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Summary

Asistida por microondas dehydrogenative intramolecular Diels-Alder (DA) reacciones proporcionan acceso concisa a ciclopenta funcionalizado [<em> B</em>] Bloques de construcción de naftaleno. La utilidad de esta metodología se demuestra por la conversión de un solo paso de los dehydrogenative cicloaductos DA en tintes fluorescentes solvatocrómico nuevos a través de Buchwald-Hartwig catalizadas con paladio reacciones de acoplamiento cruzado.

Abstract

Naftalenos funcionalizados tienen aplicaciones en una variedad de campos de investigación que van desde la síntesis de moléculas naturales o biológicamente activas para la preparación de nuevos tintes orgánicos. Aunque numerosas estrategias se han reportado para acceder a los andamios de naftaleno, muchos procedimientos todavía presentan limitaciones en términos de la incorporación de la funcionalidad, que a su vez reduce la gama de substratos disponibles. El desarrollo de métodos versátiles para acceder directamente a naftalenos sustituidos tanto, es altamente deseable.

La reacción de Diels-Alder (DA) reacción de cicloadición es un método poderoso y atractivo para la formación de sistemas de anillos saturados e insaturados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Un nuevo asistida por microondas reacción intramolecular dehydrogenative DA de derivados estirenilo describe en este documento genera una variedad de ciclopenta funcionalizado [b] naftalenos que no pudieron ser preparados usando el método sintético existentes. Cuando se compara con calentamiento convencional, la irradiación de microondas acelera las velocidades de reacción, mejora los rendimientos, y limita la formación de subproductos no deseados.

La utilidad de este protocolo se demuestra además por la conversión de un cicloaducto DA en un colorante solvatocrómico fluorescente a través de una novela de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio reacción de acoplamiento cruzado. Espectroscopía de fluorescencia, como una técnica analítica informativo y sensible, desempeña un papel clave en los campos de investigación, incluyendo la ciencia medioambiental, medicina, farmacología y biología celular. El acceso a una variedad de nuevos fluoróforos orgánicos proporcionada por la reacción dehydrogenative asistida por microondas DA permite un mayor avance en estos campos.

Introduction

Diseño y la síntesis de molécula pequeña es crítico para el desarrollo de una gama de campos científicos que incluye los productos farmacéuticos, pesticidas, tintes orgánicos, y muchos más ^1. La reacción de Diels-Alder (DA) y dehidro-Diels Alder-(DDA), las reacciones son instrumentos especialmente poderosos en la síntesis de cíclico pequeño y compuestos aromáticos ^2-4. Además, térmicas dehydrogenative reacciones DA de estireno con dienos dienófilos alquino proporcionar una ruta potencialmente beneficiosas para la síntesis de compuestos aromáticos inicialmente formando cicloaductos que además puede aromatizar bajo condiciones oxidativas ^5. Mediante el empleo de una reacción intramolecular térmica dehydrogenative DA de estireno con dienos alquinos, los problemas normalmente asociados con la utilización de estireno como un dieno, tal como no deseadas [2 + 2] cicloadición ^5,6 y reacciones de polimerización ⁷ y regioselectividad pobre, se alivió y naftaleno compuestos se pueden generar.

La reacción intramolecular térmica dehydrogenative DA de estirenos con alquinos no es sin problemas considerables. En primer lugar, la mayoría de las reacciones sufren de bajos rendimientos, tiempos de reacción largos, y las altas temperaturas de reacción ^8-11. Además, muchas reacciones no promueven la formación exclusiva del producto naftaleno; tanto naftaleno y dihidronaftaleno se producen, a menudo en forma de mezclas inseparables por cromatografía en columna de ^11,12. Las ataduras de la precursor de estireno-inos también están restringidas a incluir heteroátomos y / o restos carbonilo. Sólo un ejemplo se informa de un amarre de todo el carbono que contiene, lo que requiere condiciones de 250 ° C durante 48 horas ordenada con el fin de obtener la formación de naftaleno ^10.

Además de variedad limitada dentro de los amarres de los materiales de partida, una de las limitaciones más severas de esta metodología es la falta de funcionalidad tolerado bajo las condiciones térmicas convencionales.El alquino terminal del material de partida o bien no sustituido o añadido con un fenilo o trimetilsililo (TMS) fracción ^8-13. En un caso, un éster en el extremo alquino se muestra a someterse a la reacción dehydrogenative DA, pero esto resulta en una mezcla de naftaleno y productos de dihidronaftaleno ^11. Una propuesta más adelante indica que un grupo TMS anexa a la terminal alquino es necesario para lograr la formación de naftaleno exclusiva en altos rendimientos ^10. La deficiencia de la funcionalidad diversa reportado para reacciones térmicas dehydrogenative DA limita severamente el potencial de esta reacción hacia el conjunto de las estructuras de naftaleno únicas.

