiterten Kriterien, aber durch das kontinuierliche Pumpen von Sauerstoff und Nährstoffen über eine Kreiselpumpe und einen Oxygenator bleibt die Organaktivität erhalten und überwacht die Leberfunktion, wodurch die Konservierungszeit und die Transporterfolgsraten verbessert werden. Die größten Herausforderungen bei der maschinellen Perfusion für Spenderlebern sind die Replikation von Lebererkrankungen mit hochentwickelten Geräten und fachkundigen Abläufen. Zu den Einschränkungen in Post-Site-DCD-Lebermodellen gehören eine Verschlechterung der Leberqualität, der Lagerdauer und einer Leberphase, was zu niedrigeren Erfolgsraten in experimentellen Modellen führt.
Um die Herausforderungen zu meistern, haben wir ein maschinelles Profusionsgerät mit variabler Temperaturregelung entwickelt, und wir finden solche Techniken, um die Lebererhaltung zu verlängern und gleichzeitig ischämische Schäden zu minimieren. Diese Weiterentwicklung steigert den Erfolg unseres Lebertransplantationsmodells nach der Transplantation und fördert den weiteren präklinischen Einsatz von maschineller Profusion.
Übersicht
Dieses Protokoll beschreibt die Methodik zur Erstellung eines porcinen Modells unter Verwendung einer temperaturgesteuerten maschinellen Perfusion (MP) mit variabler Temperatur zur Konservierung der Spenderleber, gefolgt von einer orthotopen Lebertransplantation (OLTx). Es zielt darauf ab, die Erfolgsrate der OLTx unter Verwendung von Lebern von Spendern nach Kreislaufstillstand (DCD) zu erhöhen und ein stabiles Modell zu etablieren.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Neurowissenschaften
- Transplantationsbiologie
- Organerhaltungstechniken
Hintergrund
- Die Maschinenperfusionstechnologie verbessert die Erhaltung der Qualität von Spenderlebern.
- Zu den Herausforderungen gehören die Nachbildung von Leberbedingungen und die Durchführung fachkundiger Operationen.
- Die Verschlechterung der Leberqualität beeinträchtigt die Erfolgsraten bei DCD-Lebermodellen.
- Innovationen bei Maschinenperfusionsgeräten sind erforderlich, um ischämische Schäden zu minimieren.
Zweck der Studie
- Ein Schweinemodell für die Leberkonservierung und -transplantation etablieren.
- Die Erfolgsraten von OLTx mit DCD-Lebern verbessern.
- Ein stabiles Modell für zukünftige Forschung entwickeln.
Verwendete Methoden
- Machine Perfusion (MP) mit variabler Temperaturkontrolle.
- Kontinuierliche Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen mittels einer Zentrifugalpumpe.
- Überwachung der Leberfunktion während der Konservierung.
- Entwicklung einer Maschinen-Perfusionsvorrichtung zur Verbesserung der Konservierung.
Hauptergebnisse
- Verbesserte Haltbarkeit und höhere Erfolgsraten beim Transport von Spenderlebern.
- Verbesserung der Leberqualität durch fortschrittliche maschinelle Perfusionstechniken.
- Erfolgreiche Einrichtung eines porcinen Modells für die OLTx.
- Minimierung ischämischer Schäden während der Leberkonservierung.
Schlussfolgerungen
- Die entwickelte MP-Vorrichtung verbessert die Leberkonservierung erheblich.
- Erfolgreiche Implementierung des Schweinemodells für zukünftige Studien.
- Potenzial für weiterreichende Anwendungen der maschinellen Perfusion in der Transplantation.
Häufig gestellte Fragen
Aussagekräftige Branchenrelevanz
Die Konservierung von DCD-Lebern mittels maschineller Perfusion mit variabler Temperatursteuerung behebt einen kritischen Engpass in der Transplantationsforschung, indem sie ischämische Schäden reduziert und die Organlebensfähigkeit verlängert. Dieser Ansatz erhöht die Vorhersagesicherheit in präklinischen Lebertransplantationsmodellen und unterstützt die translationale Kontinuität von Konservierungsinnovationen bis zur klinischen Anwendung. Eine verbesserte Modelltreue ermöglicht eine zuverlässigere Bewertung von Konservierungsstrategien und chirurgischen Techniken für unternehmensweite Forschungs- und Entwicklungsportfolios.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die mechanistische Absicherung von durch Konservierung verursachten Verletzungen bei DCD-Lebern.
- Unterstützt die funktionelle Validierung von Perfusionsparametern und Geräteeinstellungen.
- Erleichtert die Hypothesenprüfung bezüglich der Minderung von Ischämie und von Grenzwerten für die Vitalität.
Screening und Assay-Entwicklung
- Ermöglicht ein validiertes Großtiermodell zur quantitativen Beurteilung der Vitalität.
- Standardisiert Konservierungs- und Transplantationsabläufe zur Reproduzierbarkeit.
- Ermöglicht die Erzeugung robuster Daten zur Bewertung von Konservierungslösungen und Perfusionsprotokollen.
Translationale und präklinische Forschung
- Verknüpft präklinische Modelle mit klinischen Transplantationsherausforderungen bei DCD-Lebern.
- Ermöglicht eine risikoadjustierte Bewertung neuer Konservierungstechnologien.
- Unterstützt die Durchgängigkeit von der ex vivo-Konservierung bis zu den in vivo-Transplantationsergebnissen.
Pipeline- und Workflow-Integration
Diese Methode ist in den Fortschritt von der Entdeckung bis zur präklinischen Entwicklung integriert, indem sie die ex vivo Konservierungsforschung mit der in vivo Transplantationsvalidierung in einem Großtiermodell verbindet.
- Entdeckungsbiologie: Verbessert das Verständnis der Mechanismen ischämischer Verletzungen und der Wirksamkeit von Konservierungsverfahren.
- Screening: Liefert quantitative Messgrößen für Vitalität und Funktion zur Bewertung und Vergleichbarkeit von Protokollen.
- Analytik: Ermöglicht die Erfassung von Konservierungsdauer, Perfusionsparametern und Ergebnissen nach der Transplantation.
- Translationale Forschung: Bietet ein klinisch relevantes Modell zur Bewertung neuartiger Konservierungsgeräte und -techniken.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Schafft eine wiederverwendbare Plattform für die iterative Prüfung von Innovationen in Konservierung und Transplantation.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit bei Konservierungs- und Transplantationsergebnissen.
- Operationaler Wert: Standardisiert Arbeitsabläufe und verbessert die Reproduzierbarkeit zwischen Studien.
- Strategischer Wert: Unterstützt Entscheidungen über Fortführung oder Abbruch bei der Weiterentwicklung von Konservierungstechnologien.
- Portfolio-Wirkung: Verringert biologische Risiken in fortgeschrittenen Entwicklungsphasen und fördert die Priorisierung besonders wertvoller Innovationen.
Durchführungsaspekte
- Setzt Fachkenntnisse in der Chirurgie an Großtieren und in der Bedienung von Perfusionsgeräten voraus.
- Erfordert Zugang zu hochentwickelten Perfusionsinstrumenten und Überwachungssystemen.
- Erfordert die Standardisierung von Konservierungs- und Transplantationsprotokollen über mehrere Teams hinweg.
- Kann je nach Tiermodell oder Gerätekonfiguration Anpassungen notwendig machen.
- Zu den Einschränkungen gehören die technische Komplexität und der hohe Ressourcenbedarf von Studien an Großtieren.
