Artículo de método

Reutilización de drogas Hipótesis Generación Usando el "RE: Drogas finas" Sistema

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 de diciembre de 2016

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1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

En este artículo

Resumen

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Aquí describimos un protocolo que utiliza la herramienta de generación de hipótesis de reutilización de fármacos basada en la web: "RE:fine Drugs." Este protocolo puede modificarse según las preferencias del usuario a nivel del tipo de consulta (gen, fármaco o enfermedad) y/o de la gama de opciones avanzadas disponibles.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La promesa de la reutilización de fármacos es que los fármacos existentes pueden utilizarse para nuevas indicaciones de enfermedades con el fin de frenar los altos costes y el tiempo de aprobación. El objetivo de los métodos computacionales para la reutilización de fármacos es permitir soluciones para el descubrimiento de fármacos más seguro, barato y rápido. Con este fin, desarrollamos un método novedoso que integra datos genéticos y clínicos de fenotipos de estudios GWAS y PheWAS a gran escala con información detallada sobre el concepto de tríadas transitivas Fármaco-Gen-Enfermedad. Creamos "RE:fine Drugs", un panel interactivo de libre acceso que automatiza las búsquedas basadas en genes, enfermedades y medicamentos para identificar candidatos a la reutilización de medicamentos. Esta herramienta basada en la web admite una interfaz fácil de usar que incluye una variedad de opciones avanzadas de búsqueda y exportación. Los resultados se pueden priorizar de varias maneras, que incluyen, entre otras, el apoyo de la literatura biomédica, la solidez y la significación estadística de las asociaciones GWAS y/o PheWAS, las indicaciones de enfermedades y los objetivos moleculares de los fármacos. Aquí proporcionamos un protocolo que ilustra las funcionalidades disponibles en el sistema "RE:fine Drugs" y explora las diferentes opciones avanzadas a través de un estudio de caso.

Introducción

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Los procesos costosos e ineficientes asociadas con los enfoques tradicionales de descubrimiento de medicamentos, incluyendo medicamentos de alto rendimiento y la investigación de compuestos de plomo, están contribuyendo a retrasos en la traducción de los descubrimientos de la investigación en terapias para pacientes 1,2. Se requiere un promedio de 1 mil millones de dólares estadounidenses y 15-20 años para llevar un nuevo medicamento del laboratorio a la cabecera del paciente 3. Además, el 52% de los medicamentos fallan durante el desarrollo de la fase 1 de pruebas clínicas, y sólo el 25% de los compuestos que entran en la fase 2 proceder a la eliminación total de 3 estudios clínicos 4. El objetivo de la reutilización de drogas o reposicionamiento de drogas es renovar las drogas fallidos y / o encontrar nuevas indicaciones para medicamentos aprobados con el fin de ofrecer nuevas terapias para los pacientes más rápido y con una mayor tasa de éxito. Reutilización medicamento puede reducir la escala de tiempo para hacer que los medicamentos disponibles para su uso en pacientes de 3-12 años 5. aplicaciones médicas importantes para la reutilización de fármacos incluyen: enfermedades con Prognos pobreses y bajas tasas de supervivencia, las enfermedades resistentes a los medicamentos, las áreas de investigación de enfermedades con financiación insuficiente y poblaciones de pacientes pobres y desatendidas.

Reutilización de drogas computacional se define como el proceso de diseño y validación de los flujos de trabajo automatizados que pueden generar hipótesis para nuevas indicaciones de un candidato a fármaco 6. métodos computacionales existentes reutilización de drogas han sido clasificadas basada en el conocimiento, basada en firmas, basada en la red basada en el objetivo, y basada en mecanismo específico, y pueden ser orientadas de genes, enfermedades o drogas perspectivas. Además, los enfoques computacionales pueden acelerar aún más experimentos de validación de prueba de concepto y estudios clínicos a pequeña escala para los candidatos a fármacos reutilizados 7. Hemos informado anteriormente de "RE: Drogas finas", una herramienta de libre acceso, interactiva basada en la web para la reutilización de drogas generación de hipótesis basada en la teoría de las relaciones transitiva de Drogas-8 genes y enfermedades. El general gOAL de este método es integrar sistemáticamente diversos tipos de drogas, genéticos y clínicos de datos para permitir la reutilización de drogas para los usuarios de diversas comunidades, incluyendo clínica, la industria y las comunidades reguladoras. Los métodos fundamentales de este sistema han sido reportados previamente para el uso de estudio de todo el genoma asociación (GWAS) y datos de toda la fenoma estudio de asociación (PheWAS) en la investigación de drogas reutilización de 9,10. La nueva combinación de estos tipos de datos distingue nuestra herramienta web de otros métodos basados en el objetivo 6,11.

