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Coherent anti-Stokes Raman Scattering (CARS) Microscopía visualiza Tablets Farmacéuticos durante la disolución

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DOI:

10.3791/51847

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4 de julio de 2014

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1Optical Sciences Group, MESA+ Institute, University of Twente, 2Institute of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Heinrich-Heine University, 3Division of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki

En este artículo

Resumen

Anti-Stokes dispersión Raman (CARS) microscopía coherente se combina con una configuración de disolución de flujo a través intrínseca para permitir in situ y visualización en tiempo real de la superficie de comprimidos farmacéuticos sometidos a la disolución. Utilizando esta configuración a la medida, es posible correlacionar COCHES vídeos con perfiles de disolución de fármacos grabados mediante espectroscopía de absorción UV inline.

Resumen

Ensayos de disolución farmacéuticas tradicionales determinan la cantidad de fármaco disuelto en el tiempo mediante la medición de contenido de fármaco en el medio de disolución. Este método proporciona poca información directa sobre lo que ocurre en la superficie de la tableta de disolución. Como la composición de la superficie de la tableta y la estructura pueden cambiar durante la disolución, es esencial para su seguimiento durante la prueba de disolución. En este trabajo de microscopía coherente dispersión anti-Stokes Raman se utiliza para la imagen de la superficie de las tabletas durante la disolución, mientras que la espectroscopia de absorción de rayos UV está proporcionando simultáneamente análisis en línea de la concentración de fármaco disuelto para las tabletas que contienen una mezcla de 50% de anhidrato de teofilina y etilcelulosa. Las mediciones mostraron que en CARS in situ microscopía es capaz de formación de imágenes selectivamente teofilina en presencia de acetato de celulosa. Además, el anhidrato de la teofilina convierte en monohidrato de teofilina durante la disolución, con grito forma de agujaStals que crece en la superficie del comprimido durante la disolución. La conversión de la teofilina anhidrato de monohidrato, combinado con la exposición reducida del fármaco al medio de disolución que fluye dio lugar a velocidades de disolución disminuyó. Nuestros resultados muestran que en CARS in situ microscopía combina con espectroscopia de absorción UV en línea es capaz de supervisar la disolución de la tableta farmacéutica y correlacionar cambios en la superficie con los cambios en la velocidad de disolución.

Introducción

Durante el desarrollo de formas farmacéuticas orales tales como comprimidos y cápsulas hay un fuerte énfasis en las pruebas de disolución. Se requieren formas de dosificación orales para disolver antes de que puedan ser absorbidos para la eficacia terapéutica. Los medicamentos poco solubles generalmente tienen problemas alcanzando una concentración adecuada que hace que las pruebas de disolución particularmente importante 1. Métodos de disolución de la farmacopea son los más utilizados para el análisis de la disolución. En la mayoría de los casos esto requiere la preparación de la droga en forma de tabletas o cápsula que se coloca luego en un vaso de precipitados de fluir medio de disolución. La concentración de fármaco disuelto se determina entonces mediante el análisis de muestras del medio de disolución usando una técnica espectroscópica estándar tales como espectroscopía de absorción UV 2. Estos métodos de disolución farmacéutica tradicionales no proporcionan ningún análisis directo de la muestra o cualquier cambio que pudiera estar ocurriendo en la superficie de disolución de la forma farmacéutica.El análisis directo de la muestra durante la disolución puede dar más información acerca de la forma de dosificación de disolución y potencialmente identificar los problemas que causa el fracaso ensayo de disolución.

El análisis directo de la disolución de formas de dosificación requiere el uso de técnicas de análisis in situ en la que son capaces de vigilar el proceso de disolución. Para grabar in situ durante la disolución de la técnica analítica no debe ser influenciada por la presencia del medio de disolución y la técnica necesita una alta resolución temporal para medir de forma fiable cambios en la forma de dosificación de disolución en el orden de segundos. Espectroscopía de reflectancia total atenuada UV ha demostrado ser adecuado para medir cambios durante la disolución, pero carece de la resolución espacial proporcionada por técnicas de imagen 3. Técnicas de imagen farmacéutica tradicionales como la microscopía electrónica de barrido (SEM), y el mapeo Raman espontánea ambos tienen factores que impiden su uso en la limitaciónsitu para la disolución.