El deseo de la variación en las estructuras de naftaleno se deriva de su función como pequeños bloques moleculares de construcción en varios campos de la ciencia, a colorantes fluorescentes orgánicos especialmente ^14,15. La excelente resolución espacial y tiempos de respuesta de org pequeñocolorantes Anic para monitorización en tiempo real ¹⁶ eventos ha llevado al desarrollo de cientos de compuestos fluorescentes disponibles comercialmente. Muchos de estos colorantes son naftalenos discretas con propiedades fotofísicas y químicas ^15. Elección de colorantes fluorescentes con propiedades específicas para controlar funciones individuales es difícil, lo que conduce a una creciente necesidad de nuevas clases de fluoróforos con más propiedades fotofísicas diversas. Con este fin, una térmica reacción intramolecular dehydrogenative DA de estirenos con alquinos que permite la diversificación de una única andamio naftaleno sería potencialmente beneficioso con una aplicación para el desarrollo de nuevos naftaleno que contienen colorantes fluorescentes.

Como una alternativa al calentamiento convencional, la química asistida por microondas es ventajoso, ya que ofrece un calentamiento más uniforme de la muestra química, lo que conduce a rendimientos químicos más altos, mayores velocidades de reacción, condiciones de reacción más suavess, y a menudo diferente selectividad de los productos ^17. Empleando condiciones de calentamiento asistidas por microondas frente a los convencionales para la reacción intramolecular dehydrogenative DA de estirenos sirve para eliminar muchos de los problemas asociados con esta metodología mediante la reducción de tiempo de reacción de días a minutos, aumentando los rendimientos anteriormente pobres, bajando las temperaturas de reacción, y ofreciendo formación más selectiva del producto deseado naftaleno. Asistidas por microondas condiciones de reacción también puede ser más probable para facilitar la incorporación de una mayor variedad de funciones en los productos de naftaleno que antes era inalcanzable. Sólo un ejemplo previo ha informado de la utilización asistidas por microondas condiciones para la reacción dehydrogenative DA en los que se obtuvo un rendimiento de 90% tanto de naftaleno y dihidronaftaleno en tan poco como 15 min a 170 ° C ^12.

Aquí se reporta un deshidrogenasa intramolecular asistida por microondasnativo reacción de derivados de DA estirenilo que conduce a la formación exclusiva de los productos de naftaleno funcionalizados y diversa en tan poco como 30 min y en alta a rendimientos cuantitativos ^18. La utilidad de este protocolo se demuestra además por la conversión de un solo paso de un producto de naftaleno en un tinte fluorescente solvatocrómico novela con propiedades fotofísicas que rivalizar con la de los populares disponibles en el mercado Prodan colorante ^19.