El RE: Sistema de gestión Drogas contiene actualmente 60,911 hipótesis reutilización de fármacos que cubren 916 medicamentos, 567 genes y 1.770 enfermedades. La herramienta web proporciona una interfaz fácil de usar para los investigadores a buscar de forma interactiva hipótesis reutilización de drogas y dar prioridad a ellos utilizando diversos criterios. Por ejemplo, los usuarios pueden filtrar hipótesis reutilización de drogas con el apoyo en la literatura biomédica y los ensayos clínicos Database, p-valores significativos, los odds ratios de asociación o por indicaciones específicas. El único requisito para este sistema es el acceso a Internet.

Protocolo

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1. Términos de iniciación de consultas de Gene, la droga o la enfermedad

  1. Acceder a la página de "RE: Drogas finos" en el siguiente enlace: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Para comenzar, ingrese un término de búsqueda en la barra de búsqueda de cualquiera de las siguientes tres categorías: drogas (nombre genérico), enfermedad (nueva indicación de la enfermedad) o gen (HGNC símbolo oficial de genes).
  2. Se filtra la función de la barra de búsqueda para incluir sólo "Nombre del medicamento", "Nueva indicación de la enfermedad", "símbolo de genes" o "Todos" categorías. La barra de búsqueda incluye una función de auto-llenado para las entradas de la consulta.
  3. Poner en una palabra clave y haga clic en el botón "Buscar". Ordenar la tabla de resultados por cualquiera de las siguientes columnas: "Drogas", "indicación registrada", "P-Value", "P-valor ajustado", "Odds Ratio", "Estudio", "nueva indicación", "Drogas Indicación del Banco "," # de Medline resúmenes "," # de CliRegistros de Ensayos nica "," potencial "," SNP "," Gene "o" acción ".
  4. Ir a la opción de búsqueda avanzada con el fin de activar la función de información de medicamentos. Haga clic en el icono de la columna "Info" para un medicamento en particular. Observar una página que muestra la información de todas las competencias correspondientes incluyendo valor de p para la asociación, el nombre de la enfermedad, el nombre de la droga, los detalles de genes (NCBI enlace génica) y los detalles de la droga (enlace DrugBank).

2. Exploración de opciones avanzadas

  1. Haga clic en el botón "avanzado" que se encuentra en el lado derecho de la página, y se proporcionan varias opciones para refinar aún más los resultados. Las opciones avanzadas de búsqueda incluyen modificaciones a lo siguiente: drogas, asociación, la enfermedad, el potencial de genes y la acción.
  2. Guardar los resultados en tablas haciendo clic en el botón "Exportar" en el lado derecho de la página. Haga clic en el botón "simple" con el fin de doblar hacia abajo la ventana de búsqueda avanzada.
  3. En la pestaña avanzada opción de "medicamento", especifique una indicación medicamento en particular o un nombre de fármaco adicional para filtrar los resultados.
  4. En la pestaña "asociación", filtrar los resultados por el nivel de significación de P-valor, ajustado P-valor con FDR, el tamaño del efecto (Odds Ratio), y / o el tipo de estudio completo (GWAS, PheWAS o ambos).
  5. En la pestaña "enfermedad", especifique una cierta descripción de la enfermedad para el nuevo uso previsto.
  6. En la pestaña "potencial", los resultados de filtro de acuerdo con cualquiera de los siguientes criterios: (i) si la indicación de medicamentos está contenido en la base de datos DrugBank, (ii) el número de resúmenes de Medline con la co-ocurrencia de la droga y la enfermedad, ( iii) número de entradas de base de datos ClinicalTrials.gov con co-ocurrencia de la droga y la enfermedad, y (iv) la reformulación de potencial.
    NOTA: La opción potencial Reutilización describe la novedad del descubrimiento: (i) Conocido: la relación ya existe en la base de datos DrugBank, (ii) apoya firmemente: Un poco de apoyo, tanto en registro de ensayos clínicos y los resúmenes de Medline, (iii) Probable: un poco de apoyo en cualquier registro de ensayos clínicos o los resúmenes de Medline y (iv) Novela: no hay evidencia de registro de ensayos clínicos ni en los resúmenes de Medline.
  7. En la pestaña "gen", introduzca un identificador de SNP de genes o símbolos para filtrar los resultados por los genes diana de drogas específicas.
  8. En la pestaña "acción", especificar el tipo de acción de los fármacos contra el objetivo (s) de drogas, incluyendo agonista, antagonista, otra, desconocida o todos (fuente: base de datos de DrugBank).

