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Propiedades de transporte de ibuprofeno encapsulado en ciclodextrina nanoesponja hidrogeles: un protón HR-MAS RMN Espectroscopia de Estudio

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DOI:

10.3791/53769

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15 de agosto de 2016

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1Department of Chemistry, Materials and Chemical Engineering "G. Natta", Politecnico di Milano, 2Università degli studi e-Campus, 3ICRM, CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche, 4Elettra Sincrotrone Trieste, 5Department of Chemistry, University of Torino

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Los regímenes de movimiento de ibuprofeno encapsulado en red polimérica nanoesponjas beta-ciclodextrina se investigó mediante la técnica de eco de espín (PGSE) RMN de campo pulsado gradiente. Síntesis, purificación, la carga de fármaco, la implementación de la secuencia de pulsos de RMN y análisis de datos para calcular el desplazamiento cuadrático medio de la droga en varios momentos de observación se describen en detalle.

Resumen

La reticulación química de β-ciclodextrina (β-CD) con dianhídrido etilendiaminotetraacético (EDTA) dio lugar a polímeros ramificados que se hace referencia como nanoesponjas ciclodextrina (CDNSEDTA). Dos preparaciones diferentes se describen con 1: 4 y 1: 8 relaciones molares CD-EDTA. Los polímeros reticulados correspondientes se pusieron en contacto con una solución acuosa 0,27 M de sal sódica de ibuprofeno (IP) que conduce a hidrogeles homogéneos, incoloros, cargadas con fármaco.

Los sistemas se caracterizan por su alta resolución de ángulo mágico de hilado (HR-MAS), espectroscopia de RMN. Se utilizó en campo pulsado gradiente de eco de espín (PGSE) espectroscopía de RMN para determinar el desplazamiento cuadrático medio (MSD) de IP dentro del gel polimérico en diferentes momentos de observación t d. Los datos se procesaron más con el fin de estudiar la dependencia del tiempo de MSD: MSD = f (t d). La metodología propuesta es útil para caracterizar los diferentes regímenes de difusión que,En principio, el soluto puede experimentar en el interior del hidrogel, la difusión es decir, normal o anómala. Los protocolos completos incluyendo la preparación del polímero y la purificación, la obtención de hidrogeles cargados con el fármaco, la preparación de la muestra de RMN, la medición de MSD por espectroscopia de HR-MAS NMR y el procesamiento de datos final para lograr la dependencia temporal de MSD están aquí reportados y discutidos . Los experimentos presentados representan un caso paradigmático y se analizan los datos en términos de enfoque innovador para la caracterización de las propiedades de transporte de un invitado encapsulado dentro de un huésped polimérico de aplicación potencial para la administración de fármacos.

Introducción

Existe un interés creciente en el diseño y formulación de sistemas poliméricos capaces de atrapar, a través de interacciones no covalentes, pequeñas moléculas con potencial actividad bioquímica. Se espera que tales materiales a encontrar aplicaciones en el transporte del principio activo a diana selectiva y la liberación de la acción de estímulos externos, tales como variaciones del pH, temperatura, etc. En este contexto, los hidrogeles resultaron ser materiales versátiles y poderosos para nanomedicina en vista de liberación controlada de fármacos 1. La formación de hidrogeles poliméricos se puede lograr mediante la interconexión de las cadenas macromoleculares por i) físicas interacciones, no covalentes, tales como enlaces de hidrógeno, ii) reticulación covalente de las cadenas que llevan a una red tridimensional capaz de hincharse en presencia de una solución acuosa o iii) una combinación de los dos métodos mencionados 2-4.

Una clase particularmente versátil de los tres centavonsional, polímeros hinchables para la encapsulación de especies orgánicas e inorgánicas se pueden obtener a partir de β-ciclodextrina natural (β-CD) a través de condensación con derivados adecuados, activadas de un ácido tetracarboxílico 5-8 dando lugar a nanoesponjas ciclodextrina (CDN). La síntesis, caracterización y aplicación de CDNS es un tema de investigación consolidado de nuestro grupo. Los resultados de los últimos años indican que 'CDNS muestran propiedades interesantes de la hinchazón, la absorción / inclusión de productos químicos, y la liberación de moléculas pequeñas de fármaco, con aplicaciones en la liberación controlada de principios activos farmacéuticos 9 - 11 y química ambiental 12 - 14.

