Optimierung der Ugi-Reaktion mit Parallel Synthese und Automated Liquid Handling

Die UI-Reaktion beinhaltet das Mischen von vier Komponenten, einem Aldehyd und einem Amin, einer Carbonsäure und einem ISO-Nitril. Es ist eine bequeme Reaktion zur Generierung verschiedener Bibliotheken und wurde in der Vergangenheit zur Synthese von Anti-Malaria-Wirkstoffen verwendet. Die spezielle UGI-Reaktion, die hier demonstriert wird, beinhaltet die Reaktion von Ole Amin Aldehyd, B Glycin und T Butyl iso nitril.

Bei dieser Reaktion entsteht ein UI-Produkt als Niederschlag, wenn sie mit einer molaren Konzentration von 0,5 molaren Methanol durchgeführt wird. Hallo, ich bin Jean Floyd Bradley. Mein Labor befindet sich im Fachbereich Chemie der Drexel University.

Hallo, ich bin Dr. Bradley's, Doktorand, haha Meza. Heute stellen wir die Optimierung einer Yugi-Reaktion mit den Mini-Mapper- und Mini-Block-Technologien von METTLER TOLEDO vor. Zuerst werden wir den Mini-Mapper so programmieren, dass er Liquid Handling durchführt.

Zweitens führen wir die Isolierung des Produkts mit paralleler Filtration durch. Und schließlich führen wir die Charakterisierung mit IR- und NMR-Techniken durch. Also fangen wir an.

Der Mini-Block ist ein Werkzeug von Metler Toledo, mit dem Sie Reaktionen parallel durchführen können. Dieser Miniblock besteht aus einer sechs mal acht großen Anordnung von Röhren mit einem Filter an der Basis. Diese Röhrchen können etwa 3,5 Milliliter Lösungsmittel verarbeiten.

Ein Ventil am Boden des Miniblocks wird während der Zugabe von Reagenzien geschlossen gehalten und später wieder geöffnet. Wenn Sie für den Filtrationsschritt bereit sind, variieren Sie drei Parameter für diese Reaktion und betrachten die Auswirkungen auf die Ausbeute des isolierten Produkts. Erste. Der Überschuss von einem oder zwei Reagenzien wird in jeder Reihe variiert.

Dann werden das Lösungsmittel und die Konzentration zwischen den Reihen variiert. Bei der Planung von Experimenten ist es sinnvoll, eine gemeinsame Online-Tabelle wie Google Docs zu verwenden, die dann bequem in die Mini-Mapper-Software kopiert werden kann. Dieser Aufbau ermöglicht ein gewisses Crowdsourcing des Versuchsdesigns, bei dem Menschen aus der ganzen Welt Teile des Experiments planen können, ohne wissen zu müssen, wie der Liquid Handler zu betreiben ist.

Im ersten Schritt werden die leeren Röhrchen mit einer Genauigkeit von 0,1 Milligramm gewogen. Der Miniblock wird dann abgedichtet, geschlossen und auf das Liquid-Handler-Deck montiert. In diesem Experiment werden vier Reagenzflaschen und vier Lösungsmittelflaschen verwendet.

Der Liquid Handler verwendet einen Roboterarm, der mit einer Spritze ausgestattet ist, und kann mit der Spritzenpumpe jede Quelle an jeden Bestimmungsort auf dem Gestell liefern. Der aktuelle Aufbau verwendet eine 10-Milliliter-Spritze, die mindestens 100 Mikroliter genau abgeben kann. Um Reagenzien zu sparen, fügen Sie entweder 100 oder 120 Mikroliter jeder vorbereiteten Reagenzlösung hinzu.

Bei Methanol in zweimolaren Konzentrationen läuft die Reaktion in fünf Schritten ab. Zuerst wird das Lösungsmittel in jedes Röhrchen gegeben. So variieren Sie die Konzentration und die Zusammensetzung des Lösungsmittels.

Dann wird die Immunlösung in alle Röhrchen gegeben, gefolgt von dem Aldehyd, der Säure und dem ISO-Nitril. Dies dauert etwa eine Stunde. Anschließend wird der Miniblock aus dem Liquid Handler entfernt.

