Name: Ein Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten rechtsventrikulären Hypertrophie und des Versagens durch pulmonales Rumpfbanding (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-06-14T14:40:00.000+00:00
Duration: 4 min 49 s
Description: Lernen Sie ein murines Modell der rechtsventrikulären Drucküberlastung durch pulmonales Rumpfbanding kennen. Diese Methode ermöglicht die Untersuchung früher molekularer Veränderungen und die Entwicklung neuer Therapiestrategien.

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Diese Arbeit wurde unterstützt von Snedkermester Sophus Jacobsen og Hustru Astrid Jacobsens Fond, Helge Peetz og Verner Peetz og hustru Vilma Peetz Legat, Grosserer A.V. Lykfeldt og Hustrus Legat. Darüber hinaus möchten sich die Autoren bei den Mitarbeitern der Tierkliniken am Department of Clinical Medicine der Universität Aarhus für ihre Unterstützung bei der Durchführung der experimentellen Arbeiten bedanken.

Erstellung eines Mausmodells der RV-Hypertrophie und des Versagens durch pulmonales Rumpfbanding

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<li>Haddad, F., Doyle, R., Murphy, D. J., Hunt, S. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Right+ventricular+function+in+cardiovascular+disease%2C+part+ii%3A+Pathophysiology%2C+clinical+importance%2C+and+management+of+right+ventricular+failure%5BTitle%5D)+AND+%22Circulation%22%5BJournal%5D)">Right ventricular function in cardiovascular disease, part ii: Pathophysiology, clinical importance, and management of right ventricular failure.</a> Circulation. 117 (13), 1717-1731 (2008).</li>
<li>Van De Veerdonk, M. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Progressive+right+ventricular+dysfunction+in+patients+with+pulmonary+arterial+hypertension+responding+to+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Coll+Cardiol%22%5BJournal%5D)">Progressive right ventricular dysfunction in patients with pulmonary arterial hypertension responding to therapy.</a> J Am Coll Cardiol. 58 (24), 2511-2519 (2011).</li>
<li>Gomez-Arroyo, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+brief+overview+of+mouse+models+of+pulmonary+arterial+hypertension%3A+Problems+and+prospects%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Physiol+Lung+Cell+Mol+Physiol%22%5BJournal%5D)">A brief overview of mouse models of pulmonary arterial hypertension: Problems and prospects.</a> Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 302 (10), L977-L991 (2012).</li>
<li>Maarman, G., Lecour, S., Butrous, G., Thienemann, F., Sliwa, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+comprehensive+review%3A+The+evolution+of+animal+models+in+pulmonary+hypertension+research%3B+are+we+there+yet%5BTitle%5D)+AND+%22Pulm+Circ%22%5BJournal%5D)">A comprehensive review: The evolution of animal models in pulmonary hypertension research; are we there yet.</a> Pulm Circ. 3 (4), 739-756 (2013).</li>
<li>Andersen, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Animal+models+of+right+heart+failure%5BTitle%5D)+AND+%22Cardiovasc+Diagn+Ther%22%5BJournal%5D)">Animal models of right heart failure.</a> Cardiovasc Diagn Ther. 10 (5), 1561-1579 (2020).</li>
<li>Voelkel, N. F., Tuder, R. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Hypoxia-induced+pulmonary+vascular+remodeling%3A+A+model+for+what+human+disease%5BTitle%5D)+AND+%22J+Clin+Invest%22%5BJournal%5D)">Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: A model for what human disease.</a> J Clin Invest. 106 (6), 733-738 (2000).</li>
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<li>Taraseviciene-Stewart, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inhibition+of+the+VEGF+receptor+2+combined+with+chronic+hypoxia+causes+cell+death-dependent+pulmonary+endothelial+cell+proliferation+and+severe+pulmonary+hypertension%5BTitle%5D)+AND+%22Faseb+j%22%5BJournal%5D)">Inhibition of the VEGF receptor 2 combined with chronic hypoxia causes cell death-dependent pulmonary endothelial cell proliferation and severe pulmonary hypertension.</a> Faseb j. 15 (2), 427-438 (2001).</li>
<li>Ciuclan, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+novel+murine+model+of+severe+pulmonary+arterial+hypertension%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Respir+Crit+Care+Med%22%5BJournal%5D)">A novel murine model of severe pulmonary arterial hypertension.</a> Am J Respir Crit Care Med. 184 (10), 1171-1182 (2011).</li>
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<li>Hessel, M. H., Steendijk, P., Den Adel, B., Schutte, C. I., Van Der Laarse, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Characterization+of+right+ventricular+function+after+monocrotaline-induced+pulmonary+hypertension+in+the+intact+rat%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Physiol+Heart+Circ+Physiol%22%5BJournal%5D)">Characterization of right ventricular function after monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the intact rat.</a> Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291 (5), H2424-H2430 (2006).</li>
<li>Gomez-Arroyo, J. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+monocrotaline+model+of+pulmonary+hypertension+in+perspective%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Physiol+Lung+Cell+Mol+Physiol%22%5BJournal%5D)">The monocrotaline model of pulmonary hypertension in perspective.</a> Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 302 (4), L363-L369 (2012).</li>
<li>Janssen, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((5-ht2b+receptor+antagonists+inhibit+fibrosis+and+protect+from+RV+heart+failure%5BTitle%5D)+AND+%22Biomed+Res+Int%22%5BJournal%5D)">5-ht2b receptor antagonists inhibit fibrosis and protect from RV heart failure.</a> Biomed Res Int. 2015, 438403(2015).</li>
<li>Andersen, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+pulmonary+trunk+banding+model+of+pressure+overload+induced+right+ventricular+hypertrophy+and+failure%5BTitle%5D)+AND+%22J+Vis+Exp%22%5BJournal%5D)">A pulmonary trunk banding model of pressure overload induced right ventricular hypertrophy and failure.</a> J Vis Exp. (141), e58050(2018).</li>
