Aplicación del análisis de causalidad de Granger de la conexión funcional dirigida en la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve

Resumen

Basado en estado reposo resonancia magnética funcional con análisis de causalidad de Granger, se investigaron las alteraciones en la conectividad funcional dirigida entre la corteza del cíngulo posterior y todo el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI) y controles sanos.

Resumen

Deterioro funcional conectividad en la red de modo por defecto (DMN) se puede implicar en la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). La corteza cingulada Posterior (PCC) es un potencial marcador imágenes para monitorear la progresión de la EA. Estudios previos no se centran en la conectividad funcional entre el PCC y nodos en regiones fuera de la DMN, pero nuestro estudio es un esfuerzo para descubrir estas conexiones funcionales se pasa por alto. Para la recolección de datos, se utilizan la proyección de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) y análisis de causalidad de Granger (GCA). fMRI ofrece un método no invasivo para el estudio de las interacciones dinámicas entre las regiones diferentes del cerebro. GCA es una prueba de hipótesis estadística para determinar si una serie es útil en el pronóstico de otro. En términos simples, se juzga comparando el "conoce toda la información en el último momento, la distribución de la probabilidad de X en este momento" y el "toda la información en el último momento excepto Y, la distribución de la probabilidad de X en este momento", para determinar si existe una relación causal entre Y y X. Esta definición se basa en la fuente de información completa y estacionario secuencia cronológica. El principal paso de este análisis es con X e Y para establecer la ecuación de regresión y dibujar una relación causal con una prueba hipotética. Desde GCA puede medir efectos causales, se utilizó para investigar la anisotropía de la conectividad funcional y explorar la función de núcleo del PCC. Aquí, defendimos a 116 participantes para la exploración de MRI, y después de preprocesar los datos obtenidos de neuroimaging, utilizamos GCA para derivar la relación causal de cada nodo. Finalmente, llegamos a la conclusión que la conexión dirigida es significativamente diferente entre los grupos de deterioro cognitivo leve (MCI) y AD tanto desde el PCC a todo el cerebro todo el cerebro para el PCC.

Introducción

AD es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que se puede diagnosticar mediante histopatología, electrofisiología y neuroimagen¹. La DMN relacionadas con la memoria es un sistema vital de las interacción regiones del cerebro asociadas con enfermedad de Alzheimer, y su función anormal es característica de AD^2,3. El PCC es una región importante de la red por defecto tradicional en el estado de reposo y juega un papel fundamental en la memoria episódica, atención espacial, autoevaluación y otras funciones cognitivas^4,5,6,7. Además, podría ser un marcador de imágenes para monitorear la progresión de la AD. Usando GCA, Liao et al encontraron que el PCC es una región de múltiples Citoarquitectura con múltiples conexiones y desempeña un papel importante en el cerebro funcional estructura⁸. Zhong et al informaron que el PCC era un centro de convergencia que las interacciones de la mayoría de las otras regiones dentro de la DMN³. Además, Miao et al demostraron que en las regiones del centro DMN, el PCC tiene la mayor relación de efecto causal con otros nodos⁹. Juntos, todo esta evidencia indica que la conexión directa del PCC es valiosa en la investigación de AD y el PCC debe ser más estudiado profunda como una región vital de la DMN.

Los estudios previos se limitaban a la conectividad entre el PCC y otras regiones en el DMN; sin embargo, los cambios en la conectividad funcional dirigido entre el PCC y el cerebro regiones fuera de la DMN, así como su influencia en el anuncio aún no han sido exploradas¹⁰. Nuestro estudio investigando esta conectividad funcional inexplorada en controles normales sanos, pacientes con MCI y pacientes con EA. Observando la conectividad directa entre las regiones de todo el cerebro y PCC, se intentó dilucidar los cambios funcionales en el cerebro relacionadas con la progresión de la AD y así establecer una nueva base objetiva para evaluar la severidad de la enfermedad.