Protocol

1. Asistida por microondas Dehydrogenative Reacción DA Añadir el derivado para-cloro-estireno (0,045 g, 0,18 mmol) y 1,2-dicloroetano (3 ml) a un vial de 2-5 ml irradiación de microondas equipado con una barra de agitación para crear una solución 0,060 M. Esta concentración se utiliza porque concentraciones más altas conducen a la formación de productos no deseados. Se tapa el vial irradiación de microondas y colocarlo en la cavidad sintetizador de microondas. Irradiar la solución a 180 ° C durante 200 min con agitación y con tiempo de retención fijo en. El tiempo de retención es el tiempo de irradiación se producirá a la temperatura designada. La mezcla de reacción se volverá de color dorado. Los tiempos más largos de reacción no son perjudiciales para el rendimiento de la reacción. Confirmar que la reacción es completa por cromatografía en capa fina (CCF), 5% acetato de etilo / hexano como eluyente. Visualice la placa de TLC con luz UV y el permanganato de potasio mancha. El Rf de la reactant y el producto son 0,2 y 0,25, respectivamente. Transferir la reacción a un vial de centelleo utilizando 1 ml de 1,2-dicloroetano para enjuagar el vial de reacción de microondas. Esto resulta en aproximadamente 3 ml de solución en el vial de centelleo. Concentrar el contenido del vial de centelleo a presión reducida a 40 ° C usando un evaporador rotatorio (10-30 mmHg). La evaporación del disolvente se requieren 5-10 min, y 45 mg de un aceite de color marrón crudo se obtendrá. El aceite crudo es estable y puede almacenarse indefinidamente sin descomposición. Se purifica el aceite en bruto por filtración a través de una pipeta de gel de sílice con 5% acetato de etilo / hexanos como eluyente para obtener 41 mg de naftaleno como un sólido blanco. Confirmar la identidad del producto por 1 H resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando cloroformo deuterado (CDCl 3) como disolvente. Para un espectrómetro de 300 MHz NMR, el espectro de RMN 1 H del naftaleno es el siguiente: 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,1 Hz , 4H), 2,66 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ppm. 2. Buchwald-Hartwig catalizada por paladio reacción de acoplamiento cruzado Añadir Ruphos paladaciclo (3 mg, 0,004 mmol) a secado en horno 0.5-2 vial Biotage ml irradiación de microondas equipado con una barra de agitación y la tapa del vial. Evacuar y rellenar el vial con nitrógeno tres veces por perforar el diafragma de la tapa con una aguja de pequeño calibre. Una vez purgado del vial, retire la aguja. El vial de irradiación de microondas actuará como un tubo sellado durante la reacción, y los mejores resultados se obtienen cuando un mínimo de aire está presente en el recipiente de reacción. A través del tabique, añadir litio bis (trimetilsilil) amida de litio (0,32 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,32 mmol) mediante una jeringa con agitación. La solución se volverá de color rojo. Después de agitar durante 2-10 min, añadir naftaleno (0,038 g,0,16 mmol) en 0,3 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) mediante una jeringa. THF adicional (hasta 0,2 ml) se puede utilizar para disolver completamente el naftaleno. Después de 2-10 minutos de agitación, añadir dimetilamina (0,12 ml de una solución 2,0 M en THF, 0,24 mmol) mediante una jeringa y bajar el recipiente de reacción en un horno precalentado a 85 ° C baño de aceite. Se calienta la mezcla de reacción durante 3 horas a 85 ° C, o hasta que la reacción es completa por TLC. La mezcla de reacción será de color marrón oscuro. Por TLC, utilizar 20% acetato de etilo / hexanos como eluyente, y visualizar la placa resultante con luz UV y mancha de permanganato de potasio. El Rf de la sustancia reaccionante y del producto son 0,5 y 0,4, respectivamente. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, retirar el tapón del vial, y apagar la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). Usando un embudo de 60 ml de decantación, se separa la capa acuosa de la capa orgánica. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (12 ml). Combinar las capas orgánicas en el embudo de decantación y lavar una vez con salmuera (15 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio durante 10 min, y luego eliminar el sulfato de sodio por filtración por gravedad. Usando un evaporador rotatorio, se concentra la solución resultante bajo presión reducida a 30 ° C (10-30 mmHg). La evaporación del disolvente se requieren 5-10 min, y un aceite de color marrón crudo se obtendrá. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice con una columna de 1,5 cm de cromatografía y 5% de acetato de etilo / hexanos como eluyente. El colorante se obtiene como 27 mg de un sólido amarillo. Confirmar la identidad del producto por espectroscopía de RMN 1 H usando CDCl 3 como disolvente. Para un espectrómetro de 400 MHz NMR, el espectro de RMN 1 H para el colorante es como sigue: 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H ), 6,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 3,02 a 2,87 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ppm. 3. Preparación de la solución colorante de Estudios fotofísicos Transferir 1 mg del colorante en un lugar limpio, seco 10 ml matraz aforado y diluir a volumen con diclorometano (DCM) para obtener una solución 0,4 x 10 -3 M de stock del colorante. Transferir 253 l de la solución madre a un matraz aforado de 10 ml segundo y diluir a volumen con DCM para preparar un 1 x 10 -5 M de solución del colorante. Esta solución se utiliza para recoger tanto la radiación UV-Vis y los datos de fluorescencia para el tinte. 4. La absorción UV-Visible Espectroscopia Llene dos cubetas del espectrofotómetro de cuarzo con DCM. Estas son las muestras en blanco. Colóquelos en la cavidad espectrofotómetro UV-Vis. No tocar las superficies ópticas de la celda. Manejar las células en la parte superior de las placas laterales que no se enfrentan al eje óptico. Establezca los parámetros instrumentales paraun ancho de ranura de 2 y una velocidad de adquisición de 480 nm / min. Elegir un nombre para la muestra y seleccionar un rango de adquisición de 600 a 200 nm. Recoger el espectro de fondo, retire la celda de muestra en el instrumento, se vacía, y enjuague con varias porciones de la 1 x 10 -5 M de solución de tinte antes del llenado. Evite llenar en exceso la célula. Antes de insertar la parte posterior celda de muestra en el soporte, limpie cuidadosamente las ventanas de las celdas con un pañuelo lente limpia. Recoger el espectro de absorción de la muestra. El máximo de absorción se observa a 377 nm. Limpiar cuidadosamente las células de espectrofotómetro de cuarzo con agua, acetona y etanol antes de ejecutar UV-Vis análisis de absorción en otras muestras. Utilice Excel o software Origin para trazar y analizar los datos recogidos. 5. La emisión de fluorescencia Espectroscopía Llenar una celda de cuarzo con el fluorómetro 1 x 10 -5 M solución de colorante y colóquelo en el spectrofluorometer. Evitar el contacto de la piel con las superficies ópticas de la celda. Establecer los parámetros instrumentales: longitud de onda de excitación a 334 nm, anchura de rendija de 2, tasa de adquisición de 0,1 nm / seg, rango de adquisición de 390 a 750 nm. Un corte de 390 nm filtro es necesaria para eliminar la luz dispersada de la fuente de emisión. Recoger el espectro de emisión de fluorescencia de la muestra. El máximo de emisión de fluorescencia se observó a 510 nm. Limpiar la celda de cuarzo fluorómetro con agua, acetona y etanol antes de ejecutar los análisis de fluorescencia de otras muestras. Utilice Excel o software Origin para trazar y analizar los datos recogidos.