<li>Axelsen, J. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+6-mercaptopurine+in+pressure+overload+induced+right+heart+failure%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Effects of 6-mercaptopurine in pressure overload induced right heart failure.</a> PLoS One. 14 (11), e0225122(2019).</li>
<li>Egemnazarov, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pressure+overload+creates+right+ventricular+diastolic+dysfunction+in+a+mouse+model%3A+Assessment+by+echocardiography%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Soc+Echocardiogr%22%5BJournal%5D)">Pressure overload creates right ventricular diastolic dysfunction in a mouse model: Assessment by echocardiography.</a> J Am Soc Echocardiogr. 28 (7), 828-843 (2015).</li>
<li>Wang, Q., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Induction+of+right+ventricular+failure+by+pulmonary+artery+constriction+and+evaluation+of+right+ventricular+function+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22J+Vis+Exp%22%5BJournal%5D)">Induction of right ventricular failure by pulmonary artery constriction and evaluation of right ventricular function in mice.</a> J Vis Exp. (147), e59431(2019).</li>
<li>Kojonazarov, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+peroxisome+proliferator-activated+receptor+%CE%B2%2F%CE%B4+agonist+gw0742+has+direct+protective+effects+on+right+heart+hypertrophy%5BTitle%5D)+AND+%22Pulm+Circ%22%5BJournal%5D)">The peroxisome proliferator-activated receptor β/δ agonist gw0742 has direct protective effects on right heart hypertrophy.</a> Pulm Circ. 3 (4), 926-935 (2013).</li>
<li>Kojonazarov, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((P38+MAPK+inhibition+improves+heart+function+in+pressure-loaded+right+ventricular+hypertrophy%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Respir+Cell+Mol+Biol%22%5BJournal%5D)">P38 MAPK inhibition improves heart function in pressure-loaded right ventricular hypertrophy.</a> Am J Respir Cell Mol Biol. 57 (5), 603-614 (2017).</li>
<li>Rai, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+Riociguat+and+Sildenafil+on+right+heart+remodeling+and+function+in+pressure+overload+induced+model+of+pulmonary+arterial+banding%5BTitle%5D)+AND+%22Biomed+Res+Int%22%5BJournal%5D)">Effect of Riociguat and Sildenafil on right heart remodeling and function in pressure overload induced model of pulmonary arterial banding.</a> Biomed Res Int. 2018, 3293584(2018).</li>
<li>Sydykov, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genetic+deficiency+and+pharmacological+stabilization+of+mast+cells+ameliorate+pressure+overload-induced+maladaptive+right+ventricular+remodeling+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Mol+Sci%22%5BJournal%5D)">Genetic deficiency and pharmacological stabilization of mast cells ameliorate pressure overload-induced maladaptive right ventricular remodeling in mice.</a> Int J Mol Sci. 21 (23), 9099(2020).</li>
<li>Andersen, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+combined+angiotensin+ii+receptor+antagonism+and+neprilysin+inhibition+in+experimental+pulmonary+hypertension+and+right+ventricular+failure%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Cardiol%22%5BJournal%5D)">Effects of combined angiotensin ii receptor antagonism and neprilysin inhibition in experimental pulmonary hypertension and right ventricular failure.</a> Int J Cardiol. 293, 203-210 (2019).</li>
<li>Andersen, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pressure+overload+induced+right+ventricular+remodeling+is+not+attenuated+by+the+anti-fibrotic+agent+pirfenidone%5BTitle%5D)+AND+%22Pulm+Circ%22%5BJournal%5D)">Pressure overload induced right ventricular remodeling is not attenuated by the anti-fibrotic agent pirfenidone.</a> Pulm Circ. 9 (2), 2045894019848659(2019).</li>
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<li>Boehm, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Delineating+the+molecular+and+histological+events+that+govern+right+ventricular+recovery+using+a+novel+mouse+model+of+pulmonary+artery+de-banding%5BTitle%5D)+AND+%22Cardiovasc+Res%22%5BJournal%5D)">Delineating the molecular and histological events that govern right ventricular recovery using a novel mouse model of pulmonary artery de-banding.</a> Cardiovasc Res. 116 (10), 1700-1709 (2020).</li>
<li>Andersen, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+bisoprolol+and+losartan+treatment+in+the+hypertrophic+and+failing+right+heart%5BTitle%5D)+AND+%22J+Card+Fail%22%5BJournal%5D)">Effects of bisoprolol and losartan treatment in the hypertrophic and failing right heart.</a> J Card Fail. 20 (11), 864-873 (2014).</li>
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<li>Cheng, H. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Assessment+of+right+ventricular+structure+and+function+in+mouse+model+of+pulmonary+artery+constriction+by+transthoracic+echocardiography%5BTitle%5D)+AND+%22J+Vis+Exp%22%5BJournal%5D)">Assessment of right ventricular structure and function in mouse model of pulmonary artery constriction by transthoracic echocardiography.</a> J Vis Exp. (84), e51041(2014).</li>
<li>Luitel, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pressure+overload+leads+to+an+increased+accumulation+and+activity+of+mast+cells+in+the+right+ventricle%5BTitle%5D)+AND+%22Physiol+Rep%22%5BJournal%5D)">Pressure overload leads to an increased accumulation and activity of mast cells in the right ventricle.</a> Physiol Rep. 5 (6), e13146(2017).</li>
<li>Mamazhakypov, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Novel+therapeutic+targets+for+the+treatment+of+right+ventricular+remodeling%3A+Insights+from+the+pulmonary+artery+banding+model%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Environ+Res+Public+Health%22%5BJournal%5D)">Novel therapeutic targets for the treatment of right ventricular remodeling: Insights from the pulmonary artery banding model.</a> Int J Environ Res Public Health. 18 (16), 8297(2021).</li>
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Die Autoren haben nichts offenzulegen.

