Rekonstruktion der Blut-Hirn-Schranke in vitro zur Modellierung und therapeutischen Behandlung neurologischer Erkrankungen
October 20th, 2023
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer stabilen und gesunden Gehirnumgebung. Die BHS-Dysfunktion ist mit vielen neurologischen Erkrankungen verbunden. Wir haben ein 3D-Stammzellmodell der BHS entwickelt, um die zerebrovaskuläre Pathologie, die Integrität der BHS und die Veränderung der BHS durch Genetik und Krankheit zu untersuchen.
Unser Ziel ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen zu bestimmen, die die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit vermitteln, um therapeutische und diagnostische Möglichkeiten aufzudecken. Derzeit sind die molekularen Signalwege und Mechanismen, die an der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, nur unzureichend verstanden. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Mausmodelle und andere In-vitro-Modelle der Alzheimer-Krankheit nicht in der Lage sind, die einzigartige menschliche Biologie zu rekapitulieren, die für die Entwicklung der Krankheit entscheidend ist.
Wir haben ein In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke entwickelt, das zur Untersuchung zerebrovaskulärer Pathologien im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, Demenz und anderen Formen der Neurodegeneration eingesetzt werden kann. Dieses Modell wurde verwendet, um zu zeigen, dass APOE4, der stärkste Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, zum Teil über einen parasitenspezifischen Signalweg wirkt, um die pathogene Amyloidlast zu erhöhen. Mit induzierten pluripotenten Stammzellen können wir menschliches Hirngewebe in vitro konstruieren, das zur Untersuchung der Krankheitspathologie und zum Screening von Medikamenten verwendet werden kann. Ein solches In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht personalisierte therapeutische und diagnostische Ansätze.
Unser 3D-In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke demonstriert physiologisch relevante Interaktionen, einschließlich der Bildung von Gefäßtuben und der Lokalisation von Astrozyten-Endfüßen mit dem Gefäßsystem. Es ist auch in der Lage, krankheitsrelevante Phänotypen, einschließlich der Amyloid-Pathologie, zu modellieren. Schließlich ermöglicht die Verwendung von patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen die Untersuchung jedes gewünschten genetischen Hintergrunds.
Mit Hilfe des In-vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke entdeckten wir Signalwege, die pathologische zerebrovaskuläre Amyloid-Akkumulation vermitteln. Dies führte dazu, dass wir therapeutische Strategien erforschten, die diese Pathologie bei gealterten APOE4-Mäusen umkehren können, die wir derzeit weiterverfolgen.
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Übersicht
Diese Studie untersucht die Rolle der Blut-Hirn-Schranke (BBB) bei der Alzheimer-Krankheit durch die Entwicklung eines aus humanen Stammzellen gewonnenen 3D-In-vitro-Modells. Das Modell zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die der zerebrovaskulären Pathologie zugrunde liegen und wie genetische Faktoren die Integrität der BBB beeinflussen, insbesondere in Bezug auf neurodegenerative Erkrankungen.
Wichtige Studienkomponenten
Wissenschaftsbereich
- Neurowissenschaften
- Zellbiologie
- Neurodegeneration
Hintergrund
- Die Blut-Hirn-Schranke ist wesentlich für die Aufrechterhaltung der Hirnhomöostase.
- Eine Dysfunktion der BBB steht in Verbindung mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit.
- Bestehende Modelle scheitern oft daran, die Komplexität des menschlichen Gehirns nachzuahmen.
- Diese Studie adressiert die Lücke, indem sie ein In-vitro-Modell für ein besseres Verständnis der BBB-Dynamik bei Krankheiten erstellt.
Zweck der Studie
- Um die Auswirkungen genetischer Faktoren, insbesondere APOE4, auf die Integrität der BBB und die zerebrovaskuläre Pathologie zu erforschen.
- Um personalisierte therapeutische und diagnostische Ansätze unter Verwendung von patientenabgeleiteten Zellen zu ermöglichen.
- Um zelluläre und molekulare Wege zu identifizieren, die mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind.
Verwendete Methoden
- Es wurde ein 3D-In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke verwendet, das von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurde.
- Schlüsselkomponenten umfassten Endothelzellen, Astrozyten und differenzierte Parasiten für die Modellmontage.
- Es wurden kritische Schritte wie Zelldissoziation, Zentrifugation und Co-Kultur zur Entwicklung des Modells eingesetzt.
- Das Modell wurde zwei Wochen lang in Kultur gehalten, um krankheitsrelevante Phänotypen zu beobachten und zu messen.
Hauptergebnisse
- Es wurde gezeigt, dass das entwickelte Modell effektiv die Funktionalität und Pathologie der BBB, einschließlich der Amyloid-Akkumulation, repliziert.
- Es wurde die Rolle von APOE4 bei der Erhöhung der Amyloid-Belastung durch einen spezifischen pathogenen Weg hervorgehoben.
- Potenzielle therapeutische Strategien zur Umkehrung pathologischer Veränderungen, die in gealterten APOE4-Mausmodellen beobachtet wurden, wurden entdeckt.
Schlussfolgerungen
- Die Studie zeigt die Machbarkeit der Verwendung eines patientenabgeleiteten In-vitro-Modells zur Untersuchung von Alzheimer-bedingten zerebrovaskulären Problemen.
- Es wird gezeigt, wie dieses Modell Einblicke für zukünftige therapeutische Strategien liefern kann, die auf die BBB bei neurodegenerativen Erkrankungen abzielen.
- Die Implikationen erstrecken sich auf personalisierte Medizinansätze zum Verständnis und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
