Fabricación y caracterización de un sistema electrónico conforme de la piel-como para la gestión cuantitativa, cutánea de la herida

Resumen

Este artículo presenta métodos para fabricar y caracterizar un sistema electrónico conforme, similar a la piel, y protocolos para su uso en aplicaciones clínicas, particularmente en el tratamiento de heridas cutáneas.

Resumen

Los avances recientes en el desarrollo de tecnologías electrónicas y dispositivos biomédicos ofrecen oportunidades para la evaluación cuantitativa no invasiva de la cicatrización de heridas cutáneas en la piel. Sin embargo, los métodos existentes todavía se basan en inspecciones visuales a través de diversas herramientas y dispositivos microscópicos que normalmente incluyen sistemas sofisticados y de alto costo y requieren personal bien capacitado para la operación y el análisis de datos. Aquí, describimos métodos y protocolos para fabricar un sistema electrónico conformado, similar a la piel, que permite la laminación conformada a la superficie de la piel cerca de los tejidos de la herida, lo que proporciona registro de señales eléctricas de alta fidelidad, como la temperatura de la piel y la conductividad térmica. Los métodos de fabricación del dispositivo proporcionan detalles de la preparación paso a paso del sistema microelectrónico que está completamente cerrado con materiales de silicona elastomérica para ofrecer aislamiento eléctrico. El estudio experimental presenta las características multifuncionales, biocompatibles, impermeables, reutilizables y flexibles/elásticas del dispositivo para aplicaciones clínicas. Los protocolos de pruebas clínicas proporcionan una visión general y un proceso secuencial de limpieza, configuración de pruebas, operación del sistema y adquisición de datos con la electrónica similar a la piel, montada suavemente en heridas cutáneas hipersensibles y tejidos contralaterales de los pacientes.

Introducción

En el estudio clínico y de investigación biomédica, la vigilancia de la cicatrización de heridas se ha centrado en un método invasivo que se basa en la evaluación histológica del tejido cambio morfológico en las heridas ^1,2. Recientemente, los rápidos avances en las tecnologías electrónicas permiten el desarrollo de la formación de imágenes y herramientas de análisis de alta precisión que se puede inspeccionar visualmente el proceso de cicatrización a través de la imagen digital ^3,4 o microscopía confocal de barrido y espectroscopía de ^4,5. Sin embargo, los enfoques de formación de imágenes requieren alto coste, herramientas y operaciones ópticas complicadas, y lo más importante, los pacientes necesitan ser inmovilizada durante la prueba. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos dispositivos y sistemas que son cuantitativa, no invasiva y fácil de usar, de bajo costo, y multifuncional para ofrecer una gestión más precisa herida.

Aquí, se introduce un sistema electrónico similar a la piel que proporciona, la cartografía precisa en tiempo real de la temperatura y térmicas Conductividad y entrega un nivel preciso de calentamiento a través de sitios de la herida conformal laminación del dispositivo de forma no invasiva. Este dispositivo presenta una clase de tecnología, los sistemas montados en epidérmica de la piel electrónicos que están diseñados para que coincida con las propiedades mecánicas y materiales (espesor total, rigidez a la flexión, módulos eficaces, y densidad de masa) de la epidermis ^6-9.

El dispositivo está diseñado de tal, agradable a la piel, a prueba de agua biocompatible, y la forma reutilizable que se puede lavar y desinfectar para aplicaciones clínicas de los pacientes ^10. El dispositivo electrónico conformal montado cerca de los tejidos de la herida captura la fase de inflamación (uno de proceso de cicatrización de la herida), causada por el aumento del flujo sanguíneo y las reacciones enzimáticas a la herida ^11,12, a través de la grabación cuantitativa de temperatura ⁸ y la conductividad térmica ^13, en correlación con la hidratación . Los estudios experimentales y computacionales determinan un diseño óptimo para la mecánica accommodcomió movimientos naturales y las tensiones aplicadas sin fractura mecánica y capturar la física subyacente de estiramiento mecánica de la electrónica de piel así laminados conformemente a la superficie de la piel, que ofrece la adquisición de señales de alta fidelidad.