In diesem Artikel stellen wir ein Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten RV-Hypertrophie und des Versagens vor. Wir zeigen, dass: (i) PTB in juvenilen Mäusen unterschiedliche Grade der RV-Pathologie induzieren kann, die von milder RV-Hypertrophie bis hin zu RV-Versagen mit extrakardialen Anzeichen von Dekompensation und histologisch bestätigter RV-Fibrose reichen. (ii) Anzeichen einer RV-Dysfunktion können 1 und 3 Wochen nach der PTB-Operation durch Echokardiographie beobachtet und quantifiziert werden. (iii) Der Grad der RV-Hypertrophie ist proportional zum Schweregrad der PTB und dem daraus resultierenden Anstieg des RV-Drucks. Dieses Modell kann dazu beitragen, die Pathogenese des RV-Versagens infolge einer RV-Drucküberlastung aufzuklären, da wir zeigen, dass das PTB-Modell geeignet ist, verschiedene Stadien der RV-Pathologie zu untersuchen.
Um den Erfolg und die Reproduzierbarkeit des murinen PTB-Modells zu gewährleisten, sollte den folgenden Schritten große Aufmerksamkeit geschenkt werden. (i) Auswahl des geeigneten Durchmessers des Ligationsclips. Der richtige Clipdurchmesser hängt von mehreren Faktoren ab, wie z. B. dem gewünschten Grad der Überlastung des RV-Drucks und der Nachlaufzeit. Auch das Alter und das Körpergewicht der Mäuse sind wichtige Faktoren, die es zu berücksichtigen gilt. Dementsprechend kann das Protokoll je nach aktueller wissenschaftlicher Fragestellung angepasst werden. Aus diesem Grund empfehlen wir, Pilotenoperationen und Echokardiographien zu relevanten Zeitpunkten nach der Operation durchzuführen, um die Eignung der ausgewählten Clipdurchmesser zu beurteilen. (ii) Eine präzise Einstellung des Clip-Appliers ist unerlässlich, um eine reproduzierbare Pathologie zu gewährleisten. Wir empfehlen, Metalldraht oder Kanülen mit einem genau definierten Außendurchmesser als Leitfaden zu verwenden, um den Ligatur-Clip-Applierer einzustellen. (iii) Blutverlust war die häufigste schwere Komplikation während der PTB-Operation und die häufigste Ursache für peri- und postoperative Mortalität. Um den Blutverlust zu begrenzen, verwenden Sie, wann immer möglich, stumpfe mikrochirurgische Instrumente und stumpfe Dissektionen. Verwenden Sie eine chirurgische Schere nur, wenn dies im Protokoll angegeben ist. (iv) Eine weitere Ursache für perioperative Mortalität sind Herzrhythmusstörungen. Kurze Bradykardie-Episoden können während der Dissektion des Lungenstamms und der Anwendung des Ligaturclips auftreten. Um das Risiko eines Herzstillstands zu verringern, sollte die Zeit der Manipulation des Lungenstamms begrenzt werden. Wenn Bradykardie beobachtet wird, unterbrechen Sie die Manipulation des Lungenstamms, bis sich die Herzfrequenz normalisiert hat. (v) Die reproduzierbare echokardiographische Beurteilung kann eine Herausforderung darstellen und erfordert eine Schulung, bevor reproduzierbare Ergebnisse erzielt werden. Aufgrund der geringen Größe des RV ist es besonders schwierig, eine gute Visualisierung des RV bei scheinbetriebenen Mäusen in PLAX- und A4CH-Ansicht zu erreichen. (vi) Die Herzfrequenz kann während der echokardiographischen Beurteilung erheblich variieren. Um die Variabilität zu reduzieren, überwachen Sie die Herzfrequenz genau und verwenden Sie niedrige Anästhesiedosen, während Sie gleichzeitig eine ausreichende Anästhesie gewährleisten.
Eine Einschränkung des murinen PTB-Modells ist der Bedarf an chirurgischer Ausrüstung und Ausbildung. Pilotenoperationen sollten immer zu Ausbildungszwecken durchgeführt werden, und die Methoden sollten an die vor Ort verfügbare Ausrüstung angepasst werden. Wir verwendeten Titan-Ligaturclips, die sich als eine sehr reproduzierbare Methode zur Induktion einer RV-Drucküberlastung erwiesenhaben 15. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Ligaturen zu einer geringeren perichirurgischen Mortalität und einer besseren postoperativen Genesung im Vergleich zu chirurgischen Ligaturen führt31.