Representative Results

Irradiación de microondas (MWI) de los derivados estirenilo a 180 ° C resulta en ciclopenta completa [b] naftaleno formación en tan poco como 30 min y en alta a rendimientos cuantitativos (Figura 1) 18. No subproducto dihidronaftaleno es observado, y por espectroscopia 1 H RMN de los productos aparecen puro sin la necesidad de purificación adicional tras la irradiación (Figura 2). Varios cambios en el marco naftaleno se toleran bien la ut…

Discussion

Microwave-Assisted Dehydrogenative Reacción DA

La reacción intramolecular dehydrogenative DA de precursores estirenilo por irradiación de microondas (MWI) produce diversas estructuras de naftaleno en altos rendimientos de 71-100% y tiempos de reacción cortos, lo que requiere tan poco como 30 minutos (Figura 1) ^18. El aspecto más difícil de llevar a cabo la reacción dehydrogenative DA es la selección del disolvente, que a menudo es complicado debido a una vari…

Materials

<strong>Reagent/Material</strong>
1,2-Dichlor–thane, ACS reagent ≥99.0%	Sigma-Aldrich	319929
SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 &mu;m	Silicycle	TLG-R10011B-323
Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5%	Fisher Scientific	E14520
Hexanes, certified ACS ≥98.5%	Fisher Scientific	H29220
Silica gel, standard grade	Sorbent Technologies	30930M	60 A, 40-63 &mu;M (230 x 400 mesh)
RuPhos palladacycle	Strem	46-0266
Nitrogen gas	Matheson TRIGAS	NI304	Nitrogen 304cf, industrial
Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution	Sigma-Aldrich	225770	1.0 M solution in THF
Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9%	Sigma-Aldrich	401757	Inhibitor-free
Dimethylamine solution	Sigma-Aldrich	391956	2.0 M solution in THF
Ammonium chloride	Fisher Scientific	A661-500
Sodium sulfate, anhydrous (granular)	Fisher Scientific	S421-500
Chromatography column	Chemglass	CG-1188-04	½ in ID x 18in E.L.
Cyclohexane, ≥99.0%	Fisher Scientific	C556-1
Toluene anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	24451
1,4-Dioxane anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	296309
Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9%	Sigma-Aldrich	186562	250 ppm BHT as inhibitor
Dichloromethane	Sigma-Aldrich	650463	Chromasolv Plus
Chloroform, ≥99.8%	Fisher Scientific	C298-1
Acetonitrile anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	271004
Dimethyl sulfoxide, ≥99.9%	Fisher Scientific	D128
Ethyl alcohol	Pharmco-AAPER	11ACS200	Absolute
<strong>Equipment</strong>
Microwave Synthesizer	Biotage	Biotage Initiator Exp
Microwave Vial	Biotage	352016	0.5 – 2 ml
Microwave Vial	Biotage	351521	2 – 5 ml
Microwave Vial Cap	Biotage	352298
Microwave Synthesizer	Anton Paar	Monowave 300
Microwave Vial G4	Anton Paar	99135
Microwave Vial Cap	Anton Paar	88882
NMR Spectrometer	Bruker	Avance	300 or 400 MHz
UV-Visible Spectrometer	PerkinElmer	Lamda 9
Spectrophotometer cell	Starna Cells	29B-Q-10	Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall
Spectrofluorometer	HORIBA Jobin Yvon	FluoroMax-3 S4
Fluorometer cell	Starna Cells	29F-Q-10	Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro