22.5: Los GPCR regulan la actividad de la adenilcil cilasa

Algunos GPCR transmiten señales a través de la adenilil ciclasa (AC), una enzima transmembrana. La CA ayuda a sintetizar el segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La CA cataliza la reacción de ciclación y convierte el ATP en AMPc mediante la liberación de un pirofosfato. El pirofosfato se hidroliza aún más a fosfato por la enzima pirofosfatasa, que impulsa la síntesis de AMPc hasta su finalización. Sin embargo, el AMPc se degrada rápidamente a 5' AMP por las enzimas fosfodiesterasa (PDE), lo que evita la sobreestimulación de las células.

Dos tipos de proteínas G heterotriméricas regulan la CA.

1. La proteína G estimuladora (G_s) se une y activa la CA, aumentando los niveles de AMPc.
2. La proteína G inhibidora (G_i) se une e inactiva la CA, disminuyendo los niveles de AMPc.

La CA consta de un pequeño dominio N-terminal, dos transmembrana repetidas y un dominio citoplasmático. El dominio citoplasmático forma el núcleo catalítico y consiste en el sitio de unión a la proteína G. La unión de_la proteína G a la AC ayuda a abrir su núcleo catalítico, facilitando la unión del sustrato, ATP. Por el contrario, la unión de la proteína G_i conduce a la reorientación de los residuos catalíticos, cerrando así el núcleo catalítico, lo que evita la unión de ATP.

Muchas toxinas bacterianas patógenas interrumpen este mecanismo de regulación de las adenilil ciclasas en las células huésped. Por ejemplo, el Vibrio choleraentra en las células epiteliales intestinales y libera toxinas del cólera. La toxina induce la ribosilación de ADP de la subunidad G _de la proteína G estimuladora. La adición de ADP-ribosa inhibe la actividad intrínseca de la GTPasa de la subunidad G_. Así, la subunidad G_⍺s modificada permanece constitutivamente activa, activando la adenilil ciclasa sin estimulación externa. La activación continua de la CA prolonga la síntesis de AMPc. El aumento resultante en la concentración de AMPc provoca el flujo de agua y electrolitos de las células intestinales al lumen. Esto conduce a diarrea severa y deshidratación excesiva, característica del cólera.

Otro patógeno que infecta las vías respiratorias, Bordetella pertussis, produce una toxina que cataliza la ribosilación de ADP de la subunidad G_⍺i de la proteína G inhibidora. Esta modificación evita que el GDP salga de la subunidad G_⍺i, manteniendo así la proteína G_i en estado inactivo. La proteína G_i no puede unirse e inhibir la actividad de la adenilil ciclasa. Por lo tanto, el AMPc liberado en las células epiteliales de las vías respiratorias conduce a la pérdida de líquidos y electrolitos junto con una mayor secreción de moco, lo que causa tos ferina.

Cuando los GPCR se unen a ligandos como el glucagón o la epinefrina, las proteínas G estimuladoras se activan y, a su vez, activan la enzima adenilil ciclasa unida a la membrana.

La enzima activada convierte el ATP en un segundo AMP cíclico mensajero que utiliza quinasas posteriores como la proteína quinasa A o PKA para regular el metabolismo de las grasas y los azúcares.

La exposición prolongada a una alta concentración de ligandos induce la fosforilación de GPCR por PKA. La fosforilación del receptor bloquea la unión de_{G adicionales} e inhibe la activación de la adenilil ciclasa, evitando la sobreestimulación de GPCR.

La unión de hormonas como la prostaglandina_E1 o la adenosina a los GPCR activa las proteínas G inhibidoras.

El G_ɑi activado se disocia del GPCR, se une e inhibe la adenilil ciclasa, evitando la síntesis cíclica de AMP.