Die Echokardiographie zur Beurteilung der RV-Funktion hat einige Einschränkungen, da sie vom Bediener abhängt und die Variabilität zwischen und innerhalb des Operateurs die Ergebnisse der Echokardiographie beeinflussen kann. In der vorliegenden Studie wurde die Echokardiographie von zwei Operateuren durchgeführt. Um eine Verzerrung durch Variation zwischen den Beobachtern zu vermeiden, führten beide Operatoren eine Echokardiographie an einer gleichen Anzahl von Mäusen aus allen Gruppen durch. Darüber hinaus hat die Echokardiographie bei Mäusen ihre Herausforderungen. Dies gilt insbesondere für kleine und relativ gesunde Mäuse, wie die Variation der größeren CO- und TAPSE-Messungen nach 1 Woche (Abbildung 5) im Vergleich zu 3 Wochen (Abbildung 6) zeigt. Um eine genauere Messung des CO zu erreichen, wurde die VTI im Lungenstamm in drei Herzzyklen an drei verschiedenen Stellen (in der Mitte des Lungenstamms und in der Nähe der Gefäßwände) gemessen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Echokardiographie bei Ratten, die PTB32 erhielten, CO im Vergleich zur MRT überschätzte. Die MRT ist der Goldstandard für die Messung von CO bei Mäusen und kann daher bei der Verwendung des vorliegenden Modells in Betracht gezogen werden32. Eine weitere Herausforderung bei Mäusen mit geringer oder keiner Erhöhung des RV-Drucks ist die geringe Größe des RV, die eine gute A4CH-Sicht zur Messung, z.B. TAPSE, erschwert. Dies kann zu einer Unterschätzung von TAPSE bei einigen Mäusen der Schein- und mPTB-Gruppe führen. Trotz dieser Herausforderungen wurden statistisch signifikante Ergebnisse für CO und TAPSE in sPTB im Vergleich zu Schein- und mPTB erzielt. Dies zeigt, dass CO und TAPSE nützliche Marker für die RV-Funktion im vorliegenden Modell sind, unterstreicht aber auch die Notwendigkeit einer umfassenden Schulung der Untersucher vor der echokardiographischen Beurteilung von Mäusen.
Eine inhärente Einschränkung aller Tiermodelle besteht darin, dass die Ergebnisse aufgrund genetischer und physiologischer Unterschiede nicht direkt auf den Menschen extrapoliert werden können.
Unseres Wissens ist dies das einzige PTB-Modell bei juvenilen Mäusen. Dieser Ansatz wurde bei Ratten angewendet, bei denen sich mit zunehmendem Wachstum der Ratten ein allmählicher und langsamer Anstieg der Nachlast entwickelt. Diese langsamere Induktion der Krankheit ahmt die Entwicklung eines chronischen RV-Versagens besser nach15.
Das aktuelle Protokoll umfasst zwei verschiedene Gruppen von Mäusen mit unterschiedlichen Graden der RV-Dysfunktion. Unseres Wissens enthält kein anderes veröffentlichtes murines PTB-Modell eine Gruppe mit nur leichter RV-Hypertrophie ohne Anzeichen einer RV-Dysfunktion, hämodynamischen Beeinträchtigung oder Fibrose. Dieses frühe Stadium der Erkrankung wird daher weitgehend übersehen. Die Untersuchung dieses frühen Stadiums der Krankheitsentwicklung kann unser Verständnis des allmählichen Fortschreitens von der RV-Hypertrophie zum RV-Versagen bei Patienten mit chronischer PAHverbessern 17.
In diesem Modell entwickelt sich die Pathologie des chronischen RV-Versagens innerhalb von 3 Wochen nach der Operation, was es zu einem der zeiteffizientesten Modelle des chronischen RV-Versagens macht6. Andere murine PTB-Modelle berichten von Studiendauern von 1 bis 8 Wochen 17,18,33,34,35. Wir beobachteten bereits 1 Woche nach der Operation in der sPTB Anzeichen einer RV-Dysfunktion. Dieser zeiteffiziente Ansatz mit 3 Wochen Nachbeobachtung ist jedoch mit Einschränkungen verbunden. Mäuse sind nach 8 Wochen noch nicht ausgewachsen und eine längere Nachbeobachtung kann zu einer immer schwereren Lungenstammstenose und einem noch schwereren RV-Versagen führen.
Genetisch veränderte Mäuse sind leicht verfügbar, und neue gentechnisch veränderte Stämme können bei Mäusen relativ schnell und zeiteffizient hergestellt werden36. Dies stellt einen großen Vorteil der murinen PTB-Modelle gegenüber Modellen mit Ratten oder größeren Säugetieren dar.
Abschließend präsentieren wir ein reproduzierbares Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten RV-Hypertrophie und des Versagens bei juvenilen Mäusen. Detaillierte Protokolle für Intubation, Operation und Phänotypisierung durch Echokardiographie sind in der Arbeit enthalten. Für die Intubation und Chirurgie werden maßgefertigte Instrumente verwendet, die eine schnelle und kostengünstige Reproduktion des Modells ermöglichen. Das Modell kann verwendet werden, um Mechanismen zu identifizieren, die die RV-Anpassung an eine Drucküberlastung steuern, sowie Prozesse, die der RV-Pathologie zugrunde liegen, die letztendlich zum RV-Versagen führen. Schließlich kann das Modell verwendet werden, um neue therapeutische Ziele für die Behandlung des RV-Versagens zu testen.

Die rechtsventrikuläre Insuffizienz (RV) ist ein klinisches Syndrom mit Symptomen einer Herzinsuffizienz und Anzeichen einer systemischen Stauung, die auf eine RV-Dysfunktion zurückzuführen ist1. RV-Dysfunktion ist bei einer Reihe von Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen stark mit Morbidität und Mortalität assoziiert2. Die Ätiologie der RV-Dysfunktion ist komplex, und die zugrundeliegenden Signalwege und die Regulation sind nach wie vor unzureichend geklärt.
Beobachtungen aus aktuellen Therapien zeigen, dass eine verbesserte RV-Funktion eng mit der Nachlastreduktion korreliert, was darauf hindeutet, dass das Lungengefäßsystem das primäre Behandlungszielist 3. Dies deutet darauf hin, dass die derzeitigen Therapien nur einen minimalen direkten Einfluss auf die RV-Funktion haben, die sich auch nach der Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstands verschlechtern kann3. Weitere Forschung zur Verbesserung der RV-Funktion unabhängig von der Nachlastreduzierung ist daher dringend erforderlich.
Robuste und reproduzierbare Tiermodelle sind bei der Suche nach neuen Therapeutika unerlässlich. In den meisten Modellen des chronischen RV-Versagens ist die zugrunde liegende Ursache die pulmonale Hypertonie, die durch eine strukturelle Veränderung des Lungengefäßsystems induziert wird 4,5,6. Zu den gut charakterisierten Modellen gehören das chronische Hypoxie-Modell 7,8, das Sugen-Hypoxie-Modell 9,10,11 und das Monocrotalin-Modell 12,13. Da das RV-Versagen in diesen Modellen sekundär zur pulmonalen Hypertonie ist, ist es unmöglich, die Auswirkungen von Eingriffen auf das pulmonale Gefäßsystem von den direkten Auswirkungen auf das RVzu unterscheiden 6.
Um das RV unabhängig vom Lungengefäßsystem zu untersuchen, hat das Modell des pulmonalen Rumpfbandes (PTB) an Popularität gewonnen und wurde bei mehreren Tierarten beschrieben, darunter Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Schafe und Schweine 6,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23, 24,25,26,27. In den PTB-Modellen wird die Verengung des Lungenstamms operativ erreicht, was zu einem Anstieg des RV-Drucks führt6. Es gibt verschiedene Ansätze für die Anwendung der PTB, einschließlich der Verengung des Gefäßes mit einer Ligatur oder mit einem Metallligatsclip18,28. Bei Modellen mit Ligaturen wird der Lungenstamm an eine Nadel gebunden und die Nadel zurückgezogen, wobei die Ligatur an Ort und Stelle bleibt. Daraus ergibt sich eine Verengung des Gefäßes, die von der Nadelstärke und der Spannung des Knotens abhängt18,29. Bei Modellen, die Metallligatenclips verwenden, kann der Grad der Lungenstammverengung reproduzierbarer sein. Modifizierte Ligating-Clip-Applier werden verwendet, um die Ligating-Clips auf einen vordefinierten und konstanten Durchmesser zu schließen. Dies macht die Methode anwenderunabhängig und reduziert die PTB-bedingte Variabilität im Krankheitsphänotyp 15,27,28.
Es wurde gezeigt, dass murine PTB-Modelle Hypertrophie und Versagen von Wohnmobilen induzieren18,28. Eine große Herausforderung bei der Verwendung des PTB-Modells ist die Wahl des geeigneten PTB-Durchmessers, um den gewünschten Grad der RV-Pathologie zu erreichen. Dies ist besonders schwierig, wenn versucht wird, den Ausfall eines dekompensierten Wohnmobils zu modellieren. Dazu muss die Verengung eng genug sein, um ein chronisches RV-Versagen zu induzieren, ohne dass es kurz nach der Operation zu einem akuten RV-Versagen und zum Tod kommt6. Ein Ansatz, um diese Herausforderung zu lösen, ist der Einsatz von Absetzern oder Jungtieren 6,15. Ein PTB-Modell wurde erfolgreich eingesetzt, um verschiedene Stadien des Versagens von Wohnmobilen mit Hilfe von Wistar-Rattenentwöhnungen zu untersuchen15,30. Um dies zu erreichen, wurden junge Ratten mit verbleibendem Wachstumspotenzial einer PTB-Operation unterzogen, bei der Titan-Ligatur-Clips angelegt wurden. Als die Ratten wuchsen, wurde die Lungenstenose allmählich schwerer und führte je nach Schweregrad der PTB15,30 zu einer RV-Hypertrophie oder einem chronischen RV-Versagen. Angeregt durch dieses Modell stellten wir die Hypothese auf, dass verschiedene Stadien der RV-Pathologie in einem murinen PTB-Modell mit juvenilen Mäusen erzeugt werden könnten. Die Untersuchung eines breiten Spektrums der RV-Pathologie von leichten bis schweren Erkrankungen kann dazu beitragen, unser Verständnis des Krankheitsverlaufs und des Übergangs von der RV-Hypertrophie zum RV-Versagen zu klären.
In dieser Arbeit präsentieren wir ein Mausmodell der durch PTB induzierten RV-Drucküberlastung bei juvenilen Mäusen. Mit diesem Modell können verschiedene Grade der RV-Pathologie erzeugt werden, die von RV-Hypertrophie bis hin zu dekompensiertem RV-Versagen reichen. Diese Studie umfasst detaillierte Protokolle für die Intubation, die PTB-Operation und die Phänotypisierung durch Echokardiographie.