Teniendo en cuenta estas premisas, dos cuestiones principales que deben abordarse se refieren a la carga eficaz del compuesto activo en el gel polimérico y una mejor comprensión de la movilidad de los solutos en las matrices de gel 15 . La literatura proporciona ambos estudios experimentales y teorías relacionadas con mecanismos de difusión de pequeñas moléculas en las redes macromoleculares 16,17. Pulsada de espín-eco (PGSE) espectroscopia RMN-gradiente de campo es un método bien establecido estructural ampliamente utilizado para estudiar la difusión de traslación de las moléculas pequeñas en disolventes 18 o la auto-difusión de líquidos puros. Los desarrollos recientes de alta resolución de ángulo mágico de hilado (HR-MAS), la tecnología de RMN han permitido recopilar datos de RMN de alta resolución de las moléculas móviles en suspensiones heterogéneas 19, geles y polímeros hinchables 20,21. De hecho, la configuración experimental que combina espectroscopía HR-MAS RMN y la secuencia de pulsos PGSE ofrece una oportunidad única para observar las moléculas de soluto en el entorno molecular del huésped. Los datos importantes sobre las propiedades de transporte de la molécula de fármaco atrapado dentro de una matriz de gel por lo tanto se pueden obtener. los datos experimentales de alta calidad pueden por lo tanto ser obteNed lo que permite un diseño más racional de los sistemas hospedador-huésped nanoestructurados.

En el presente trabajo se describen los protocolos detallados para los siguientes pasos: i) la síntesis y purificación de dos formulación diferente de CDNS reticulado con polímeros EDTA (Figura 1), se hace referencia como CDNSEDTA, y se caracteriza por diferentes CD / molar agente de entrecruzamiento relación: 1: 4 (CDNSEDTA 1: 4) y 1: 8 (CDNSEDTA 1: 8); ii) la preparación de los hidrogeles cargados con el fármaco tanto para CDNSEDTA 1: 4 y CDNSEDTA 1: 8. En este paso se utilizó, como molécula modelo de la droga, la sal de sodio de ibuprofeno no esteroides anti-inflamatorios populares (IP); iii) la investigación a fondo de las propiedades de transporte de IP dentro de la CDNSEDTA hidrogeles mediante espectroscopía de RMN PGSE-HRMAS. El método que proponemos aquí se basa en la medición del desplazamiento cuadrático medio (MSD) del fármaco encapsulado dentro del hidrogel, seguido por el análisis de la dependencia del tiempo de la MSD.

nos wish hacer hincapié en que la metodología expuesta más arriba - que se centra en la dependencia temporal de MDS del fármaco en la matriz - proporciona un espectro más amplio de información en comparación con la metodología consolidada sobre la base de la determinación de sólo el coeficiente de difusión del fármaco. Recientemente hemos demostrado que este enfoque 21 permitió la discriminación de los regímenes normales y anómalas de difusión experimentados por IP confinado en hidrogeles CDN.

por lo tanto creemos que la descripción paso a paso de la síntesis de polímero / purificación, la formación de los hidrogeles cargados con el fármaco, la caracterización y el tratamiento de datos MDS HR-MAS RMN, es un potente conjunto de herramientas para los científicos interesados ​​en la caracterización de los sistemas nanoestructurados para la el parto y la liberación de moléculas pequeñas.

