22.6: Vías de proteínas quinasas dependientes de AMPc

El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) es un segundo mensajero esencial que activa la proteína quinasa A (PKA) y regula varios procesos biológicos. Una sola molécula de epinefrina se une al GPCR y activa varias proteínas G heterotriméricas, cada una de las cuales estimula múltiples adenilil ciclasa, amplifica la señal y sintetiza un gran número de moléculas de AMPc. Pequeños cambios en la concentración de AMPc afectan a la actividad de la PKA. La unión de cuatro moléculas de AMPc induce un cambio conformacional en PKA, disociando las subunidades catalíticas de la subunidad reguladora. La PKA activada ahora puede fosforilar los residuos de serina/treonina de las proteínas objetivo posteriores y estimularlas para que produzcan una respuesta celular adecuada. La PKA puede generar respuestas distintas en diferentes células mediante la activación de proteínas diana específicas, incluso cuando es estimulada por el mismo ligando extracelular.

En las células hepáticas y musculares, los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) unidos a epinefrina causan un aumento en los niveles de AMPc. El aumento del AMPc activa aún más la PKA para promover la movilización de glucosa de dos maneras.

1. Fosforila el glucógeno fosforilasa quinasa (GPK) y lo activa. La GPK fosforila y activa aún más la glucógeno fosforilasa (GP), que cataliza la descomposición del glucógeno en glucosa 1-fosfato.
2. La PKA también fosforila e inhibe la glucógeno sintasa (GS) y evita la síntesis de glucógeno.

Además, la PKA fosforila un inhibidor de la fosfoproteína fosfatasa (IP). La IP fosforilada se une y bloquea la fosfoproteína fosfatasa, evitando que desfosforile GPK, GP o GS.

Una vez que se elimina el estímulo extracelular, los niveles de AMPc disminuyen, desactivando la PKA. La PKA inactiva no puede activar los inhibidores de la fosfoproteína fosfatasa. Así, la fosfoproteína fosfatasa se activa y elimina los fosfatos de las enzimas implicadas en la degradación y síntesis del glucógeno. La desfosforilación favorece la síntesis de glucógeno y evita la movilización de glucosa.

A diferencia de las células hepáticas y musculares, la activación de la PKA en las células adiposas inducida por la epinefrina conduce a la fosforilación y activación de la enzima lipasa. La enzima activada descompone los triglicéridos almacenados para producir ácidos grasos libres, que son utilizados como fuente de energía por las células renales, cardíacas y musculares.

Los ligandos extracelulares o primeros mensajeros no pueden entrar directamente en las células. En su lugar, se unen a los GPCR para estimular las proteínas G, que activan enzimas como la adenilil ciclasa que liberan grandes cantidades del segundo mensajero, el AMP cíclico.

El AMP cíclico transmite y amplifica señales principalmente mediante la activación de la proteína quinasa A o PKA.

La unión de una molécula de AMP cíclico ayuda a que más AMP cíclicos se unan a las subunidades reguladoras de PKA. El cambio conformacional resultante libera subunidades catalíticas PKA.

La PKA activada fosforila rápidamente las proteínas diana citosólicas, como la fosforilasa quinasa y la glucógeno sintasa, activándolas o inhibiéndolas. Esto evita la conversión de glucosa en glucógeno y moviliza la glucosa en el cuerpo.

La PKA activada también entra en el núcleo y fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta cíclica del AMP o CREB.

El CREB fosforilado se une al elemento de respuesta cíclico del AMP, o CRE, en los genes diana e inicia la transcripción de enzimas para la síntesis de glucosa, restaurando así los niveles de glucosa.