<table><tbody><tr><td>Biosyn 6-0, monofil, resorbierbares Nahtmaterial</td><td>Covidien</td><td>UM-986</td><td></td></tr><tr><td>Blunt Kanüle, 27G 0,4x0,25,&nbsp;</td><td>Sterican</td><td>292832</td><td></td></tr><tr><td>Bupaq Multidose vet 0,3 mg/ml (Buprenorphinum)</td><td>Salfarm Danmark</td><td>VNR 472318</td><td></td></tr><tr><td>C57BL/6NTac Mäuse</td><td>Taconic Biosciences</td><td>C57BL/6NTac</td><td></td></tr><tr><td>Dagrofil 1, geflochtenes, nicht resorbierbares Nahtmaterial</td><td>B Braun</td><td>C0842273</td><td></td></tr><tr><td>Enthaarungscreme</td><td>Veet&nbsp;</td><td>3132000</td><td></td></tr><tr><td>Desinfektionstupfer (82 % Ethanol + 0,5 % Chlorhexidin)</td><td>Mediq</td><td>3340122</td><td></td></tr><tr><td>Einwegskalpelle, Größe 11</td><td>Swann-Morton</td><td>11708353</td><td></td></tr><tr><td>Dr&auml; ger Vapor 2000 Sevofluran</td><td>Dr&auml; </td><td>ger M35054</td><td></td></tr><tr><td>Augensalbe neutral, "Ophta"</td><td>Actavis</td><td>MTnr.: 07586 Vnr: 53 96 68</td><td></td></tr><tr><td>Horizon Ligaturclips</td><td>Teleflex Medical</td><td>5200 (IPN914931)</td><td></td></tr><tr><td>Horizon Open Ligating Clips appliziert, gebogen, 6" (15 cm)</td><td>Teleflex Medical</td><td>537061</td><td></td></tr><tr><td>Küchenrollenhalter</td><td>n.a.n.a.Metalldraht</td><td></td><td></td></tr><tr><td> verschiedene</td><td>Dicken n.a.n.a.Set</td><td></td><td></td></tr> <tr><td>für mikrochirurgische Instrumente</td><td>Thompson</td><td>n.a.MiniVent</td><td></td></tr> <tr><td>Beatmungsgerät</td><td>Hugo Sachs</td><td>Typ 845</td><td></td></tr><tr><td>MS505S Schallkopf&nbsp;</td><td>Visual sonics</td><td>n.a.Rimadyl</td><td></td></tr> <tr><td>Bovis vet. 50 mg/ml (Carprofen)</td><td>Zoetis</td><td>MTnr: 34547, Vnr: 10 27 99,Sevofluran</td><td></td></tr> <tr><td>Baxter 100 %</td><td>Baxter Medical</td><td>MTnr: 35015</td><td></td></tr><tr><td>Silikonschlauch</td> n.a.n.a.Weichplastikfolie <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>n.a.n.a.Stereomikroskop</td><td></td><td></td></tr><tr><td>, "Opmi Pico"</td><td>Carl Zeiss Surgicals GmbH</td><td>n.a.Ultraschall-Sondenhalter</td><td></td></tr><tr><td>/-schiene</td><td>Visual Sonics</td><td>11277</td><td></td></tr><tr><td>Varming-Platte&nbsp;</td><td>Visual sonics</td><td>11437</td><td></td></tr><tr><td>Venflon ProSafety, 22G, 0,9 x 25mm</td><td>Becton Dickinson</td><td>393222</td><td></td></tr></tbody></table>