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Protocolo

1. Síntesis de Polímeros CDNSEDTA

  1. Dry β-ciclodextrina (β-CD) en el horno a 80 ° C durante 4 horas antes de su uso. Seco 500 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y 100 ml de trietilamina (Et3N) sobre tamices moleculares (4 Å) durante 24 horas antes de usarlos en el protocolo.
  2. Introducir 25 ml de DMSO en un matraz ml de una boca, de fondo redondo de 50. Bajo agitación magnética, añadir 5,675 g de β-CD (5 mmol). Con el fin de reducir la formación de grumos, añadir el polvo de β-CD en pequeñas porciones a DMSO.
  3. Después de aproximadamente 30 minutos, añadir 6 ml de Et 3 N a la solución homogénea utilizando una pipeta graduada de 10 ml. Mantener la mezcla en agitación durante 15 min a TA. Hundir el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente.
    NOTA: La reacción entre β-CD y EDTA es exotérmica. Por lo tanto, sumergiendo el matraz en el baño de agua favorece el intercambio de calor evitando el sobrecalentamiento de la mezcla de reacción.
  4. Añadir 5.124 g (20 mmol, preparación de CDNSEDTA 1: 4) o 10.248 g (40 mmol, preparación de CDNSEDTA 1: 8) de EDTA-dianhídrido bajo intensa agitación.
  5. Después de 3 horas, retirar el material sólido (CDNSEDTA 1: 4 o CDNSEDTA 1: 8) del matraz con una espátula y triturar groseramente con un mortero y mano de mortero.
  6. Se lava el material sólido sobre papel de filtro con acetona a temperatura ambiente (100 ml x 5 veces), con HCl 0,1 M (200 ml x 5 veces), y agua desionizada (200 ml x 3 veces).
  7. Por último, seco durante todo el material sólido en el aire a temperatura ambiente durante 48 horas, aplastar finamente en un mortero y luego mantenerlo bajo vacío (<15 mbar) durante 2 horas a 45 ° C.

figure-protocol-1
Figura 1:. Representación esquemática de los Polímeros CDNSEDTA vía de síntesis esquemática. Izquierda: Estructura molecular del monómero de β-ciclodextrina (β-CD) y el agente de EDTA-dianhídrido de reticulación. Sobre la flecha de las condiciones generales de reacción. Derecha:. Boceto del polímero reticulado Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

2. HR-MAS mediciones de RMN

  1. HR-MAS RMN Preparación de muestras
    1. Preparar una solución 0,27 M de sal sódica de ibuprofeno (IP) en agua deuterada (99,8%).
    2. Añadir 20 mg de CDNSEDTA 1: 4 y 2 mg de carbonato de sodio anhidro (Na 2 CO 3) a 150 l de la solución preparada en el punto 2.1.1) en un vial de vidrio de 2 ml. Mezclar el contenido del vial con una pequeña espátula con el fin de homogeneizarla. Espere 2 hr antes de usar el gel formado con este procedimiento. Repita este punto para el CDNSEDTA 1: 8 polímero.
    3. Insertar el gel en un rotor de RMN de 5 mm adecuado para experimentos HR-MAS RMN utilizando una espátula pequeña. La cantidad total de gel para usar depende del volumen interno del rotor (12 l recomendado).
  2. HR-MAS experimentos 1 H RMN
    1. Establecer los siguientes parámetros instrumentales: rotor de velocidad de giro de 4 KHz en la unidad de control neumático MAS, temperatura de la muestra a 305 K en la unidad de temperatura variable.
    2. Adquirir la 1 H HR-MAS NMR de ibuprofeno en CDNSEDTA (1: 4) y CDNSEDTA (1: 8) los sistemas de polímeros utilizando una secuencia de un pulso convencional en la resonancia de protones.
      1. Crear un nuevo conjunto de datos. Haga clic en la pestaña "AcquPars". Seleccione la PULPROG: ZG.
      2. Seleccione el número de exploraciones (NS = 4) y el retardo de tiempo entre ellos (D1 = 5 seg) .el juego el ancho espectral (SW = 8 ppm), el dominio del tiempo (TD = 16 K) y la ganancia del receptor (RG = 32 ).
      3. Tipo "ZG" en la consola y habrá un decaimiento de inducción libre (FID) en la pantalla. Para procesar los datos, haga clic en la pestaña "ProcPars". Establecer el tamaño espectral (SI = 32 K), una función de ventana de multiplicación exponencial (WDW = EM) y la ampliación de la línea (LB = 1).Tipo "ft" para realizar la transformación de Fourier. Fase, el espectro de uso de la ficha de fase en la pantalla. Obtener un espectro de alta resolución bien resuelta.

