Estructura de la cromatina y empalme de ARN

En los eucariotas, el procesamiento del pre-ARNm en el núcleo está estrechamente acoplado a su transcripción.

Tan pronto como la ARN polimerasa comienza a transcribirse, el pre-ARNm recién sintetizado se une inmediatamente a varios factores para ser procesado en ARNm maduro y funcional.

Por lo tanto, la tasa de transcripción de genes por parte de la ARN polimerasa afecta directamente a los pasos del procesamiento del pre-ARNm.

Uno de los principales factores que regulan la tasa de actividad de la ARN polimerasa es la estructura de la cromatina del gen, que incluye el posicionamiento de los nucleosomas y las modificaciones de las histonas en la plantilla de ADN.

Los nucleosomas están colocados de manera muy estratégica en ciertas regiones del ADN. Actúan como una barrera y detienen temporalmente la actividad de la ARN polimerasa en el ADN.

Por ejemplo, en la mayoría de los genes, un nucleosoma se coloca después del elemento promotor. Obliga a la ARN polimerasa a hacer una pausa en el sitio de inicio transcripcional, lo que da tiempo suficiente para el ensamblaje de los factores de elongación y el complejo de remodelación de la cromatina que ayuda a crear una región libre de nucleosomas en el ADN molde. Mientras tanto, la célula puede reclutar enzimas de recubrimiento 5' para el pre-ARNm recién sintetizado.

El posicionamiento de los nucleosomas también se ve favorecido en los exones en comparación con los intrones. Las modificaciones específicas de histonas en estos nucleosomas específicos del exón ayudan a reclutar componentes de spliceosoma que luego pueden transferirse directamente al ARN en síntesis.

Estas modificaciones de histonas también pueden contribuir a la selección de exones en la cadena de ARNm emergente. Las modificaciones de las histonas en los nucleosomas pueden reclutar diferentes factores proteicos que pueden facilitar la retención de exones constitutivos o alternativos en la cadena de ARNm madura.

Finalmente, el reemplazo de la histona H3 normal con sus variantes en el cuerpo del gen puede conducir a un reclutamiento defectuoso de factores de empalme y mejorar la retención de intrones que conduce a la degradación del ARNm resultante a través de la vía mediada por sinsentido o la introducción de mutaciones en la proteína traducida.

Este empalme anormal se ha relacionado con muchas enfermedades, incluidos los trastornos neurodegenerativos y el cáncer.