Los protocolos descritos en este artículo se presentan los métodos de microfabricación para los sistemas electrónicos de la piel como, poniendo a prueba la preparación incluyendo la limpieza del dispositivo, la configuración del equipo en un entorno clínico, y aplicaciones clínicas para el seguimiento cuantitativo de la temperatura y la conductividad térmica en heridas cutáneas.

Protocolo

Los experimentos para la fabricación de dispositivos, la laminación de la piel, y la caracterización muestran en las Figuras 1, 2, y 4 participan dos voluntarios, todos realizados en el Laboratorio de Nanoingeniería interconectado-Bio en la Virginia Commonwealth University (VCU), Richmond, VA, EE.UU.. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional VCU (número de protocolo: HM20001454) y siguió las directrices de investigación de la investigación humana del VCU. Los datos del dispositivo y clínicos que se muestran en las figuras 3 y 5 fueron adquiridas desde el artículo publicado ^{el 10,} donde se llevaron a cabo los experimentos en pacientes bajo el protocolo (número: STU69718) aprobado por la Junta de Revisión Institucional, Northwestern University, Chicago, IL, EE.UU..

1. Dispositivo Fabrication

NOTA: La Figura 2 presenta ilustraciones esquemáticas para el proceso general de fabricación.

1. Preparar un sustrato portador
   1. Cortar un desnudo 3 en el silicio (Si) de la oblea en el tamaño deseado de la electrónica mediante el uso de una cuchilla de diamante.
      NOTA: Alrededor de la mitad oblea de Si da un tamaño ideal para el dispositivo de la herida.
   2. Desengrasar oblea de Si con acetona y alcohol isopropílico (IPA). Enjuague la oblea con desionizada (DI) y luego seca con nitrógeno y se deshidratan en una placa caliente a 110 ° C durante 3 min.
   3. Preparar 11 g de polidimetilsiloxano (PDMS) con mezcla 10: 1 relación de volumen de base y agente de curado y desgasificar la mezcla en una cámara de vacío durante una hora.
      NOTA: PDMS se utiliza para una recuperación de patrón seco y transferir la impresión después de la microfabricación, que es preferible a la química húmeda (acetona) Enfoque basado en el estudio anterior ^7.
   4. Girar la capa 5 g de solución de PDMS mixta sobre la oblea a 3.000 rpm durante 1 min y curar completamente en una placa caliente a 150 ° C durante 30 min.
2. Materiales de depósito y la electrónica de patrones
   1. Tratar el PDMS-coblea oated con luz ultravioleta (UV) / ozono mediante el uso de una lámpara UV (8,9 mW / cm ²⁾ durante 3 min para hacer la superficie hidrófila.
      NOTA: La superficie hidrófila ofrece revestimiento uniforme de capas adicionales sobre el PDMS.
   2. Spincoat poliimida (PI; 2 ml) sobre las PDMS oblea recubiertas, mediante pipeteo, a 4.000 rpm durante 1 min para formar una capa de 1,2-micras de espesor, pre-hornear en una placa caliente a 150 ° C durante 5 min, y post- hornear a 250 ° C durante 2 hr.
   3. Depósito de cromo (Cr) para formar una capa de 20 nm de espesor y, a continuación depósito de cobre (Cu) para formar una capa de 3 micras de espesor mediante el uso de haz de electrones (e-beam) de evaporación (presión de base: ~ 1 × 10 ^-7 Torr , presión de deposición: ~ 1 × 10 ^-6 Torr, velocidad de depósito: 1 a 5 Å / s). Supervisar el espesor de la película por la interfaz de controlador de deposición incrustado en el evaporador.
      NOTA: La capa gruesa de Cu proporciona suficientes niveles de conductividad eléctrica de las resistencias a microescala del dispositivo y la capa delgada Crse utiliza para promover la adhesión entre PI y Cu.
   4. Spincoat un fotoprotector (2 ml) con tres pasos a 900 rpm durante 10 sec, 1.100 rpm durante 60 sec, y 4000 rpm durante 20 seg y luego curar en una placa caliente a 75 ° C durante 30 min.
      NOTA: Los pasos secuenciales descritos anteriormente se utilizaron para depositar una gruesa (> 10 micras) fotoprotector.
   5. Alinear Cu patrones electrónicos (sensores; diseño fractal 'Peano' con 35 micras de anchura y las interconexiones; diseño de malla serpentina abierto con 50 micras de anchura) en el centro de la oblea de Si mediante el uso de un alineador de UV (potencia: 10 mW / seg) con el tiempo de exposición de 25 s.
      NOTA: Las estructuras fractales se utilizan para proporcionar capacidad de estiramiento mecánico superior, en comparación con características meramente serpenteantes ^14.
   6. Desarrollar la fotoprotección en un desarrollador de base diluida (1: 2 de desarrollador y DI agua) durante un minuto, enjuague con agua DI, y secar con nitrógeno. Inspeccione los patrones fractales (Cu e interconexiones) usando un microalcance para confirmar el tamaño de la característica y encontrar cualquier defecto de partículas.
      NOTA: Si hay algunos defectos no deseados, luego retire fotoprotector de un enjuague con agua acetona / IPA / DI. Después de secar con nitrógeno, repita los pasos de 1.2.4 a 1.2.6.
   7. Etch la capa de Cu sobre la oblea de Si mediante la inmersión en una solución de ataque químico húmedo para ~ 6 min (10 ml; mezcla de persulfato de amonio y agua en proporción de 1: 4; velocidad de ataque de 8 nm / seg en 40 ° C), de enjuague con agua DI, y secar con nitrógeno. Inspeccione los patrones de uso de un microscopio para cualquier patrón sobre-grabadas.
      NOTA: Si los patrones están grabados sobre-, puede causar bordes afilados no deseados de las características, que podrían conducir a la fractura mecánica durante la manipulación del dispositivo y proceso de lavado. Los resultados de las pruebas anteriores mostraron que más de ~ 20% sobre el grabado de los patrones originales causó los problemas antes mencionados.
   8. Grabe la capa de Cr con el grabado por iones reactivos (RIE; presión: 300 mTorr, potencia: 200 W, CF ₄ de gas: 5 sccm, _gas O2: 10 sccm) durante 5 min. Inspeccione los patrones.
      NOTA: Para el grabado de la capa de Cr, el proceso RIE es preferible mojar ataque químico que causa la reacción desfavorable con la capa de Cu.
   9. Retire el fotoprotector permanecido en las capas de metal por inmersión de la oblea en acetona (10 ml), IPA (10 ml) y agua DI (20 ml), respectivamente. A continuación, secar con nitrógeno.
   10. PI Spincoat (2 ml) en el metal depositado de la oblea, por pipeteo, a 4000 rpm durante 1 min para formar una capa de 1,2-micras de espesor, pre-hornear en una placa caliente a 150 ° C durante 5 min, y después de hornear a 250 ° C durante 2 hr.
   11. Spincoat un fotoprotector (2 ml) con tres pasos a 900 rpm durante 10 sec, 1.100 rpm durante 60 sec, y 4000 rpm durante 20 seg y luego curar en una placa caliente a 75 ° C durante 30 min.
   12. Alinear los patrones de PI para encapsular la electrónica de Cu (sensores, diseño fractal 'Peano' con 35 micras de ancho y las interconexiones; diseño de malla serpentina abierto con 250micras de ancho) con los fractales Cu predefinidos e interconexiones mediante el uso de un alineador de UV (potencia: 10 mW / seg) con el tiempo de exposición de 25 seg.
   13. Desarrollar el fotoprotector con un revelador diluido (1: 2 de desarrollador y agua DI) por un minuto, enjuague con agua DI, y secar con nitrógeno. Inspeccione los patrones de uso de un microscopio para confirmar el tamaño de la característica y encontrar cualquier defecto de partículas.
       NOTA: Si hay algunos defectos no deseados, luego retire fotoprotector de un enjuague con agua acetona / IPA / DI. Después de secar con nitrógeno, repita los pasos desde 01/02/10 hasta 01/02/13.
   14. Grabe la capa PI con RIE (presión: 170 mTorr, potencia: 150 W, _gas O2: 20 sccm) durante 25 min. Inspeccione los patrones.
   15. Retire el fotoprotector permanecido sumergiendo la oblea en acetona (10 ml), IPA (10 ml) y agua DI (20 ml), respectivamente. A continuación, secar con nitrógeno.
3. Preparar una membrana elastomérica
   1. Preparar una 10 g de encapsular mezcla de silicona (1:Relación de 1 volumen de base y agente de curado) y añadir una tinta negro ¹⁵ con relación uno a uno volumen, que es para facilitar las mediciones de control de variación de la temperatura en la piel utilizando una cámara de infrarrojos.
      NOTA: La silicona utilizada (caucho de encapsulación claro) ofrece características únicas de baja viscosidad, claridad óptica, y el aislamiento eléctrico / protección al dispositivo ^16.
   2. Spincoat 8 g de la mezcla en una placa de Petri a 150 rpm durante 1 min para formar una membrana elastomérica de grosor 500 micras y cura a temperatura ambiente durante O / N.
      Nota: El material tiene que ser colocado sobre una superficie plana para el espesor uniforme.
   3. Cortar la membrana en el tamaño deseado de 70 mm x 30 mm utilizando una hoja de afeitar afilada y suavemente separarla de la placa de Petri.
4. Recuperar y transferir la electrónica
   1. Cortar una cinta soluble en agua (25 mm x 80 mm) y laminar con cuidado sobre los patrones electrónicos fabricados y colocarlos en una placa caliente a 130 ° Cdurante 3 min.
      NOTA: la elevación de temperatura se expande la capa de PDMS en la oblea de Si para ayudar a la disociación de los patrones electrónicos de la superficie.
   2. Separe la cinta rápidamente del PDMS / oblea de Si para recuperar los patrones electrónicos.
   3. Depositar un 20 nm de espesor Cr (para la adhesión), seguido por un 50 nm de espesor de dióxido de silicio (SiO ₂₎ en los patrones recuperados por evaporación por haz de electrones.
   4. Tratar UV / ozono mediante el uso de la lámpara UV (365 nm, 8,9 mW / cm ²⁾ en la membrana de silicona blanco de 2 min para activar la superficie.
   5. La transferencia de los patrones a la membrana de silicona mediante la colocación de los patrones recuperados en la cinta a la ubicación deseada y de manera uniforme la adición de presión de un lado superior de los patrones hasta el sustrato. Aplicar agua para disolver la cinta durante 5 min.
      NOTA: El proceso descrito de transferencia de materiales se ve facilitada por la unión covalente (Si-O-Si) entre el dióxido de silicio depositado y el sustrato de silicona ^UV-17 activado .
   6. Despegue la cinta, enjuague con agua DI, y seco en una placa caliente a 90 ° C durante 1 min.
5. Encapsular el dispositivo usando una membrana de silicona
   1. Preparar un 10 g de encapsular mezcla de silicona (1: 1 relación de volumen de base y agente de curado).
   2. Cubra los terminales de contacto del cable con un pedazo de PDMS rectangular (22 x 6 x 1 mm ³⁾ de Van der Waals con la membrana de silicona inferior, para evitar silicona recubrimiento de las almohadillas.
   3. Spincoat 5 g de la mezcla de silicona a 4.000 rpm durante 1 min para formar una capa gruesa 5 micras en la electrónica y luego transferidos curan a temperatura ambiente durante O / N.
6. Conecte un cable de cinta flexible para la adquisición de datos
   1. Aplicar flujo de acero líquido (0,5 ml), con la pipeta, en los conectores planos durante 3 segundos para hacer superficie limpia.
   2. Bond un cable plano delgado y flexible en los puntos de contacto con la presión a alta temperatura (> 60 ° C). Un straightene pelo típicor ofrece un fácil manejo y unión.
      NOTA: El cable micro-película es preferible a la soldadura sin alambre duro convencional para evitar cualquier fractura mecánica de las membranas metálicas transferidos en una silicona.
   3. Compruebe la conexión eléctrica con un multímetro digital. Se espera que el valor de la resistencia de menos de 1 ohmio entre la almohadilla de sensor con un extremo y el otro extremo del cable de película (Distancia: ~ 1 cm de separación).
   4. Unir el otro extremo del cable de cinta a una placa de circuito impreso personalizado con la misma estrategia descrita en el paso 1.6.2.
   5. Compruebe la conexión eléctrica con un multímetro digital.
   6. Conecte el dispositivo con el hardware de adquisición de datos soldando cables convencionales en PCB.

