Method Article

Identificación de los modelos de covarianza espaciales relacionados con la enfermedad utilizando los datos de neuroimagen

DOI:

10.3791/50319

⸱

June 26th, 2013

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Center for Neurosciences, The Feinstein Institute for Medical Research

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Técnicas multivariantes, incluyendo el análisis de componentes principales (PCA) se han utilizado para identificar los patrones de la firma de cambio regional en las imágenes funcionales del cerebro. Hemos desarrollado un algoritmo para identificar biomarcadores de red reproducibles para el diagnóstico de trastornos neurodegenerativos, la evaluación de la progresión de la enfermedad, y la evaluación objetiva de los efectos del tratamiento en poblaciones de pacientes.

Abstract

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El modelo subperfil escala (SSM) 1-4 es un algoritmo multivariante PCA basado en que se determinan las principales fuentes de variación en el paciente y los datos de imagen del cerebro del grupo de control al tiempo que rechaza los componentes menores (Figura 1). Aplicado directamente a los datos de covarianza voxel por voxel de imágenes multimodalidad en estado estacionario, todo un conjunto de imágenes de grupo se puede reducir a unos patrones de covarianza linealmente independientes significativos y resultados sujetos correspondientes. Cada patrón, denomina un grupo subperfil invariante (SIG), es un componente principal ortogonal que representa una red distribuida espacialmente de las regiones del cerebro relacionadas entre sí funcionalmente. Grandes efectos globales escalares medios que pueden oscurecer pequeñas contribuciones específicas de la red se eliminan mediante la conversión logarítmica inherente y significan el centrado de los datos 2,5,6. Los sujetos expresan cada uno de estos patrones en un grado variable representada por una puntuación escalar simple que se puede correlacionar con Clin independientedescriptores cos o psicométrica 7,8. Mediante un análisis de regresión logística de las puntuaciones de objeto (es decir, los valores de expresión de patrones), los coeficientes lineales se pueden derivar de combinar múltiples componentes principales en los patrones de covarianza espaciales relacionados con la enfermedad individual, es decir, redes compuestas con una mejor discriminación de los pacientes de control sanos 5,6. La validación cruzada dentro del grupo de derivación se puede realizar utilizando técnicas de remuestreo bootstrap 9. Validación Forward se confirma fácilmente por evaluación directa puntuación de los patrones derivados de los posibles conjuntos de datos 10. Una vez validados, los patrones relacionados con la enfermedad se pueden utilizar para marcar los pacientes individuales con respecto a una muestra de referencia fija, a menudo el conjunto de sujetos sanos que se utilizó (con el grupo de enfermedad) en la derivación patrón original 11. Estos valores estandarizados pueden a su vez ser utilizados para ayudar en el diagnóstico diferencial de 12,13 y para evaluar la enfermedadprogresión y tratamiento de los efectos a nivel de red 7,14-16. Se presenta un ejemplo de la aplicación de esta metodología a los datos FDG PET de pacientes con enfermedad de Parkinson y los controles normales que utilizan nuestro software propio para derivar una covarianza patrón característico de biomarcadores de la enfermedad.

Introduction

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Los trastornos neurodegenerativos se han estudiado ampliamente el uso de técnicas que localizar y cuantificar las anomalías del metabolismo del cerebro, así como métodos no inferenciales que estudian las interacciones regionales 17. Estrategias de análisis multivariados por datos tales como el análisis de componentes principales (PCA) 1,2,4,18 y análisis de componentes independientes (ICA) 19,20, así como las técnicas supervisadas tales como mínimos cuadrados parciales (PLS) 21 y las tendencias ordinales canónicas análisis de variables aleatorias (ORT / CVA) 22 puede revelar patrones característicos o "redes" de actividad interrelacionadas. Los fundamentos de los procedimientos multivariantes, en particular el modelo subperfil escala (SSM) 1,2,4-6,18 se han descrito anteriormente en JoVe 3. Este enfoque basado en PCA fue desarrollado originalmente para examinar las relaciones de covarianza funcionales anormales entre las regiones cerebrales en imágenes de volumen individuales en estado estacionario de flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo ACQpedirá otra en el estado de reposo de modalidades tales como PET y SPECT que exhiben altas características de señal-a-ruido. Patrones SSM enfermedades específicas son biomarcadores de imagen que reflejan las diferencias generales en la topografía regional en los pacientes en comparación con los sujetos normales 7,16 y puede reflejar un proceso de red única o la asimilación de varias funciones anormales complejos 23. Redes cerebrales patrón de covarianza metabólicos se asocian con los valores de expresión (puntuaciones de los sujetos) que pueden distinguir entre grupos de controles y la enfermedad y proporcionar medidas basadas en la red que se correlacionan con puntuaciones clínicas de gravedad de la enfermedad. Típicamente, puntuaciones de los sujetos para tales patrones aumentan con la progresión de la enfermedad e incluso pueden ser expresados ​​antes de inicio de los síntomas 14,24. En efecto, los biomarcadores de la red relacionados con la enfermedad se han caracterizado para los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson 10 (PD), la enfermedad de Huntington 25 (HD), y la enfermedad de Alzheimer 8 (AD). Es importante destacar que, topografías metabólicos relacionados con la enfermedad también han sido identificados para los trastornos del movimiento parkinsonianos atípicos tales como la atrofia multisistémica (MSA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP). Estos patrones se han utilizado en concierto para el diagnóstico diferencial de los individuos con síndrome clínicamente similares "semejanza" 12,13,26.

