Galleria mellonella als antimikrobielles Screening-Modell
11. Oktober 2024
In dieser Studie wird ein standardisierter Rahmen zur Optimierung von G. mellonella-Infektionsmodellen für die präklinische antimikrobielle Bewertung vorgestellt. Die Anwendung eines G. mellonella-Modells als Teil einer präklinischen antimikrobiellen Entwicklungspipeline könnte die Anzahl unwirksamer Wirkstoffe, die in klinische Studien übergehen, verringern.
Unser Labor versucht zu verstehen, wie Bakterien die Umwelt in den menschlichen Atemwegen wahrnehmen und darauf reagieren. Wir charakterisieren Atemwegsumgebungen und nutzen die gewonnenen Informationen bei der Entwicklung neuartiger Modelle zur Untersuchung der bakteriellen Physiologie während einer Atemwegsinfektion und bei der Identifizierung neuer antimikrobieller Wirkstoffe. CFTR-Modulator-Therapien haben die Lungenfunktion und die Lebensqualität von Menschen mit Mukoviszidose erheblich verbessert.
Diese Verbesserung kann zu Veränderungen in der bakteriellen Expression und zu Faktoren führen, die sowohl an der Virulenz als auch an der Antibiotikaresistenz beteiligt sind, was eine Herausforderung bei der Anpassung aktueller präklinischer Infektionsmodelle darstellen kann. Die Entwicklung robuster Zellkulturmodelle wurde durch die Verwendung von Luft-Flüssig-Grenzflächen-Epithelzellkulturen beschleunigt, die sowohl in Mukoviszidose- als auch in Nicht-Mukoviszidose-Varianten verfügbar waren. Gleichzeitig hat uns die Verwendung von Hochdurchsatzansätzen wie der Transkriptomik zum Verständnis der bakteriellen Physiologie unter infektionsrelevanten Bedingungen geholfen zu verstehen, ob Modelle Infektionsszenarien rekapitulieren.
Die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe zur Behandlung chronischer Atemwegsinfektionen ist eine Herausforderung. Die meisten präklinischen Wirkstoffscreening-Verfahren berücksichtigen die einzigartigen Herausforderungen bei der Behandlung von Infektionen in der komplexen und schwer zugänglichen Umgebung der chronisch infizierten Lunge nicht vollständig. Wir arbeiten mit einem Netzwerk von Kooperationspartnern zusammen, um einen präklinischen Rahmen für die Entwicklung neuartiger antimikrobieller Wirkstoffe zur Behandlung chronischer Atemwegsinfektionen zu standardisieren.
Unser Ziel ist es, die generierten Modelle zu nutzen, um die Wirkstoffforschung zu beschleunigen und die mikrobielle Pathogenese in einer Atemwegsumgebung besser zu verstehen.
Übersicht
Diese Studie zielt darauf ab, Infektionsmodelle mit Galleria mellonella für präklinische antimikrobielle Bewertungen zu optimieren. Durch die Standardisierung des Rahmenwerks streben die Forscher eine Verbesserung der Zuverlässigkeit dieser Modelle an und möchten die Wahrscheinlichkeit verringern, dass unwirksame Substanzen in klinische Studien eintreten.
Wesentliche Studienkomponenten
Forschungsbereich
- Präklinische antimikrobielle Entwicklung
- Infektionsmodellierung
- Chronische Atemwegsinfektionen
Hintergrund
- Bedeutung der Untersuchung bakterieller Reaktionen in menschlichen Atemwegen
- Herausforderungen, die durch die Mukoviszidose bei bakterieller Virulenz und Resistenz entstehen
- Komplexitäten aktueller präklinischer Arzneimittelscreenings für chronische Lungeninfektionen
Verwendete Methoden
- Infektionsmodelle mit Galleria mellonella-Larven
- Verwendung von Zellkulturen an der Luft-Flüssig-Grenzfläche
- Transkriptomische Analyse mit hohem Durchsatz
Hauptergebnisse
- Standardisierte Protokolle für Infektion und Behandlung
- Unterschiedliche wirksame Dosierungen von Tobramycin je nach Bakterienstamm
- Bedeutende Überlebensraten nach Behandlung bei korrekter zeitlicher Abstimmung
Schlussfolgerungen
- Die Studie zeigt das Potenzial von G. mellonella-Modellen bei der Optimierung präklinischer antimikrobieller Untersuchungen auf.
- Dieser Ansatz könnte die Entwicklung neuer Therapien gegen chronische Atemwegsinfektionen erheblich beeinflussen.