2. Pruebas Clínicas

1. Limpie el dispositivo con una solución desinfectante
   1. Preparar 205 g de una solución desinfectante diluido (40: 1 relación de volumen de agua y solución).
   2. Rocíe elsolución (10 g) en el dispositivo y en remojo durante 10 minutos.
      NOTA: El limpiador desinfectante diluido se puede almacenar a temperatura ambiente.
   3. Enjuague con agua tres veces y secarla con tejidos limpios.
2. Establecer una serie de equipos para pruebas de dispositivos
   1. Preparar y conectar un amplificador lock-in con una fuente de corriente, un multiplexor y el software personalizado instalado en un ordenador portátil para la grabación de datos.
   2. Coloque una cámara infrarroja en un trípode y se centran en un objeto de destino para la termografía como referencia.
   3. Configure los parámetros del sistema de un amplificador lock-in para medir la conductividad térmica (frecuencia: 1 y 3 Hz; constante de tiempo: 3 y 1 seg; sensibilidad: 1 mV; reserva dinámica: alta reserva) y la temperatura (frecuencia: 997 Hz, el tiempo constante: 300 ms; sensibilidad: 2 mV; reserva dinámica: bajo nivel de ruido) con la corriente constante (2 mA aplicada).
   4. Conecte dos dispositivos de la herida, preparado por la impresión de microfabricación y la transferencia y montado sobre la herida ysitios contralaterales, el multiplexor a la derecha antes de grabar los datos de un paciente.
3. Temperatura Grabar y conductividad térmica
   NOTA: El software de adquisición de datos está hecho a medida, que se puede controlar a distancia el amplificador lock-in para el monitoreo de datos en tiempo real y el ahorro. En la medida de temperatura, cada punto de datos se mide cada 300 mseg durante 20 s. El conjunto de datos para la primera 10 seg y 10 seg siguiente se utilizan para calcular el valor medio de la temperatura y la desviación estándar, respectivamente. Los datos registrados se guardan como un archivo de valores separados por comas, que se utiliza para trazar un gráfico para la comparación con los datos de la termografía infrarroja. En la medición de la conductividad térmica, las señales 3Ω se leen directamente desde la pantalla de hardware (amplificador), que se utiliza entonces para calcular la conductividad térmica analíticamente.
   1. Frotar suavemente los sitios de aplicación del dispositivo en la piel usando alcohol antiséptico toallitas ^10.
   2. 2.3.2) Laminado dos dispositivos en los lugares de la piel deseado presionando suavemente el dispositivo a la piel con los dedos para facilitar la unión suave: uno en el sitio de la herida quirúrgica y el otro en la ubicación contralateral como referencia.
   3. Mida el voltaje eléctrico (3Ω), relacionada con la conductividad térmica, del dispositivo iniciando la adquisición de datos.
   4. Evaluar los datos obtenidos para verificar el contacto conformal del dispositivo a la piel; valor anormal (<0,1 W / mK) muestra las malas contacto del dispositivo.
   5. Mida la resistencia eléctrica para determinar la distribución de temperatura y registrar datos a través del software a la medida.
   6. Tomar imágenes ópticas e IR de dos dispositivos en la piel.
   7. Comparar los valores de temperatura de las imágenes de infrarrojos con los datos registrados desde el dispositivo de la herida (2.3.5). Añadir los dos valores para separar columnas en una hoja de cálculo personalizado.
4. Analizar los datos registrados
   1. Exportar los datos registrados en laplantilla para calcular automáticamente la temperatura y la conductividad térmica a partir de una matriz de sensores en el dispositivo de medida.
   2. Representar gráficamente los datos (temperatura y conductividad térmica de acuerdo con la ubicación del sensor en una escala de tiempo diferente) para la comparación en el transcurso de un mes (cuatro conjuntos de datos sobre días 1, 3, 15, y 30).
   3. Analizar los datos mediante la comparación de una serie de datos de temperatura y de conductividad térmica de acuerdo con el tiempo; Valores con elevación repentina o caen decir el cambio de fase de curación de heridas y / o anormalidad inesperado en sitios de la herida.