Proyección de imagen SEM es una técnica de imagen de alta resolución rápida capaz de visualizar la superficie de formas de dosificación farmacéuticas. Sin embargo, las imágenes de SEM se realiza generalmente bajo condiciones de vacío y requiere recubrimiento de la muestra lo que es inadecuado para la formación de imágenes en la disolución in situ. Espectroscopía Raman espontánea de fibra acoplado combinado con un flujo a través de la célula y la espectroscopia de absorción de flujo a través de los rayos UV, se ha realizado para supervisar varios sistemas de fármacos in situ durante la disolución, incluyendo teofilina 4, carbamazepina, indometacina y 5. Espectroscopia Raman fue capaz de identificar los cambios superficiales que ocurren durante la disolución, pero no dio ninguna información espacial sobre dónde se estaban produciendo los cambios en la superficie. Mapeo Raman espontánea utiliza los espectros de Raman y proporciona información espacial sobre la superficie de la muestra, pero toma de imágenes en el orden de minutos a horas dependiendo de área de la imagen, haciendoinadecuado para imágenes en disolución situ.

Anti-Stokes Raman (CARS) microscopía coherente es una técnica de imagen rápida y en combinación con la espectroscopia de absorción UV en línea, que ha permitido desarrollar una técnica capaz de disolución en el análisis in situ. CARS microscopía proporciona una rápida formación de imágenes químicamente selectivo que no está influenciada por la presencia de medio de disolución por lo que es una técnica adecuada para el análisis en disolución in situ. Técnicas de los coches se dividen a grandes rasgos en dos grupos en función de la duración del pulso de los láseres; uno de ellos CARS banda estrecha (picosegundos láseres pulsados), y los otros coches de banda ancha son (láseres pulsados ​​de femtosegundos). Un sistema típico microscopio CARS consta de dos fuentes de láser de impulsos y un microscopio invertido. Para producir una señal CARS, uno de los láseres pulsados ​​necesita ser sintonizable de modo que hay una diferencia de frecuencia entre los dos láseres que empareja una vibración de Raman. Además,se requieren los dos láseres para solapar en el espacio (espacial) y el tiempo (temporal), con impulsos de ambos láseres que llegan a la misma zona de la muestra al mismo tiempo. Como vibraciones Raman son específicos químicamente y la señal CARS sólo se genera dentro del volumen focal del microscopio, la microscopía CARS es capaz de formación de imágenes químicamente selectivo con una resolución de hasta el límite de difracción.

Banda estrecha CARS microscopía utilizando un único modo vibracional Raman permite obtener imágenes sobre 100 veces más rápido en comparación con las técnicas de mapeo Raman espontánea 6. COCHES Broadband imágenes de microscopía en un rango espectral más amplia (600-3,200 cm -1 vs ~ 4 cm-1), pero tiene una menor resolución espectral (alrededor de 10 cm -1 vs ~ 4 cm -1) y más lenta la velocidad de imagen (50 ms / pixel vs ~ 5 microsegundos / pixel) en comparación con la microscopía CARS banda estrecha 7.

Banda estrecha CARS microscopía se ha utilizado para la imagen drug liberación de algunos sistemas farmacéuticos. En el área de las formulaciones farmacéuticas, Kang et al. 8-10 películas poliméricas cargadas con el fármaco de imágenes. Inicialmente se tomó imágenes de la distribución del fármaco cargado, que fue seguido por formación de imágenes de la liberación del fármaco desde un medio de disolución estática. Jurna et al. 11 y Windbergs et al. 12 Yendo un paso más allá y va a examinar en primer lugar la distribución de la teofilina en las formas de dosificación de lípidos, seguido de imágenes de la disolución del fármaco utilizando un medio de disolución dinámica.

Hemos desarrollado un nuevo método analítico para monitorear simultáneamente cambios en la superficie sobre la tableta se someten a la disolución con los coches de banda estrecha microscopía durante la grabación de la concentración de fármaco disuelto con espectroscopia de absorción UV. Se ilustra el uso de este método de formación de imágenes comprimidos que contienen el fármaco modelo teofilina combinada con etil celulosa de someterse a la disolución con agua como medio de disolución.

Protocolo

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Figura 1. Esquema que ilustra la configuración del microscopio CARS con el flujo a través de la configuración intrínseca de disolución. Esta cifra ha sido modificado de Fussell et al 13.

1. Inicio del sistema

  1. Encienda el 20 psec pulsada 1064 nm láser CARS y permitir que el láser se caliente (aproximadamente 1,5 horas).
  2. Encienda la fuente de luz UV lámpara de deuterio y deje que se caliente (aprox. 10 min).
  3. Abra el obturador de la fuente de luz UV lámpara de deuterio poniendo el interruptor del obturador para "abrir".
  4. Encienda el PC de control del microscopio y abrir el software de control del microscopio.
  5. Encienda el espectrómetro UV PC y abra el software de control del espectrómetro.

2. MiConfiguración croscope

  1. Seleccione el objetivo del microscopio deseado. Utilice un objetivo 20X/0.5 NA para lograr los resultados que se presentan en este trabajo.
  2. Establezca los filtros en la torreta juego de filtros para transmitir los láseres de excitación y de reflejar la señal CARS. Seleccionar un 775 nm de paso largo espejo dicroico y un filtro de paso de banda de 40 nm 650 nm para replicar los resultados que se muestran en este trabajo.
  3. Coloque los filtros adecuados en frente del detector tubo fotomultiplicador (PMT) que transmiten la señal CARS y filtran la luz no deseada. Se filtra la luz con un filtro de paso corto nm 750 y un filtro de paso de banda de 40 nm 650 nm de reproducir los experimentos llevados a cabo en este trabajo.

3. Sistema de prueba

  1. Encienda la bomba peristáltica y la bomba de medio de disolución durante unos pocos minutos a través de la celda de flujo UV en forma de Z para borrar líquido anterior de la tubería.
  2. Determinar el caudal de la bomba por pesada la cantidad de medio de disolución bombeado en 2 min. Ajuste de la bomba sin velocidadhasta que se alcanza la tasa de flujo deseada. Bombear el medio de disolución a una velocidad de flujo de 5 ml / min para lograr los resultados presentados en este trabajo.

4. Disolución UV Medición

  1. En el software de control del espectrómetro UV, haga clic en el menú "Archivo" y luego haga clic en "Nueva medición absorbancia" para abrir una ventana que enumera todos los espectrómetros disponibles.
  2. Haga clic en el espectrómetro UV correcta y, a continuación, haga clic en "Siguiente" para abrir una ventana que muestra los parámetros de adquisición de datos.
  3. Definir tanto el tiempo de integración y el promediado espectral. Elija un tiempo de integración de 150 ms con 200 promedios de replicar los resultados que se muestran en este trabajo.
  4. Haga clic en el botón "Siguiente" para que aparezca la pantalla que se utiliza para registrar el espectro de referencia.
  5. Haga clic en el botón que aparece como una bombilla amarilla para grabar un espectro de referencia. Bomba de medio de disolución continuamente durante esta medición.
  6. Cierre la tapa de la fuente de luz UV lámpara de deuterio colocando el interruptor de "cerrado".
  7. Haga clic en el botón "Siguiente" para que aparezca la pantalla que se utiliza para registrar el espectro oscuro.
  8. Haga clic en el botón que aparece como una bombilla gris para registrar un espectro oscuro. Bomba de medio de disolución continuamente durante esta medición.
  9. Haga clic en el botón que dice "Finalizar" para iniciar las mediciones de absorbancia UV.