Resultados

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En este ejemplo, el gen "IL2RB" se introduce como una consulta basada en los genes, y ha sido reconocido automáticamente como tal por la función de auto-llenado (Figura 1). Las hipótesis reutilización de doce de fármacos para el gen IL2RB se devuelven, como se muestra en la Figura 2. La página de información detallada para una hipótesis reutilización medicamento en particular, "daclizumab" en este caso, se proporciona en la columna "Info" (Figura 3). Los resultados se filtraron en la ficha fármaco fue por todos los resultados correspondientes a la droga "daclizumab", como se muestra en la Figura 4. La Figura 5 muestra sólo aquellos fármacos con una indicación conocida por el término enfermedad "trasplante" (fuente: base de datos de DrugBank). La pestaña asociación permite al usuario filtrar relaciones SNP-fenotipo de significación estadística (p-valor) y el tamaño del efecto genético (odds ratio), que se define como la relación entre las probabilidades de presencia de la enfermedad en individuos con un genotipo específico (SNP alelo) sobre las probabilidades de presencia de la enfermedad en individuos sin el alelo SNP. La figura 6 muestra los resultados filtrados bajo la etiqueta de asociación dentro de la gama P-valor de 0,000001 a la 0.05. La figura 7 muestra hipótesis reutilización de drogas específicas para "asma", basada en las nuevas indicaciones que encontramos en el estudio. La Figura 8 muestra los resultados en la pestaña potencial para filtrar por un número mínimo de 5 resúmenes de Medline que contienen un co-ocurrencia de los términos de medicamentos y enfermedades. En este ejemplo, todos los resultados de medicamentos dentro de la pestaña de genes están dirigidos para el gen "IL2RB", que corresponde a la expresión búsqueda original (Figura 9). Finalmente, la figura 10 muestra los resultados filtrados bajo la etiqueta de "acción" es devolver todos los fármacos que actúan como agonistas en el gen IL2RB.

figure-results-1 Figura 1: El RE: finos Drogas página de inicio cuadro de mandos interactivo. Los usuarios pueden iniciar una consulta mediante la introducción de un nombre de fármaco, la nueva indicación de la enfermedad o símbolo de genes. También se proporcionan enlaces a los documentos de referencia y GWAS PheWAS que describen metodologías para generar hipótesis reutilización de drogas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: La función Auto-relleno para las entradas de la consulta. A modo de ejemplo, el término gen consulta "IL2RB" ha sido reconocido automáticamente como un término gen. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.


Figura 3: la reutilización de Drogas tabla de resultados producidos a partir de una consulta basada en los genes (por ejemplo, IL2RB). Doce hipótesis reutilización de fármacos para el gen IL2RB se producen. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 4: Página de información para los medicamentos individuales a partir de la página de resultados. Al hacer clic en el icono de la columna "Info" muestra información detallada para el daclizumab drogas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.


Figura 5: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de drogas que va a filtrar un medicamento específico. En este ejemplo, se muestran tres resultados para el daclizumab drogas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 6: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de drogas que va a filtrar una indicación de la enfermedad específica de la base de datos DrugBank. Todos los fármacos con una indicación conocida por el término "trasplante" la enfermedad se muestran. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.


Figura 7: opción de búsqueda avanzada en la pestaña asociación va a filtrar nivel de significación. En este caso, ocho resultados se proporcionan cuyo nivel de significación asociación cae dentro del rango de valor de p de 0,000001 a la 0.05. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 8: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de la enfermedad que va a filtrar una indicación específica de la enfermedad, se extrajeron en este estudio. En este ejemplo, se muestran cuatro resultados para el asma como una nueva indicación de la enfermedad uso. Haga clic aquí para conocer el Versi más grandesel de esta figura.