ein mausmodell der durch drucküberlastung induzierten rechtsventrikulären hypertrophie und des versagens durch pulmonales rumpfbanding

A Murine Model of Pressure Overload-Induced Right Ventricular Hypertrophy and Failure by Pulmonary Trunk Banding

Die durch Drucküberlastung verursachte rechtsventrikuläre Insuffizienz (RV) ist bei einer Reihe von Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen stark mit Morbidität und Mortalität verbunden. Die Pathogenese des RV-Versagens ist komplex und nach wie vor unzureichend verstanden. Um neue therapeutische Strategien für die Behandlung des RV-Versagens zu identifizieren, sind robuste und reproduzierbare Tiermodelle unerlässlich. Modelle des pulmonalen Rumpfbandes (PTB) haben an Popularität gewonnen, da die Funktion des RV unabhängig von Veränderungen des Lungengefäßsystems beurteilt werden kann.
In dieser Arbeit stellen wir ein Mausmodell der durch PTB induzierten RV-Drucküberlastung bei 5 Wochen alten Mäusen vor. Das Modell kann verwendet werden, um verschiedene Grade der RV-Pathologie zu induzieren, die von einer leichten RV-Hypertrophie bis hin zu einem dekompensierten RV-Versagen reichen. Detaillierte Protokolle für die Intubation, die PTB-Operation und die Phänotypisierung durch Echokardiographie sind in der Arbeit enthalten. Darüber hinaus werden Anleitungen zur Anpassung von Instrumenten für die Intubation und PTB-Chirurgie gegeben, die eine schnelle und kostengünstige Reproduktion des PTB-Modells ermöglichen.
Zur Verengung des Lungenstamms wurden Titan-Ligaturclips verwendet, die einen hochgradig reproduzierbaren und bedienerunabhängigen Grad der Lungenstammverengung gewährleisteten. Der Schweregrad der PTB wurde anhand unterschiedlicher innerer Ligationsclipdurchmesser (mild: 450 μm und schwer: 250 μm) eingestuft. Dies führte zu einer RV-Pathologie, die von Hypertrophie mit erhaltener RV-Funktion bis hin zu dekompensiertem RV-Versagen mit reduziertem Herzzeitvolumen und extrakardialen Manifestationen reichte. Die RV-Funktion wurde 1 Woche und 3 Wochen nach der Operation durch Echokardiographie beurteilt. Beispiele für echokardiographische Bilder und Ergebnisse werden hier vorgestellt. Des Weiteren werden Ergebnisse der Rechtsherzkatheteruntersuchung und histologische Analysen des Herzgewebes gezeigt.