5. CARS Disolución Vídeo

  1. En los coches de control microscopio software clic en el botón que selecciona una medición "XYT".
  2. Haga clic en el cuadro desplegable y seleccione el tamaño de la imagen en píxeles. Seleccione un tamaño de imagen de 512 x 512 píxeles para reproducir las imágenes reportadas en este trabajo.
  3. Arrastre el regulador de la velocidad de imagen ni a la "rápida", la posición de "lento", "medio" o. Utilice la rápida velocidad de exploración (1,12 segundos por imagen) para lograrlos resultados que se muestran en este trabajo.
  4. Haga clic en las flechas etiquetadas "zoom" para ajustar el nivel de zoom. Seleccione zoom "2x" para replicar el nivel de zoom y el campo de visión (350 x 350 m) que se utiliza para estos resultados.
  5. Haga clic en el cuadro desplegable y seleccione el objetivo utilizado.
  6. Haga clic en el cuadro de entrada y escriba la cantidad de fotogramas requerido para el video disolución COCHES (dependiendo de la longitud del experimento). Llevar a cabo la disolución durante 15 min, registrando 900 marcos de reproducir los resultados que se muestran en este trabajo.

6. CARS Longitud de onda de sintonización

  1. Usando el oscilador paramétrico óptico (OPO) controlador de ajustar la configuración de la OPO tales como la temperatura, la posición piezoeléctrico, y la posición del filtro Lyot hasta que se alcance la salida de láser máxima a la frecuencia deseada de Raman. Sintonice el OPO a 2960 cm -1 para registrar los mismos resultados que los que se presentan en este artículo.

7. El experimento de disolución

  1. Coloque una tableta en el soporte de la muestra de la costumbre coches construidos fluyen celular, atornillar el soporte de muestra bien cerrada para evitar fugas.
  2. Conecte la tubería a los coches de pila de flujo que conecta CARS fluyen célula al vaso que contiene el medio de disolución y la bomba peristáltica.
  3. Coloque la celda de flujo CARS contiene una tableta en la platina del microscopio.
  4. Comprobar que los coches flujo de células está conectado al medio vaso de precipitados de disolución, la bomba peristáltica, la celda de flujo UV en forma de Z y el recipiente de recogida de residuos.
  5. Haga clic en el botón "repeat XY" para iniciar el análisis del sistema de microscopio en un modo de escaneo continuo.
  6. Ajuste el enfoque del microscopio moviendo el objetivo hasta que la superficie de la tableta se encuentra en el campo de visión en la pantalla del ordenador de control de microscopio.
  7. Haga clic en el control deslizante en el software de control del microscopio con la etiqueta "PMT". Ajuste la sensibilidad del detector de aumento / disminución de voltaje PMT hastauna imagen satisfactoria (ni demasiado oscuro ni saturada) es visible en la pantalla. NOTA: Tenga cuidado de no sobrecargar el PMT mediante el uso de alta tensión. Para este trabajo, se utilizó un voltaje PMT alrededor de 600 V, pero esto puede variar dependiendo de la PMT utilizado.
  8. Haga clic en "Stop" en el software de control del microscopio para detener la exploración continua.
  9. Al mismo tiempo (o tan cerca como sea posible) comenzar a bombear medio de disolución, comenzar a grabar un solo escaneo XYT, y comenzar a recoger absorbancia espectros UV.
  10. Durante el experimento de disolución, controlar la grabación de vídeo y ajustar manualmente el enfoque del microscopio para asegurar la tableta está continuamente en foco.

8. Publicar Disolución

  1. Parar la bomba peristáltica apagándolo.
  2. Haga clic en el menú "Archivo" y luego haga clic en "Guardar como de vídeo" en el software de control de microscopio para guardar el escaneo XYT como un video.
  3. Haga clic en el menú "Archivo", luego haga clic en "Guardar "y luego haga clic en" Stop Exportar "en el software de control del espectrómetro para detener la recogida de los espectros de absorción UV.
  4. Eliminar CARS flujo de células de la platina del microscopio y saque la tableta de la celda de flujo COCHES.
  5. Lávese las CARS fluyen celular utilizando agua y etanol, y luego se secan utilizando un pañuelo de papel.