Resultados

La figura 1 presenta una visión general de las características de la conformación, sistema electrónico similar a la piel, diseñados para una gestión herida cutánea cuantitativa sobre los pacientes. El dispositivo electrónico multifuncional consiste en estructuras fractales microescala ^3,14 y serpentina filamentosa traza ^9,17 sobre una membrana elastomérica delgada que ofrece elasticidad mecánica excepcional y capacidad de flexión. El dispositivo compatible que está completamente ro...

Discusión

Este artículo destaca los métodos y protocolos para fabricar un sistema electrónico conformado, similar a la piel, que permite la laminación conformada cerca de los tejidos de la herida, que ofrece una medición cuantitativa de la temperatura de la piel y un mapeo de conductividad térmica en la piel.

Las características clave incluyen la utilización de técnicas novedosas de impresión por transferencia de materiales e integración de materiales duros-blandos para diseñar y desarrollar el disposi...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Oblea de silicio de 3"	Oblea de la Universidad, EE. UU		Úselo como portador para fabricar el dispositivo
Acetona	Fisher Scientific, EE. UU	A18-1	Úselo para limpiar una oblea y eliminar la fotorresistencia
Isopropanol (IPA)	Fisher Scientific, EE. UU	A459-1	Úselo para limpiar una oblea
AZ4620 fotorresistente	AZ Electroionic Materials, EE. UU.		Úselo para hacer patrones en metales y polímeros
Revelador AZ400K	AZ Electrionic Materials, EE. UU.		Úselo para desarrollar AZ4620 fotorresistente
Grabador de cromo	Transene, EE. UU	1020AC	Úselo para grabar la capa de Cr del dispositivo
Grabador de cobre	Transene, EE. UU	ASP-100	Úselo para grabar la capa de Cu del dispositivo
Sylgard 184 Kit de elastómero de silicona (PDMS)	Dow Corning, EE. UU	39100000	Uso como sustrato para la recuperación 'en seco'
PI2545 poliimida	HD MicroSystem, EE. UU.		Úselo para encapsular la capa metálica
Solaris	Smooth-On, EE. UU		Úselo como sustrato y para encapsular el dispositivo
Petridish	Carolina, EE. UU.	741255	Úselo como molde para hacer sustrato
Cinta de soldadura por onda soluble en agua 5414	3M, EE. UU	. AM000000217	Úselo para recuperar el dispositivo de la capa PDMS
Fundente de acero inoxidable líquido de alta actividad	Worthington, EE. UU	331929	Úselo para eliminar la capa de oxidación en
cable de microfilm flexible	Elform, EE. UU.		Úselo para realizar la conexión eléctrica entre el dispositivo electrónico y el sistema de adquisición de datos
Limpiador de pH neutro	Australian Gold, EE. UU.		Úselo como solución desinfectante para limpiar el dispositivo en pruebas clínicas
Soldadura	Kester, EE. UU	24-6337-9703	Úselo como material para soldar cables duros
Lámpara ultravioleta	Cole-Parmer, EE. UU	97600-00	Úselo para activar la capa PDMS como superficie hidrofílica
Multiplexor Multiplexor	FixYourBoard, EE. UU	U802	Úselo para adquirir mediciones de seis componentes de detección
Fuente de corriente CC/CA	Keithley, EE. UU	6221	Úselo para suministrar corriente
SMD Estación de retrabajo de aire caliente digital	Aoyue, China	968A +	Úselo para soldar cables duros, para conectarse eléctricamente entre el dispositivo y los instrumentos externos
Cámara infrarroja	FLIR, EE. UU	. 435-0001-01-00	Úselo para tomar imágenes infrarrojas en experimentos
Multímetro digital	Fluke, EE. UU	117	Úselo para verificar la conexión eléctrica
Amplificador de bloqueo	Stanford Research System, EE. UU.	SR830	Úselo para realizar mediciones de sonda de cuatro puntos
Evaporador de haz de electrones	Escala 9 Productos de vacío, EE. UU.		Úselo para depositar películas delgadas (Cu y SiO2< / sub>)