Por el contrario, los métodos univariados voxel basados ​​fMRI típicos evaluar la significación de las diferencias entre pacientes y controles en racimos cerebrales aisladas. Más recientemente, se han desarrollado métodos para medir la conectividad funcional entre las regiones del cerebro diversamente definidos 27-29. Esta definición de la conectividad funcional se limita a los sujetos y la región interacciones específicas y se desvía desde el concepto original SSM / PCA que se refiere a la interconexión de la sección transversal de las regiones cerebrales de red distribuidos espacialmente intrínsecas 1,2,23,30. Para su beneficio, plataformas de MRI unvolver fácilmente instalado, ampliamente disponible, no invasivo y típicamente requieren tiempo de exploración más corto que las modalidades de imagen de radiotrazadores tradicionales tales como PET o SPECT, que resulta en un aumento de las metodologías potenciales descritos en la literatura reciente. Sin embargo, las señales de resonancia magnética funcional en función del tiempo resultantes proporcionan medidas indirectas de la actividad neuronal local de 31,32. Los algoritmos analíticos generalmente complejas empleadas han sido limitados por el gran tamaño de los conjuntos de datos, el ruido fisiológica inherente a las señales de resonancia magnética funcional, así como la alta variabilidad en la actividad cerebral que existe entre los sujetos y regiones 19,23. Aunque la información interesante con respecto a la organización del cerebro puede deducirse de las propiedades de "redes" fMRI, que no han sido lo suficientemente estable como para ser utilizado como biomarcadores de la enfermedad fiables. Por otra parte, las topografías de red resultantes no son necesariamente equivalentes a los identificados usando metodologías de imágenes funcionales establecidos, como SSM / PCA. Para the mayor parte, rigurosa validación cruzada de las topografías fMRI resultantes ha faltado con algunos ejemplos de aplicación hacia adelante con éxito de patrones derivados de datos de exploración de posibles casos individuales.

Una ventaja de análisis de covarianza PCA reside en su capacidad para identificar las fuentes más importantes de variación de los datos en los primeros pocos componentes principales, pero es ineficaz si los vectores propios prominentes representan los factores de ruido al azar en lugar de respuesta real de la red intrínseca. Al seleccionar sólo los primeros vectores propios y limitar a los que muestran diferencias significativas en las puntuaciones de control de los pacientes en comparación con lo normal, se reduce en gran medida la influencia de los elementos de ruido. Sin embargo, para el enfoque básico descrito aquí, estas medidas pueden no ser adecuadas para generar estimadores robustos en un conjunto de datos de resonancia magnética funcional típico con la excepción de las modalidades descritas a continuación.

Por lo tanto, debido a la relación directa estable de g regionallucosa metabolismo y la actividad sináptica de 33 años, esta metodología se ha aplicado principalmente en el análisis de datos de PET con FDG estado de reposo. Sin embargo, dado que el flujo sanguíneo cerebral (FSC) está estrechamente acoplado a la actividad metabólica en el estado de reposo 10,11,34, 35,36 SPECT y más recientemente arterial spin labeling (SNM) métodos de formación de imágenes de resonancia magnética de perfusión 37,38, se han utilizado para evaluar la actividad metabólica anormal en casos individuales. Dicho esto, la derivación de los patrones espaciales de covarianza fiables con fMRI estado de reposo (rsfMRI) es como antes no se observó sencilla 31,32. A pesar de ello, el análisis de SSM / PCA preliminar de los datos rsfMRI de los pacientes con EP y sujetos control ha revelado algunas homologías topográficas entre los patrones relacionados con la enfermedad identificados con las dos modalidades, PET y la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF) de BOLD fMRI 39,40 . Por último, observamos también que este enfoque se ha aplicado con éxito en voxel basada morphometría (VBM) datos de resonancia magnética estructurales 41,42, revelando los patrones espaciales de covarianza distintivos asociados con la pérdida de volumen relacionada con la edad y en otras comparaciones de VBM y los patrones de ASL en los mismos 43 sujetos. La relación entre el SSM / PCA topografías covarianza espacial y las redes cerebrales análogas identificadas utilizando diferentes enfoques analíticos y plataformas de formación de imágenes es un tema de investigación en curso.

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Protocol

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1. Recolección de datos y preprocesamiento

  1. El método SSM / PCA se puede aplicar a imágenes de volumen individuales obtenidos a partir de diversas fuentes y modalidades. En concreto, para en el lugar de la PET del metabolismo, prepare un trazador radionucleido adecuado como [18 F]-FDG (FDG) y administrar a cada paciente. Los pacientes suelen ser escaneados en reposo con los ojos abiertos, tras un ayuno de al menos 12 horas, frente a los medicamentos.
  2. Analiza cada materia para la evaluación individual o de grupo. Por derivación modelo, escanear un número igual de pacientes y controles de género y de edad correspondiente.
  3. La transferencia de datos a una estación de trabajo y convertir a un formato adecuado para el análisis de su plataforma. Nuestro PC basado en Windows software de análisis de MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) requiere analizar o imágenes en formato NIfTI (Mayo Clinic, Rochester, MN). Proporciona una rutina t conversiónescáner o transformación GE anticipada (Milwaukee, WI, EE.UU.) y otras imágenes en formato de analizar formato.
  4. Normalizar la imagen de cada sujeto a un espacio estereotáxico común (por ejemplo, el Instituto Neurológico de Montreal [MNI]) usando un paquete de software estándar de neuroimagen como la cartografía estadística paramétrica (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) de modo que hay un uno-a-uno de los valores de voxel entre sujetos (Figura 2). Enmascaramiento de limitar el análisis a las áreas de materia gris (Figura 3) y la transformación de registro se describen en los siguientes pasos.

2. Realizar multivariado SSM / PCA

Operaciones para multivariante SSM / PCA (Figura 4) pueden ser realizadas por software externo. Los pasos detallados a continuación reflejan los procedimientos que se realizan en su mayor parte de forma automática por las rutinas de nuestra in-house (Figura 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org también disponible como una caja de herramientas ssm_pca SPM).