Resultados

En el análisis de la disolución in situ utilizando microscopía CARS se llevó a cabo en comprimidos (12 mm de diámetro, de cara plana) que contienen una mezcla 50:50 del modelo anhidrato fármaco teofilina y etilcelulosa con agua destilada bombeado a 5 ml / min como medio de disolución. CARS imágenes (512 x 512 píxeles) se recogieron cada 1,12 segundos a la frecuencia de vibración de Raman 2960 cm -1 que es selectivo para el contenido de teofilina en la tableta para la duración del experimento de disolución. Figura 2 muestra una selección de los fotogramas de vídeo de disolución. Al comienzo de la disolución (Figura 2, el tiempo de 0 segundos) hay áreas de color verde que muestra el contenido de la teofilina de la tableta y también hay zonas oscuras donde sólo hay acetato de celulosa presente en la superficie de la tableta. En las zonas oscuras en la superficie de la tableta es posible ver ligeramente el contenido de etil celulosa. Esto es porque se ha informado de que cellulo acetatosí tiene Raman frecuencias vibratorias con máximos en torno a 2930 y 2975 cm -1 14. Después de aproximadamente 60 segundos no parece ser el comienzo de la teofilina monohidrato de crecimiento de cristales en la superficie que se puede ver en forma de cristales en forma de agujas estrechas creciente hacia el exterior a partir de al menos un núcleo de cristal en el centro de la trama (Figura 2, el tiempo de 60 seg) . El crecimiento de cristales de monohidrato puede ser mucho ve más claramente después de 130 segundos (Figura 2, el tiempo de 130 seg). Además, en el punto de 130 segundos de tiempo se puede ver que el cristal monohidrato no se ha extendido completamente a través de la superficie de la tableta. Parece como si la presencia de las regiones de celulosa etil ha bloqueado físicamente el alargamiento de las agujas monohidrato. Después de 250 segundos, se puede observar que el monohidrato de cobertura de la superficie no es tan prominente que sugiere que los cristales de monohidrato se sí mismos empezando a disolver.


Figura 2. Marcos de CARS vídeo disolución. Imágenes seleccionadas CARS (2960 cm -1) de un video de la disolución durante un anhidrato teofilina con la tableta de etil celulosa. La imagen de 0 segundos se graba a un área de la muestra, mientras que los 60, 130 y 250 seg imágenes se graban a otra área de la muestra. El vídeo CARS está disponible como información complementaria. La barra de escala es de 50 micras.

Espectroscopia ultravioleta (UV) es una forma de espectroscopia de absorción usando luz UV como la fuente de excitación. Medidas de espectroscopia UV de electrones transiciones desde el estado fundamental a un estado excitado 15. La teofilina tiene un pico amplio centrado alrededor de 270 nm, mientras que etilcelulosa es prácticamente insoluble en el medio de disolución por lo que no se espera que contribuya a la espectro de UV registrado. Análisis de la disomedio lución utilizando la celda de flujo UV en forma de z-línea nos permite determinar cuantitativamente la cantidad de fármaco disuelto durante la disolución. Figura 3 muestra el perfil de UV de disolución para la disolución de la teofilina anhidrato con la tableta de etil celulosa. El perfil de disolución UV (Figura 3) muestra que la disolución de teofilina anhidra comienza alcanzar rápidamente una concentración máxima de alrededor de 90 mg / ml en 120 s; después de este punto de tiempo de la velocidad de disolución comienza a disminuir. La disminución en la velocidad de disolución puede ser debido a la presencia del monohidrato de teofilina (solubilidad 6 mg / ml a 25 ° C) 16 cristales en la superficie que son menos soluble que el anhidrato de teofilina (solubilidad de 12 mg / ml a 25 ° C 16 ) y se ve claramente en el video CARS disolución (Figura 2) en este punto del tiempo. La velocidad de disolución reduciendo gradualmente podría también ser explicada parcialmente breducción ya en la exposición a la teofilina medio que fluye. Esta reducción se produce debido a etil celulosa es prácticamente insoluble en agua, así como la teofilina se disuelve la celulosa de etilo restante impide la exposición teofilina al medio de disolución.

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Figura 3. Perfil de disolución UV. Concentración vs gráfico de tiempo para un anhidrato teofilina combinada con la tableta de etilcelulosa que muestra la concentración de teofilina en el medio de disolución durante el experimento de disolución.

