Generación de un ratón humanizado hígado uso de células madre hepáticas humanas

Ran-Ran Zhang; Yun-Wen Zheng; Hideki Taniguchi

doi:10.3791/54167

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Artículo de método

Generación de un ratón humanizado hígado uso de células madre hepáticas humanas

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DOI:

10.3791/54167

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29 de agosto de 2016

Ran-Ran Zhang^*¹ , Yun-Wen Zheng^*¹^,²^,³ , Hideki Taniguchi¹

¹Department of Regenerative Medicine, Graduate School of Medicine, Yokohama City University, ²Department of Advanced Gastroenterological Surgical Science and Technology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, ³Regenerative Medicine Research Center, Jiangsu University Hospital

^* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Aquí, presentamos un nuevo modelo de hígado de ratón humanizado generado en ratones knockout celular mediado por el receptor de toxina Alb (TRECK)/SCID tras el trasplante de células madre hepáticas humanas inmaduras y expandibles.

Resumen

Se ha desarrollado un nuevo modelo animal que involucra ratones quiméricos con hígados humanizados establecido mediante trasplante de hepatocitos humanos. Estos ratones, en los que el hígado ha sido repoblado con hepatocitos humanos funcionales, podrían servir como una herramienta útil para investigar la biología de las células hepáticas humanas, el metabolismo de los fármacos y otras aplicaciones preclínicas. Uno de los factores clave necesarios para el éxito del trasplante de hepatocitos humanos a ratones es la eliminación de los hepatocitos endógenos para evitar la competencia con las células humanas y proporcionar un espacio y un microambiente adecuados para promover la expansión y diferenciación de las células del donante humano. Hasta la fecha, se han establecido dos modelos de ratones con lesiones hepáticas importantes que utilizan lacaretoacetato de fumario hidrolasa (Fah) y ratones activadores del uroplasminógeno (uPA). Sin embargo, los ratones Fah se utilizan principalmente con hepatocitos maduros y la aplicación del modelo uPA está limitada por la disminución de la reproducción. Para superar estas limitaciones, se utilizaron ratones knockout celular mediado por el receptor de toxina Alb (TRECK)/SCID para la diferenciación in vivo de hepatocitos humanos inmaduros y la generación de hígado humanizado. Las células madre hepáticas humanas (HpSC) repoblaron con éxito los hígados de ratones Alb-TRECK/SCID que habían desarrollado una insuficiencia hepática fulminante letal después del tratamiento con toxina diftérica (DT). Este modelo de hígado humanizado en ratones Alb-TRECK/SCID tendrá aplicaciones funcionales en estudios relacionados con el metabolismo de fármacos y las interacciones entre fármacos, y promoverá otros estudios in vivo e in vitro.

Introducción

Los ratones se utilizan comúnmente para las pruebas farmacéuticas ya que la investigación biomédica en humanos está restringida¹; sin embargo, estos modelos no siempre son útiles ya que pueden simular incorrectamente los efectos observados en los humanos. La mayoría de los medicamentos de uso médico actual se metabolizan principalmente en el hígado. Sin embargo, el mismo fármaco puede metabolizarse en diferentes metabolitos en el hígado de ratón y humano debido a las diferencias entre especies. Por lo tanto, a menudo es difícil determinar durante el desarrollo si un fármaco potencial presenta algún riesgo para las aplicaciones clínicas^2,3.

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