  1. Datos de la máscara utilizando una imagen disponible 0/1 para eliminar áreas no deseadas del espacio voxel como la materia blanca y los ventrículos. Uso de la rutina ssmpca, el usuario se le da la opción de seleccionar el valor predeterminado o otra máscara externa (Figura 3) o para que el programa crea automáticamente una máscara mediante la eliminación de valores inferiores a un porcentaje fijo seleccionado de datos máxima de cada sujeto. Máscaras sujetos individuales se multiplican para determinar una máscara compuesta. Las áreas dentro de la máscara definen un espacio común del voxel distinto de cero para el análisis.
  2. Convertir los datos en 3D voxel imagen enmascarada de cada sujeto a un vector fila continua añadiendo líneas de barrido secuencial de planos consecutivos (Figura 4a). Formar una matriz de datos de grupo (D), de modo que los datos de cada sujeto corresponde a una r específicaow de la matriz. Cada columna representa entonces un voxel particular, a través de temas. Idealmente, para la obtención de biomarcadores, la matriz se compone de un número igual de filas de datos sujetos normales de control y datos sujetos enfermedad.
  3. Transformar cada entrada de datos de forma logarítmica.
  4. La matriz de datos, restando cada media fila o sujeto centro medio de los elementos de fila. El promedio de todas las filas centrados representa un grupo característico significa imagen Registro denomina un perfil de media del grupo (GMP, Figura 4a). Restar las medias de las columnas que son los elementos de la GMP de los elementos de columna de matriz correspondientes. Cada fila de la matriz de centrado doble representa una imagen "residual" denomina un perfil de materia residual (SRP) cuyos elementos representan desviaciones de tanto el sujeto s y voxel medias de los grupos v (Figura 4b).
    SRP sv = logD sv - significará s - GMP v
  5. Construir el subjcovarianza ect-por-sujeto matriz C de la matriz de datos centrada en el doble de material compuesto mediante el cálculo de la covarianza no normalizada entre cada par sujeto i, j de SRP filas de la matriz evalúa como un producto de elementos voxel correspondientes sumada sobre todos los voxels V (Figura 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Aplicar PCA a la covarianza sujeto por sujeto matriz C. El resultado será un conjunto de puntuación sujetos vectores propios con valores propios asociados. Ponderar cada vector de multiplicar por la raíz cuadrada de su correspondiente valor propio. El conjunto de vectores propios puntuación está representada por las columnas de la matriz resultante S en la Figura 4c.
  7. Vectores propios Voxel para el mismo conjunto de valores propios se pueden determinar mediante la aplicación de PCA a la columna por la columna o matriz de covarianza por esta alternativa computacionalmente menos exigentes procediUre representa en la (Figura 4c). Izquierda multiplicar la matriz de puntuación vector derivado previamente por la matriz SRP transposición para derivar una matriz P de vectores propios patrones voxel por orden de valores propios (Figura 4c, la Figura 6, Figura 7) descendente.
    P = SRP T x S
    Cada vector de columna representa un componente principal patrón de imagen (PC) del análisis SSM / PCA atribuido a un por ciento de la varianza total representaron (VAF) correspondiente al tamaño relativo de su valor propio.

3. Patrón de biomarcadores Derivación

  1. Examine los resultados del análisis anterior para determinar los patrones de PC que están asociados con valores altos VAF. Dentro de nuestra rutina, vectores patrón voxel son Z-transformado de modo que sus valores representan desviaciones estándar positivos y negativos de su media. A continuación, se forman de nuevo en formato de imagen antes de la visualización (Figura 7).
  2. En algunos casos, los patrones con desviaciones regionales conocidos asociados con la enfermedad pueden ser identificados visualmente. La formulación matemática considera formas positivas y negativas de los PCs derivados como soluciones equivalentes, en cuyo caso tanto los PCs y sus puntajes asociados pueden ser multiplicados por menos uno de ajustarse a una interpretación física correcta.
  3. Las puntuaciones correspondientes a cada modelo de PC se muestran en forma de gráficos de barras y gráficos de dispersión (Figura 7). Las parcelas ROC opcional se puede generar (Figura 7d). Para identificar un patrón específico de la enfermedad, cuenta la diferenciación de las puntuaciones de los sujetos entre los pacientes y los controles reflejan los valores de p de la muestra de dos t-test y los valores AUC correspondientes. Limitar el análisis a aquellos ordenadores asociados con una alta VAF y alta diferenciación para algunos valores de corte fijos (por ejemplo, p <0,05 y VAF> 5%). Por lo general, sólo una o dos PCs satisfacen este criterio para los datos de PET.
  4. Hay variabilidadotras formas sas para selección de PC que pueden ser considerados 44. El gráfico de sedimentación secuencial (Figura 6) puede dar un valor de corte afilado representado por una curva en la curva y una fuerte reducción de la pendiente de la curva en la que los valores propios comienzan a degenerar. Otro método es incluir a todos los equipos que representan el 50% superior de la varianza. Un procedimiento ampliamente aceptada es la de calcular el Criterio de Información de Akaike (AIC) 45 para determinar qué combinación de PCs definir el modelo con el valor de AIC que puede distinguir entre pacientes y controles.
  5. El PC seleccionado (s) puede ser vector normalizado y combinan linealmente para producir un único patrón de la enfermedad relacionada con. Nuestro software utiliza opcionalmente la función glmfit MATLAB para determinar coeficientes basados ​​en modelos de regresión logística o de otro tipo aplicados a puntuaciones de los sujetos. A pesar de la diferenciación de los pacientes y grupos de control por lo general mejora con los PCs adicionales considerados en el degrupo rivation, los patrones resultantes son una representación compuesta que pueden no corresponder a una sola red física o puede incorporar desviaciones atípicas (Figuras 7a y 7c).
  6. Se requiere más validación de la fiabilidad y la importancia potencial. Remuestreo bootstrap se puede realizar como se discute a continuación 8 para identificar los vóxeles más fiables dentro del conjunto de datos original de derivación asociado con la menor desviación estándar en derivación patrón repetido. Reenviar validación se realiza para detectar la sensibilidad y especificidad de la discriminación grupo independiente derivando calificaciones de los grupos potenciales de los pacientes y los controles utilizando el método de evaluación de puntuación de una sola materia (Figura 4d) se describe en el siguiente segmento del protocolo.