Discusión

Al realizar experimentos de disolución microscópica de CARS, hay algunos aspectos críticos que deben monitorearse durante el experimento. En primer lugar, la introducción del medio de disolución en la celda de flujo CARS hace que el foco se mueva. Esto significa que la imagen se pierde inmediatamente y se necesitan unas pocas micras de ajuste del objetivo para encontrar la superficie nuevamente. En segundo lugar, existe el riesgo de fuga de líquido de la celda de flujo CARS si la cubierta de vidrio se rompe durante el experimento. Esto puede causar daños por líquidos en la óptica, por lo que es importante escuchar cualquier crujido que pueda significar que el vidrio se ha roto. Finalmente, también existe una pequeña posibilidad de que la tubería se bloquee debido a las partículas en el sistema durante el experimento, esto puede verse como un cambio repentino e inusual en los espectros UV y también a través de la verificación periódica del flujo durante el experimento.

El bloqueo de partículas de la tubería es principalmente un problema con las tabletas que han sido diseñadas para desintegrarse durante la disolución. Esta es una de las limitaciones de esta técnica, ya que este sistema requiere que la superficie de la tableta permanezca intacta durante toda la disolución para permitir la obtención de imágenes. Además de las tabletas que se desintegran, actualmente no es posible obtener imágenes de tabletas que están diseñadas para hincharse durante la disolución, ya que esto puede provocar la rotura de la celda de flujo CARS.

Las tabletas de imágenes durante la disolución proporcionan una mayor comprensión de lo que ocurre en la superficie de una tableta que se disuelve. Los métodos convencionales de disolución farmacéutica se centran solo en el contenido del fármaco disuelto en el medio de disolución, lo que puede identificar si la tableta pasa o no el estándar requerido. Sin embargo, en el caso de una prueba fallida, es difícil determinar qué causó la falla. El caso de una prueba de disolución fallida es potencialmente donde el análisis de disolución in situ utilizando microscopía CARS puede proporcionar respuestas.

Las aplicaciones futuras para el análisis de disolución in situ mediante microscopía CARS podrían incluir investigaciones con comprimidos más complicados que contengan más de un fármaco o excipiente, en particular formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada que no se hinchen durante el desarrollo de la formulación. Además, podría ser posible investigar muestras utilizando medios de disolución biorelevantes creando condiciones más estrechamente relacionadas con in vivo.

En conclusión, este trabajo muestra que la microscopía CARS es capaz de obtener imágenes químicas específicas rápidas basadas en frecuencias vibratorias Raman, lo que permite obtener imágenes selectivas del fármaco en un comprimido que contiene tanto fármaco como excipiente. Además, la microscopía CARS combinada con la espectroscopía de absorción UV en línea es una poderosa herramienta capaz de monitorear la superficie de las tabletas que se disuelven y correlacionar los cambios superficiales observados con CARS con los cambios en la velocidad de disolución.

Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.

Agradecimientos

AF es apoyada por la Fundación holandesa Tecnología STW, que es la división de ciencia aplicada de la NWO, y el Programa de Tecnología del Ministerio de Asuntos Económicos. (STW OTP 11114).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Láser Paladín 1.064 nmcoherenteModelo no a la venta
Levante Esmeralda Oscilador paramétrico ópticoAPE Berlin
IX71 MicroscopioOlympus
Fluoview 300Olympus
Tubo fotomultiplicador R3896Hamamatsu
Óptica independiente / filtrosThorlabs y Chroma
Reglo bomba peristálticaISMATEC
USB2000+ espectrómetroOcean Optics
DT-MINI-2-GS fuente de luzOcean Optics
FIA-Z-SMA-TEF célula de flujo en forma de ZOcean Optics
QP400-2-SR-BX fibra ópticaOcean Optics
Tubería de plástico Célula
CARS La celda de flujo tiene una profundidad de canal de alrededor de 0,5 mm.
Vasos de precipitados de vidrioVWRD108980
Teofilina anhidratadoBASF30058079
EtilcelulosaColorcon
Prototipo de flujo de tabletas de disolución ISMATEC Construido en casa en la universidad: diseñado para contener tabletas de 12 mm de diámetro y 3 mm de grosor.

Referencias

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