Sie können deutlich sehen, dass es in jedem Rohr klare Lösungen gibt. Dies ist wichtig, da Sie sicherstellen möchten, dass alle Reagenzien in allen Lösungsmitteln löslich sind. In der Regel dauert es etwa 30 Minuten, bis sich der erste Niederschlag gebildet hat.

Der Miniblock wird auf einen Shaker montiert und über Nacht zum Mischen gelassen. Nach etwa 16 Stunden wird der Miniblock aus dem Shaker genommen, und man kann sehen, dass die meisten Röhrchen Ausfällungen haben. Der Miniblock wird nun auf einen Auffangsockel montiert und das Ventil für alle Filterrohre auf einmal geöffnet.

Es wird ein Vakuum angelegt und der Niederschlag wird auf dem Filter jedes Rohres aufgefangen. Anschließend wird das Ventil geschlossen und in jedes Röhrchen ein Milliliter Methanol gegeben. Mit einer Mikropipette wird der Miniblock für 15 Minuten auf den Schüttler gelegt.

Dieser Waschschritt wird noch einmal wiederholt. Nach der letzten Wäsche wird der Staubsauger 30 Minuten lang eingeschaltet. Anschließend werden die Röhrchen für eine Stunde unter Hochvakuum in ein Trockenmittel überführt.

Nachdem die Rohre getrocknet sind, werden sie wieder gewichtet, und die Niederschlagsmenge wird durch Abzug des Leergewichts bestimmt. Leider gibt es bei den Röhrchen so viel Variabilität, dass jedes einzelne leer gewogen werden muss. Eine Probe aus jedem Lösungsmittelsystem wird mittels NMR analysiert, um sicherzustellen, dass alle Produkte rein sind: 700 Mikroliter debewertetes Chloroform werden in ein Reaktionsröhrchen gegeben, um den Niederschlag aufzulösen.

Die Lösung wird dann auf eine NMR-Röhre, eine 500 Megahertz Varian Unity, übertragen. Das Innova NMR-Instrument wird verwendet, um ein Protonen-NMR-Spektrum zu erhalten. Sobald das Gerät angemeldet ist, wird die NMR-Software gestartet, der Referenzstandard im Gerät wird herausgenommen und die Probe wird in den Spinner gelegt und in das Gerät eingesetzt.

Die Probe wird dann gesperrt, geshimmt und auf Spin-Parameter für ein Proton eingestellt. NMR werden geladen, und es wird dann ein Spektrum als J Camp DX-Datei erhalten, das online mit einem Standardbrowser angezeigt werden kann. Die Spektren können auf einem lokalen Server gehostet oder in ChemSpider hochgeladen werden, so dass Forscher, die nach diesem Molekül suchen, die Daten sofort verwenden können.

Zur weiteren Analyse der Probe wird die IR-Spektroskopie mit einem PerkinElmer FTIR Spectrum 1000 Instrument durchgeführt. Die Software ist angemeldet. Die obere Platte des A TR wird entfernt, abgewischt und mit einem Ethanol-Seifentuch gereinigt.

Auf den A TR wird ein sauberer Glasschieber aufgesetzt und angeschraubt, und das Kraftmessgerät wird auf ca. 90 Stück eingestellt. Nach der Entnahme eines Hintergrundspektrums wird das Probenspektrum erhalten und für eine A-TR-Korrektur verarbeitet. Das IR-Spektrum wird auch als J Camp DX-Datei für die Online-Anzeige bezogen.

Der große Unterschied zwischen der parallelen Durchführung einer Reaktion und einem Rundkolben besteht darin, dass der organische Chemiker neue Fragen stellen und Annahmen systematisch in Frage stellen kann. Durch die Einbeziehung des automatisierten Liquid Handlings in die Gleichung kann der Chemiker mehr Zeit damit verbringen, über das Projekt auf hohem Niveau nachzudenken, und muss sich weniger mit den Details jedes Versuchslaufs beschäftigen. Wir hoffen, dass dieses Video Ihnen einige Ideen für Ihre eigenen Reaktionen gibt.

Danke fürs Zuschauen.