figure-protocol-2
Figura 2: La pares de impulsos bipolares longitudinal Eddy retardo actual (BPPLED) Secuencia de pulsos Representación esquemática de la secuencia de pulsos se utiliza para llevar a cabo los experimentos PFGSE.. El ciclo de fase de los pulsos de 90 ° es: P1: (0) 16, P2: (0022) 4, P3: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4, P4: (0202 2020 1313 3131 ), P5: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4. Las 180 ° pulsos son + x. (modificado de ref.18) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

  1. HR-MAS 1 H RMN experimentos PGSE
    NOTA: Los experimentos PGSE se realizan usando la secuencia de pulsos BPPLED 18 reportado en la Figura 2. Este es un pseudo experimento de dos dimensiones con una rampa de gradiente creciente lineal desde 2% a 100% en la dimensión indirecta. La intensidad de la señal se atenúa en función del tiempo de difusión y de la Δ δ pulso de gradiente. Es necesaria la optimización de estos parámetros antes de ejecutar correctamente un experimento PGSE. La optimización se realiza mediante la ejecución de unas medidas 1D en la que Δ se mantiene constante, mientras que δ es variada.
    1. parámetros de optimización
      1. Crear un nuevo conjunto de datos - número de experimento 1. Haga clic en la pestaña "AcquPars". Seleccione la PULPROG: ledbpgp2s1d la secuencia de pulsos 1D para la optimización de la difusión.
      2. Seleccione el número de exploraciones (NS = 16) y el retardo de tiempo entre ellos (D1 = 10 seg). Establecer el ancho espectral (SW = 8 ppm), tque el dominio del tiempo (TD = 16 K) y la ganancia del receptor (RG = 32).
      3. Conjunto Δ (D20 en la secuencia) igual a un valor constante y δ (P30) a un valor de prueba. Valor inicial Δ = 50 ms, δ = 3 ms (valor máximo permitido para instrumentos de alta resolución).
      4. Lea el valor de la frecuencia espectral (SFO1) a partir del experimento 1 H y utilizar ahora este valor. Establece la fuerza del gradiente GPZ6 al 2%. Repita el paso 2.2.2.3. Utilizar este espectro como referencia para la optimización.
      5. En el mismo conjunto de datos crear el número de experimento 2. Tener en cuenta todos los parámetros experimentales. Aumentar la fuerza del gradiente GPZ6 a 95%. Repita el paso 2.2.2.3. Comparar este espectro con el espectro de referencia usando el icono de pantalla dual y observar el cambio en la intensidad de la señal.
        NOTA: Un espectro muy atenuada debe tener una intensidad de señal residual de alrededor del 5% en comparación con el espectro de referencia. Si se pierde la intensidad de la señal, reducir el valor de δ y restarta de la sección 2.3.1 procedimiento desde el punto 2.3.1.3 hasta que se encuentre el valor correcto para δ.
      6. Repetir el procedimiento de optimización de parámetros en la sección 2.3.1 para todos los cinco valores de Δ.
        NOTA: Elija cinco valor de Δ = 50, 80, 110, 140 y 170 mseg y optimizado el δ correspondiente a 3, 2.7, 2.4, 2.1, 1.8 mseg (por IP en CDNSEDTA 1: 8) y de delta a 2,7, 2,4 , 2, 1.7, 1.4 (por la PI en CDNSEDTA 1: 4).
    2. Adquisición de la difusión del conjunto de datos 2D
      1. En el mismo conjunto de datos crear el experimento número 3, se cargarán todos los parámetros experimentales 1D. Tipo "eda". Seleccione la PULPROG: ledbpgp2s la secuencia de pulsos 2D y cambiar el parmode a 2D.
      2. Establecer FnMODE = QF. Ajuste el TD dominio del tiempo en la dimensión F2 igual a 32, el número de pasos de gradiente. Todos los demás parámetros se establecen correctamente. Tipo "DOSY" y la rampa de gradiente se generará y se almacena en un archivo. el starte y valores finales de la rampa (2 - 95) se dan como parámetros de entrada. La adquisición ahora se inicia.
  2. Procesamiento de datos
    1. Tipo "xf2" para ejecutar la transformación de Fourier en la dimensión F2. Tipo "ABS2" para llevar a cabo la corrección de línea de base en la dimensión F2. Tipo "setdiffparm" para recuperar los parámetros experimentales (delta, δ, y la lista de gradiente) para la próxima etapa de procesamiento.
    2. Haga clic en "módulo de relajación T1 / T2" en la pestaña de análisis y definir los picos sean equipados con el primer espectro del experimento 2D. Definición de los rangos máximos y ejecutar la instalación. Se obtienen las intensidades de señal en cada paso gradiente aplicado.
      NOTA: Las intensidades de señal I (q, t d), para cada valor Δ, depende de las variables experimentales: se aplica el pulso presentada el gradiente (g), la variable tiempo (δ), relación magnetogírica (γ) q = (γgδ) de acuerdo con la following ecuación:
      figure-protocol-3
      con el MSD molecular = z 2.
    3. Exportar las intensidades de señal en una hoja de cálculo y realizar un ajuste lineal de los datos para obtener el valor de z 2 para cada observada tiempo de difusión t d.
      NOTA: El valor MSD está relacionado con el tiempo de observación t d de acuerdo con: figure-protocol-4
    4. Realice el gráfico log-log de ​​z 2 frente a t d para cada valor de t d experimental. El valor del exponente α es la pendiente de la regresión lineal. Una discusión más exhaustiva de los aspectos físicos de las ecuaciones indicadas anteriormente se puede encontrar en la ref. 21 y en las referencias allí.
      NOTA: En función del valor de los exponentes α, el régimen de difusión se define como: i) la difusión isotrópica sin restricciones para α = 1, ii) subdiffusiv anómalarégimen de correo para 0 <α <1, iii) régimen superdiffusive anómala para α> 1.

