Modificación y funcionalización del grupo guanidina por Precursores adaptado

Resumen

Se presenta un protocolo para la síntesis de guanidinas modificados con alquilo basados ​​en el uso de los precursores correspondientes.

Resumen

El grupo guanidina es uno de los grupos farmacofóricos más importantes en la química medicinal. El único aminoácido que lleva un grupo de guanidina es arginina. En este artículo, se proporciona un método fácil para la modificación del grupo guanidina en ligandos peptídicos, con un ejemplo de ligandos de integrina de unión a RGD. Se ha demostrado recientemente que la modificación distinta del grupo guanidina en estos ligandos permite la modulación selectiva del subtipo (por ejemplo, entre los subtipos alpha v y α5). Por otra parte, una estrategia anteriormente desconocida para la funcionalización a través del grupo guanidina se demostró, y el enfoque sintético se revisa en este documento. Las modificaciones descritas aquí implican terminal (N _ω) grupos guanidina alquiladas y acetilados. Para la síntesis, las moléculas precursoras hechos a la medida son sintetizados, que se somete luego a una reacción con una amina ortogonalmente desprotege para transferir el pregrupo guanidina -Modificado. Para la síntesis de guanidinas alquiladas, precursores basan en N, N '-Di-Boc-1 H-pirazol-1-carboxamidina se utilizan para sintetizar compuestos acilados, el precursor de elección es un derivado correspondientemente acilado de N -Boc- S - metilisotiourea, que puede ser obtenido en las reacciones de uno y de dos pasos.

Introducción

Entre los grupos farmacofóricos más abundantes en ligandos naturales es el grupo de guanidina, que está implicado en interacciones múltiples ^{1, 2.} Por ejemplo, sirve como un potencial de cuatro veces donante de hidrógeno en las interacciones de enlaces de hidrógeno y está implicado en interacciones electrostáticas, tales como puentes de sal o interacciones de cationes π. En la química medicinal, este grupo se encuentra a menudo en las drogas y fármacos candidatos ^4, aunque muy a menudo como miméticos de guanidina ^{5, 6.} La razón....

Protocolo

Nota: Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.

Precaución: Por favor, consultar a todas las hojas de datos de seguridad (MSDS) antes de usar. Utilice todo el equipo de seguridad adecuado al realizar la síntesis química (por ejemplo, campana extractora de humos, gafas de seguridad, guantes, bata de laboratorio, pantalones de longitud completa, y zapatos cerrados).

1. Síntesis de los precursores Guanidinylation

1. especies alquiladas
   1. especies metilados
      1. Disolver 1,0 g de N,

Resultados

El precursor del péptido cíclico fue sintetizado como un péptido lineal, ciclizado, y ortogonalmente desprotege-Dde. Después de la precipitación, la pureza del compuesto se analizó con HPLC-MS (Figura 1). Para supervisar el progreso de la reacción, se realizó un análisis HPLC después del tiempo de reacción de 2 h (Figura 2).

Para los residuos más grandes en el grupo de guanidina, el tiempo de .......

Discusión

El precursor para guanidinylation es un derivado de péptido cíclico ortogonalmente desprotegido, (c (OrnD (Ot Bu) Gf (N Me) V)), que se sintetiza por un protocolo Fmoc estándar de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS). Ornitina se utilizó como el derivado protegido ortogonalmente, (Fmoc-Orn (Dde) -OH), que puede desprotegerse con hidrazina en DMF después de la ciclación del andamio péptido. El precursor del péptido se purifica mediante la precipitación del compuesto y por la liofilización.......

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
N,N′ -Di-Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina, 98%	Sigma Aldrich	434167  ALDRICH
Trifenilfosfina, 99%	Sigma Aldrich	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetrahidrofurano, >99,5%	Carl Roth	4745
Tetrahidrofurano anhidro, 99,8%	Carl Roth	5182
Metanol anhidro, 99,8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diisopropil azodicarboxilato, 98%	Sigma Aldrich 225541	ALDRICH
Diclormetano, para síntesis, 99,5%	Carl Roth	8424
Gel de sílice para cromografía flash	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentano, 99%	Carl Roth	8720
n-Hexano, 99%	Carl Roth	CP47
Etilacetato, 99,5%	Carl Roth	7338
Aminohexanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Hemisulfato de metilisotiourea, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-dicarbonato de butilo, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
em>N,N-Dimetilformamida, 99,8%	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropiletilamina, 99,5%	Carl Roth	2474
Anhídrido acético, 99%	Carl Roth	4483
Resina de clortritilo	Carpolución	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Carbolución
Piperidina, 99%	Sigma Aldrich	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Carbolution	CC01011
HOAt, 99%	Carbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution	CC05028
2-Nitrobencenosulfonilo Cloruro, 97%	Sigma Aldrich	N11507  ALDRICH
2,4,6-Collidina, 99%	Sigma Aldrich	27690  SIGMA-ALDRICH
Mercaptoetanol, 99%	Sigma Aldrich	M6250  ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich 139009	ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378  ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	de carbolución	CC05008
carbolución	hexafluoroisopropanol	CC03056
difenilfosforilo azida, 97%	Sigma Aldrich	178756  ALDRICH
TFA, 99,9%	Carl Roth	P088
Triisopropilsilano, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
Acetonitrilo, grado HPLC	Carl Roth	HN44

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