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Figura 9: opción de búsqueda avanzada en la pestaña potencial que va a filtrar un co-ocurrencia de términos de medicamentos y enfermedades en los resúmenes de Medline. En este ejemplo, cuatro resultados se muestran que son apoyados por un número mínimo de 5 resúmenes de Medline que contienen un co-ocurrencia de los términos de medicamentos y enfermedades. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 10: opción de búsqueda avanzada en la pestaña gen para filtrar por un símbolo de gen específico, en donde todos los resultados se corresponden con el gen IL2RB utilizado para la consulta original. En este ejemplo, los resultados de todas las drogasbajo la etiqueta de genes están dirigidos para el gen "IL2RB", que corresponde a la expresión búsqueda original. opción de búsqueda avanzada en la pestaña de acción que va a filtrar sólo los fármacos agonistas. En este ejemplo, se devuelven seis resultados para todos los fármacos que actúan como agonistas en el gen IL2RB. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discusión

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El protocolo descrito aquí para el panel interactivo de RE:fine Drugs se puede modificar de diferentes maneras según las preferencias del usuario. Este método integra de manera única los datos de GWAS y PheWAS como un nuevo paradigma subyacente a la generación de hipótesis de reutilización de fármacos. Específicamente, este sistema proporciona acceso a 52,966 asociaciones PheWAS y 7,945 asociaciones GWAS con opciones avanzadas para filtrar los resultados por tipo de estudio, tamaño del efecto y / o nivel de significación. Otra ventaja de este método sobre las herramientas computacionales de reutilización de fármacos existentes es que las consultas se pueden realizar desde la perspectiva de medicamentos, genes o enfermedades.

Hay varias limitaciones para este método. Actualmente, los datos de PheWAS se limitan principalmente a la población de pacientes adultos de cinco instituciones contenidas en la red de Registros Médicos Electrónicos y Genómica (eMERGE) con una edad media de 69,5 años 12. Además, la función de "potencial de reutilización" utiliza la co-ocurrencia de términos de búsqueda en los resúmenes de Medline como uno de sus criterios. Es bien sabido que los métodos de minería de textos que utilizan la co-ocurrencia tienen limitaciones con respecto a la estructura sintáctica y el sesgo de la literatura. Por lo tanto, recomendamos que esta función se utilice como punto de partida para explorar la posible novedad y/o evidencia que respalda hipótesis específicas de reutilización de medicamentos y recomendamos investigaciones adicionales en la literatura biomédica y las bases de datos de ensayos clínicos.

Las direcciones futuras para este trabajo que no se describen aquí serían extender esta base de datos a fuentes adicionales de datos de GWAS y PheWAS a medida que estén disponibles. Esfuerzos similares para traducir sistemáticamente los resultados de estudios GWAS a gran escala en hipótesis de reutilización de fármacos se han publicado previamente 9,13-14. Puede ser útil comparar estos diferentes flujos de trabajo para predecir candidatos a fármacos a partir de datos GWAS en estudios futuros. Además, existen varios otros métodos para generar computacionalmente hipótesis de reutilización de fármacos a partir de diferentes fuentes de datos, que incluyen: genómica, transcriptómica, estructuras químicas, perfiles de efectos secundarios de medicamentos, como se resumió anteriormente 6,11. Los avances metodológicos futuros también podrían incluir la automatización de las predicciones de combinaciones de fármacos y el suministro de información sobre la toxicidad de los fármacos para guiar los estudios de seguimiento de los candidatos a fármacos.

Además, las hipótesis generadas a partir de RE:fine Drugs pueden validarse aún más utilizando registros de salud electrónicos, antes de iniciar ensayos clínicos 15. Finalmente, se necesitarán estudios futuros para comparar este sistema con otros métodos de reutilización de medicamentos basados en objetivos.

Divulgaciones

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Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.

Agradecimientos

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Este trabajo fue parcialmente financiado por la subvención (UL1TR001070) de los Premios de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSA) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) al Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CCTS) de la Universidad Estatal de Ohio y a la Biblioteca Nacional de Medicina bajo el Premio Número T15LM011270.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
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Acceda a la página de inicio para " RE:Drogas finas" en el siguiente enlace: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. n/an/aEl único requisito para este sistema es el acceso a Internet

Referencias

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