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Resultados

Se aplicaron primero esta metodología para la molécula de fármaco IP disuelto en solución de agua con el fin de verificar la viabilidad de este enfoque. Una descripción completa de los resultados representativos se puede encontrar en la ref. 21. Por el contrario, nos centraremos aquí en los aspectos metodológicos y el enfoque de tuercas y pernos para la recogida y análisis de datos de datos. La figura 3 muestra, en una escala semilogarítmica, la señal experimental normal...

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Discusión

Se presenta una metodología experimental para determinar el régimen de difusión de una molécula pequeña fármaco encapsulado dentro de dos formulaciones representativas de hidrogeles CDNSEDTA. HR-MAS PGSE RMN permite la determinación del desplazamiento cuadrático medio de pequeñas moléculas en un determinado tiempo de difusión (en el rango de unos pocos milisegundos hasta segundo), entonces las distancias de seguimiento en las escalas micrométricas. En el rango observado (50 - 170 ms) se observa sólo un tipo de movimient...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Los autores agradecen a PRIN 2010-2011 NANOMED prot. 2010 FPTBSH y PRIN 2010-2011 PROxy prot. 2010PFLRJR_005 por su financiación.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Sonda HR-MASBRUKERN/ASonda para mediciones de RMN en muestras semisólidas
Espectrómetro de RMNBRUKERDRX 500FT Espectrómetro de RMN para líquido y estado semi-solís
β-ciclodextrina (β-CD)Alfa-AesarJ63161Reactivo
etilendiaminotracetic (EDTA) dianhídridoSigma-Aldrich332046 Reactivo
Dimetilsulfóxido (DMSO)Alfa-AesarD0798Disolvente
TrietilaminaSigma-Aldrich471283 Base (reactivo)
Ibuprofeno (IP) sal de sadiumSigma-AldrichI1892Medicamento antiinflamatorio
Excel 2010MicrosoftN/Apruebas para el análisis de datos
Origin 8 SR0OriginLab Co.Speadsheet para el análisis de datos
hoja de

Referencias

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