Häufig gestellte Fragen
Aussagekräftige Branchenrelevanz
Die Beschleunigung der Entdeckung von Antimikrobiellen Wirkstoffen erfordert präklinische Modelle, die biologische Relevanz, Durchsatz und Übertragbarkeit in ausgewogener Weise vereinen. Das Infektionsmodell mit Galleria mellonella bietet ein standardisiertes und skalierbares System für die frühe Bewertung von Wirksamkeit und Toxizität, wodurch die Abhängigkeit von Säugetiermodellen verringert und die Selektion von Wirkstoffkandidaten verbessert wird. Die Integration dieses Modells in Antimikrobielle-Forschungsstrategien erhöht die Vorhersagegenauigkeit und betriebliche Effizienz an entscheidenden Punkten der Leitverbindungsauswahl.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die funktionelle Überprüfung antimikrobieller Hypothesen in einem lebenden Wirtssystem.
- Unterstützt die biologische Ent风险bewertung, indem Infektionsdynamik und therapeutische Wirkung modelliert werden.
- Erleichtert die schnelle Ausscheidung unwirksamer Substanzen vor Studien an Säugetieren.
- Verbessert die Vorhersagesicherheit für die Weiterentwicklung der Portfolio-Kandidaten.
Screening und Assay-Entwicklung
- Bietet ein reproduzierbares, standardisiertes Infektionsmodell zur quantitativen Wirksamkeitsbewertung.
- Ermöglicht Dosis-Wirkungs- und Zeitstudien zur Optimierung der Wirkstoffauswahl.
- Erlaubt Hochdurchsatz-Screenings mit höherer biologischer Relevanz im Vergleich zu In-vitro-Assays.
- Verringert die Variabilität und erhöht die Bereitschaft der Assays für die Bewertung von Leitverbindungen.
Translationale und präklinische Forschung
- Stellt präklinische Tests auf infektionsrelevante Bedingungen ab, insbesondere bei Atemwegspatogenen.
- Schließt die Lücke zwischen in-vitro-Screenings und Säugetiermodellen für eine translationale Kontinuität.
- Ermöglicht risikoadjustierte Entscheidungen über die Weiterentwicklung, indem frühe in-vivo-Wirksamkeitsdaten bereitgestellt werden.
Pipeline- und Workflow-Integration
Die G. mellonella Modell passt zwischen In-vitro-Screening und präklinische Studien an Säugetieren und ermöglicht eine frühe Risikominimierung und Priorisierung antimikrobieller Kandidaten.
- Entdeckungsbiochemie: Unterstützt die Hypothesenprüfung und Klärung von Signalwegen in für Infektionen relevanten Umgebungen.
- Screening: Liefert reproduzierbare, quantitative Aussagen zur Überlebensrate und Wirksamkeit für den Vergleich von Wirkstoffen.
- Analytik: Ermöglicht die statistische Analyse von Dosis-Wirkungs- und Zeitabhängigkeits-Effekten auf Überlebensergebnisse.
- Translationale Forschung: Stellt Kontinuität bei Modellen von Atemwegsinfektionen sicher und unterstützt die Abstimmung von Biomarkern.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Bietet eine skalierbare, standardisierte Plattform, die an unterschiedliche Krankheitserreger und Verbindungen angepasst werden kann.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit und verringert mechanistische Mehrdeutigkeiten bei der frühen antimikrobiellen Testung.
- Operationaler Wert: Standardisiert Arbeitsabläufe, verbessert die Reproduzierbarkeit und unterstützt skalierbare Screening-Verfahren.
- Strategischer Wert: Ermöglicht fundiertere Entscheidungen über Fortführung oder Abbruch und reduziert biologische Risiken in späteren Entwicklungsstadien.
- Portfolio-Wirkung: Verbessert die risikoadjustierte Priorisierung und Weiterentwicklung von antimikrobiellen Kandidaten.
Durchführungsaspekte
- Erfordert Fachkenntnisse in der Modellierung von Infektionen und der statistischen Analyse von Überlebensdaten.
- Benötigt Zugang zu standardisierten Larven, Infektionsstämmen und Dosiergeräten.
- Setzt eine Einigung zwischen den Teams hinsichtlich der Modellparameter und der Dateninterpretation voraus.
- Kann mit Optimierung des Protokolls auf verschiedene bakterielle Arten und Antimikrobika-Klassen übertragen werden.
- Zu den Einschränkungen gehören Unterschiede gegenüber den immunologischen Reaktionen und der Pharmakokinetik bei Säugetieren.
