Se describe un procedimiento operacionalmente sencillo para la síntesis de derivados de anilina orto-trifluorometoxilada a través de una secuencia de dos pasos de O-trifluorometilación de N-aril-N-hidroxiyacetamida seguida de migración intramolecular de OCF3 inducida térmicamente.
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Artículo de método
Protocolo para la Síntesis de
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Resumen
Resumen
Las moléculas que llevan trifluorometoxi grupo (OCF 3) a menudo muestran desean propiedades farmacológicas y biológicas. Sin embargo, la síntesis fácil de compuestos aromáticos trifluoromethoxylated sigue siendo un reto formidable en la síntesis orgánica. Los enfoques convencionales a menudo sufren de alcance sustrato pobre, o requieren el uso de, mango difíciles de altamente tóxico, y / o reactivos térmicamente lábiles. En este documento, se presenta un protocolo de fácil manejo para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato utilizando 1-trifluorometil-1,2-benciodoxol-3 (1H) -ona (Togni reactivo II). El tratamiento de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) con Togni reactivo II en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio (Cs 2 CO 3) en cloroformo a temperatura ambiente proporcionó metil 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a). Después, este intermedio se convierte en el producto final de metilo 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) en nitrometano a 120 ° C. Este procedimiento es general y puede aplicarse a la síntesis de un amplio espectro de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que podría servir como bloques de construcción sintéticos útiles para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales funcionales.
Introducción
El trifluorometoxi (OCF 3) grupo ha tenido un impacto profundo en la investigación en ciencias biológicas y los materiales desde la primera síntesis de éter trifluorometilo en 1935. 2 Debido a su combinación única de alta electronegatividad (χ = 3.7) 3 y excelente lipofilia (Π x = 1,04), 4 del grupo trifluorometoxi ha encontrado amplias aplicaciones en la medicina, la agricultura y la industria de materiales. 5-10 Sin embargo, la introducción fácil del grupo OCF 3 en moléculas orgánicas, especialmente los compuestos aromáticos, sigue siendo un reto importante en la química sintética.
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Protocolo
1. Preparación Precursor: Síntesis de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a)
- Reducción de metil 4-nitrobenzoato.
- Añadir 5,00 g de metil 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de rodio al 5% sobre carbono (Rh / C, 0,300% en moles Rh), y una varilla de agitación magnética en un secado en horno 250 ml de dos cuello del matraz de fondo redondo (secado a 150 ° C durante 18 h).
NOTA: Los reactivos se pueden pesar a cabo bajo atmósfera ambiente. Sin embargo, la reacción debe llevarse a cabo bajo atmósfera de nitrógeno. - Conecte un cuello del matraz a un nitrógeno / colector de vacío y....
- Añadir 5,00 g de metil 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de rodio al 5% sobre carbono (Rh / C, 0,300% en moles Rh), y una varilla de agitación magnética en un secado en horno 250 ml de dos cuello del matraz de fondo redondo (secado a 150 ° C durante 18 h).
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Resultados
4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) se sintetizó en 92% de rendimiento aislado a través de un procedimiento de dos pasos (es decir, la reducción de metil 4-nitrobenzoato con hidrazina usando 5% Rh / C como catalizador para formar 4- ( N -hydroxyamino) benzoato de metilo, seguido por la protección de acetilo de la hidroxilamina resultante). O- trifluorometilación de 1a con Togni reactivo II en presencia de .......
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Discusión
Debido a la falta de un procedimiento general y fácil de usar para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated, muchos OCF compuestos aromáticos 3 -containing son extremadamente caros. 34 Nuestra estrategia desplaza una amplia tolerancia grupo funcional y ofrece un fácil acceso a varios arenos trifluoromethoxylated. Estos compuestos podrían servir como bloques de construcción valiosos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales.
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Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.
Agradecimientos
Reconocemos fondos iniciales generosas de la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook en apoyo de este trabajo. También agradecemos a TOSOH F-Tech, Inc. por proporcionarnos TMSCF 3 reactivo para la síntesis de Togni reactivo II.
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| 5% Rodio sobre carbono | Aspira Scientific | 300835 | 5% en peso Carga seca |
| Hidracina monohidrato | Sigma-Alderich | 13696HMV | Grado reactivo, 98% |
| Cloruro de acetilo | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Bicarbonato de sodio | Fisher Scientific | 134826 | |
| Carbonato de cesio | químico Alfa Aesar | 12887 | 99,9%, base de metales |
| Reactivo Togni II | Preparado según el procedimiento de la literatura (ref 37). Atención: El reactivo puro Togni II es sensible al impacto y a la fricción, trátelo con mucho cuidado (ver ref. 36). | ||
| Tetrahidrofurano | BDH | BDH1149-4LG | Destilado de benzofenona de sodio de color púrpura oscuro. |
| Éter de dietilo | Fisher Scientific 148221 | Destilado de cetilo de benzofenona de sodio de color púrpura oscuro. | |
| Cloroformo | Fisher Scientific | 141739 | Secado sobre CaH2 y destilado |
| Nitrometano | Alfa Aesar | J03z053 | Secado sobre CaSO4 y destilado |
| Gel de sílice | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µ m (malla 230-400) |
| Celite | EMD | 2012040674 | No lavado con ácido |
Referencias
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57
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Reimpresiones y permisos