C57BL/6N-Mäuse (männlich, 5 Wochen alt, 17-20 g) wurden randomisiert entweder auf schwere PTB (sPTB, 250 μm, n = 12), leichte PTB (mPTB, 450 μm, n = 9) oder Scheinoperation (Schein, n = 15) eingeteilt. Die Beurteilung der Herzfunktion erfolgte 1 Woche und 3 Wochen nach der Operation durch Echokardiographie. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung mit anschließender Euthanasie wurde 3 Wochen nach der Operation durchgeführt. Organe wurden gewogen und Herzgewebe für histologische Analysen vorbereitet.
Die Echokardiographie 1 Woche nach der Operation zeigte Anzeichen eines erhöhten RV-Drucks und einer RV-Dysfunktion bei sPTB im Vergleich zu mPTB- und Scheingruppen. Die RV-Dysfunktion zeigte sich in einem verminderten Herzzeitvolumen (CO) und TAPSE (Abbildung 6A,B). Ein verminderter linksventrikulärer Exzentrizitätsindex (LVEI) deutete auf einen erhöhten RV-Druck hin (Abbildung 6C). Daher können Reversalinterventionen bereits nach 1 Woche in schweren PTB-Modellen untersucht werden. Die mPTB-Gruppe zeigte echokardiographische Anzeichen eines erhöhten RV-Drucks im Vergleich zu einem Schein (verminderte LVEI) nach 1 Woche, aber keine Anzeichen einer RV-Dysfunktion, wie durch Echokardiographie beurteilt (Abbildung 6).
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66851/66851fig06.jpg"> Abbildung 6: Echokardiographische Messungen 1 Woche nach der Operation. (A) Herzzeitvolumen (CO). (B) Systole Exkursion in der Trikuspidalringebene (TAPSE). (C) Linksventrikulärer Exzentrizitätsindex (LVEI). Abkürzungen: mPTB: mildes Lungenstammband (PTB); sPTB: schwere PTB. Die Daten werden durch Streudiagramme mit Mittelwerten ± SD dargestellt. *p &lt; 0,05, **p &lt; 0,001. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66851/66851fig06large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>
Nach 3 Wochen wurden die Effekte der PTB-Operation in der sPTB mit einer weiteren Reduktion des Herzzeitvolumens und einer konsistenten Abnahme der TAPSE im Vergleich zur Scheinerkrankung akzentuiert (Abbildung 7A,B). Nach 3 Wochen wurde kein Unterschied in den echokardiographischen Parametern zwischen der mPTB- und der Scheingruppe beobachtet (Abbildung 7A,B).
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung ergab in beiden PTB-Gruppen einen erhöhten systolischen Druck (RVSP) im Vergleich zu einem Schein 3 Wochen nach der Operation (Abbildung 7C). Die diastolische Funktion des RV war in der sPTB-Gruppe beeinflusst, was durch eine Zunahme der enddiastolischen Elastanz (Eed) des RV angezeigt wurde, einem belastungsunabhängigen Maß für die RV-Steifigkeit (Abbildung 7D). Die RV-Kontraktilität, beurteilt durch die endsystolische Elastanz (Ees), war in der sPTB-Gruppe im Vergleich zur Scheingruppe ebenfalls erhöht, während die mPTB-Gruppe einen nicht signifikanten Anstieg aufwies (Abbildung 7E).
Anatomische Messungen zeigten eine zunehmende RV-Hypertrophie mit zunehmendem Schweregrad der PTB, ausgedrückt durch eine schrittweise Zunahme des Verhältnisses von RV-Gewicht zu Körpergewicht (RV/BW) (Abbildung 7F). RVSP war linear proportional zum Grad der RV-Hypertrophie (Abbildung 7G). Die RV-Kardiomyozyten-Querschnittsfläche (CSA) bestätigte einen Anstieg der RV-Hypertrophie bei sPTB um 40 % im Vergleich zu Schein, während es einen nicht signifikanten Anstieg der mPTB im Vergleich zu Schein gab (Abbildung 8A-D). Der Grad der Fibrose im RV und im rechten Vorhof (RA) war bei der sPTB siebenfach höher als bei der Scheinerkrankung. Bei mPTB wurde kein Anstieg der RV-Fibrose beobachtet (Abbildung 8E-H).
Eine Trikuspidalinsuffizienz (TR) wurde bei 64% der sPTB-Gruppe nach 1 Woche und bei 91% nach 3 Wochen beobachtet, während in der Schein- und mPTB-Gruppe keine TR gefunden wurde (Daten nicht gezeigt). Unterschiedlich starke Leberverfärbungen, ein Zeichen für eine extrakardiale Dekompensation, wurden in der sPTB-Gruppe beobachtet (Abbildung 9). In der mPTB- und der Scheingruppe wurde keine Verfärbung festgestellt.
Zusammenfassend zeigen wir einen Zusammenhang zwischen dem Banddurchmesser und der Schwere der Erkrankung. Die mPTB-Gruppe ahmt ein frühes Krankheitsstadium mit milder RV-Hypertrophie ohne RV-Dysfunktion nach, während die sPTB-Gruppe Anzeichen einer RV-Dysfunktion und eines Versagens zeigt.
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66851/66851fig07.jpg"> Abbildung 7: Echokardiographische, invasive Druckvolumen- und anatomische Messungen 3 Wochen nach der Operation. (A) Herzzeitvolumen (CO). (B) Systole Exkursion in der Trikuspidalringebene (TAPSE). (C) Rechtsventrikulärer systolischer Druck (RVSP). (D) Enddiastolische Elastanz (Eed). (E) Endsystolische Elastanz (Ees). (F) Verhältnis von rechtsventrikulärem Gewicht und Körpergewicht (RV/BW). (G) Korrelation zwischen dem rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP) und dem Gewicht des RV/BW 3 Wochen nach der Operation. Es wurde eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt, die in der Grafik dargestellt ist. Bereinigt R2 = 0,75, p &lt; 0,001. Abkürzungen: mPTB: mildes Lungenstammband (PTB); sPTB: schwere PTB. Normalverteilte Daten werden durch Streudiagramme mit Mittelwerten ± SD dargestellt. Nicht normalverteilte Daten werden durch Boxplots mit Medianen mit IQR und mit Whiskern dargestellt, die Werte innerhalb von 1,5 x IQR von Q1 und Q3 darstellen, jeweils *p &lt; 0,05, **p &lt; 0,001. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66851/66851fig07large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66851/66851fig08.jpg"> Abbildung 8: Histologische Analysen von RV-Gewebe. (A) RV-Querschnittsfläche. (B-D) HE färbte RV-Gewebe aus (B) Schein, (C) mPTB und (D) sPTB. (E) Prozentsatz der interstitiellen Fibrose im Verhältnis zu gesundem Gewebe in RV. (F-H) Picrosirius-gefärbtem RV-Gewebe aus (F) Scheingewebe, (G) mPTB und (H) sPTB. Maßstabsleisten: (B-D) = 50 μm, (F-H) = 250 μm. Die Daten werden in Form von Boxplots mit Medianen, IQR und Whiskern dargestellt, die Werte innerhalb des 1,5-fachen IQR von Q1 bzw. Q3 darstellen. *p &lt; 0,05, **p &lt; 0,001. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66851/66851fig08large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66851/66851fig09.jpg"> Abbildung 9: Unterschiedliche Grade der Leberverfärbung. Die Verfärbung wurde mit 0-3 bewertet. Die Bewertung basierte auf dem Grad des gesprenkelten Aussehens und der Farbe des Lebergewebes. Die Bilder wurden durch ein Mikroskop aufgenommen, wodurch das Gewebe heller erscheint als bei Umgebungslicht. (A) 0: normale Leber. (B) 1: Leichte Flecken ohne Verfärbung. (C) 2: mäßige Flecken und leichte Verfärbungen. (D) 3: Starke Flecken und Verfärbungen (Muskatnussleber). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66851/66851fig09large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>

Wir beschreiben ein Mausmodell der rechtsventrikulären Drucküberlastung, die durch pulmonales Rumpfbanding induziert wird. Detaillierte Protokolle für Intubation, Operation und Phänotypisierung durch Echokardiographie sind in der Arbeit enthalten. Für die Intubation und Chirurgie werden maßgefertigte Instrumente verwendet, die eine schnelle und kostengünstige Reproduktion des Modells ermöglichen.

Ein Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten rechtsventrikulären Hypertrophie und des Versagens durch pulmonales Rumpfbanding

Right ventricular (RV) failure caused by pressure overload is strongly associated with morbidity and mortality in a number of cardiovascular and pulmonary ...

a-murine-model-pressure-overload-induced-right-ventricular

Research

Forschung

JoVE Journal

Medicine

Medizin

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Ein Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten rechtsventrikulären Hypertrophie und des Versagens durch pulmonales Rumpfbanding (Video) | JoVE Journal

Ein Mausmodell der durch Drucküberlastung induzierten rechtsventrikulären Hypertrophie und des Versagens durch pulmonales Rumpfbanding

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