4. Único sujeto prospectivo Puntuación de evaluación mediante un biomarcador predeterminados

  1. Una vez que un patrón significativo biomarcador SSM-GISha sido identificado, una puntuación por su expresión en un sujeto potencial puede ser evaluado de la exploración de ese individuo utilizando un simple cálculo del producto vectorial interna de la del sujeto SRP vector y el vector patrón SIG (Figura 4d, la Figura 7d).
    SCORE = SRP • Patrón
  2. La operación anterior se automatiza por nuestra rutina TPR. Sin embargo, para obtener de forma independiente la SRP vector objeto utilizar la máscara GIS intrínseca asociada a los datos transformados logarítmicamente y restar tanto la media como sujeto y los valores de voxel correspondientes de la referencia prederived grupo GMP como en el paso 2.4. Esto asegura que los resultados se pueden comparar con el rango de referencia predeterminado. Las puntuaciones para un nuevo grupo pueden ser evaluados de manera similar como un conjunto de puntuaciones de los sujetos individuales posibles. Para el uso con un grupo de referencia diferente o ajuste, GMP puede ser recalibrado mientras que el patrón no se ha modificado.

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Results

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Una sencilla aplicación de análisis SSM / PCA multivariado para derivar un patrón de biomarcadores de neuroimagen para PD se ilustra a continuación. FDG PET imágenes de cada diez pacientes diagnosticados clínicamente PD (6M/4F, 59a 7y ± sd) de duración variable de enfermos (9y 5a ± sd) y diez años de edad y el sexo controles pareados normales (6M/4F, 58y 7y ± DE) fueron analizados utilizando nuestra rutina ssmpca. Los veinte correspondientes imágenes espacialmente pre-normalizados fueron seleccionados inicialme...

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Discussion

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El modelo de SSM / PCA presentó originalmente por Moeller et al. 4 ha evolucionado 1-3 en una técnica sencilla y robusta para el análisis de los datos de neuroimagen. Sin embargo, ha habido ambigüedad en la aplicación de esta metodología que hemos intentado aclarar aquí y en publicaciones anteriores 5-7,10. Algunas de estas cuestiones han sido abordadas en el texto, pero se volvió a hacer hincapié aquí debido a su importancia. Como se detalla en la Introducción, SSM / PCA es pri...

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Disclosures

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El Dr. Eidelberg aparece como co-inventor de dos patentes de EE.UU. sobre el uso de los marcadores de formación de imágenes para evaluar a los pacientes para la disfunción del sistema nervioso (sin ganancia financiera). No hay revelaciones adicionales.

Acknowledgements

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Este trabajo fue financiado por el subsidio N º P50NS071675 (Morris K. Udall Center de Excelencia en Investigación de la Enfermedad de Parkinson en el Instituto Feinstein para la Investigación Médica) para DE, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. El contenido es de exclusiva responsabilidad de sus autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares o de los Institutos Nacionales de Salud. El patrocinador no jugó un papel en el diseño del estudio, la recogida, análisis e interpretación de datos, redacción del informe o en la decisión de presentar el documento para su publicación.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Adquisición de imágenes
EscánerPET GE Medical SystemsGE AdvanceAny PET, PET/CT y PET/MRI Scanners de las estaciones de trabajo GE, Siemens y Philips
PCLenovoAnyhttp://www.lenovo.com/us/en/
Radiofármacos
[18F]-fluorodesoxiglucosaInstituto Feinstein para la Investigación MédicaProducción de rutinaTambién distribuido por Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVPInstituto Feinstein de Investigación MédicaVersión 5.9.1, Versión 6.2, Por publicarwww.feinsteinneuroscience.org
SPMEl Instituto de Neurología de la UCLspm99-spm8http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
WindowsMicrosoftCualquiera
MatlabMathworksMatlab Versión 7.0, 7.3http://www.mathworks.com/
JMPSASversión 5http://www.jmp.com/

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