Conectividad funcional se refiere a una interacción interregional que puede ser representada por fluctuaciones de baja frecuencia síncrona (LFFs) en la señal de fMRI cerebral de sangre oxígeno nivel dependiente (en negrilla). Por lo tanto, para observar la conectividad funcional entre el PCC y otras regiones cerebrales, analizamos la conectividad funcional entre el PCC y la red de todo el cerebro por fMRI con GCA, el PCC como la región de interés (ROI). Esta técnica deriva directamente la relación fundamental de cada nodo con los datos obtenidos de neuroimagen¹¹. Recientemente, GCA se ha aplicado a estudios de fMRI para revelar los efectos causales entre cerebro las regiones¹²y electroencefalograma (EEG). Todos estos estudios indican que la técnica de GCA puede ser óptima para la detección de la relación causal de cada nodo en el cerebro.

Protocolo

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Popular Provincial de Zhejiang. Todos los sujetos inscritos firmaron un consentimiento informado por escrito.

1. Clasificación y cribado de muestras

1. Diagnosticar y dividir a 116 pacientes en grupos de EA y DCL.
   NOTA: Utilice los criterios de diagnóstico de 2011 del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares y la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA) y los criterios del Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) para la identificación y clasificación del deterioro cognitivo leve, que se describen en detalle en Yu et al.¹⁰
2. Seleccione los participantes en el grupo de control sano.
   NOTA: La edad, el sexo y el nivel educativo del grupo de control se emparejaron con los pacientes de los grupos de DCL y EA.
3. Evalúe todas las asignaturas por MMSE¹⁰.
4. Excluir a los sujetos que no cumplieron con los criterios de inclusión. Para todos los sujetos, los criterios de exclusión se mencionan en Yu et al.¹⁰
5. Utilice la resonancia magnética para escanear a los sujetos; excluya a los sujetos con datos inutilizables debido a los movimientos de la cabeza.
   NOTA: Al final, se examinaron 26 pacientes con deterioro cognitivo leve, 32 pacientes con EA y 58 controles.

2. Adquisición de Neuroimagen

1. Retire los objetos metálicos y magnéticos antes de ingresar al laboratorio de resonancia magnética 3.0 T.
2. Instale una bobina receptora de resonancia magnética en la cama de exploración por resonancia magnética. La bobina receptora es una bobina de matriz en fase cerebral polarizada circularmente de 8 canales.
3. Indique al participante que se acueste en la cama y que permanezca en decúbito supino con la cabeza adelantada y el eje largo del cuerpo a lo largo del eje largo de la cama. Coloque la cabeza del participante en el soporte de la bobina y asegúrese de que la línea orbitomeatal esté perpendicular a la cama.
4. Dígale al participante que coloque las extremidades superiores a los lados del cuerpo, que mantenga los ojos cerrados, que no piense en nada en particular y que se mueva lo menos posible durante la exploración. Coloque almohadillas de espuma en la cabeza en el área temporal bilateral para evitar el movimiento de la cabeza y proporcione auriculares para reducir el ruido >
5. Ajuste la posición de la cabeza a través de la luz de posición para que el cursor de posición sagital esté en la línea media de la cara y el cursor de posición del eje sea paralelo al canto lateral. A continuación, mueva la cama para mantener el eje del cursor de posicionamiento en las cejas o 2 cm por debajo de ellas.
6. Mueva la cabeza al centro del imán. Realice una exploración cerebral por resonancia magnética funcional, que incluya imágenes ecoplanas en gradiente (EPI-BOLD) e imágenes 3D-T1-MPRAGE.
   NOTA: Utilice los siguientes parámetros:
   EPI-BOLD: TR/TE = 2.000/30 ms, espesor de capa/paso de capa = 3,2/0,8 mm, 31 cortes, matriz = 64 x 64, FOV = 220 x 220 mm, tamaño de vóxel = 3 x 3 x 4 mm, ángulo de volteo = 90 °, tiempo de escaneo de 484 s y un total de 240 imágenes de escaneo.
   Imágenes 3D-T1-MPRAGE: TR/TE = 8,5/3,2 ms, ángulo de giro = 15 °, campo de visión = 250 x 250 mm, matriz = 256 x 256, número de corte = 176, grosor/espacio de corte = 1/0 mm, tiempo de escaneo de 353 s y un total de 192 imágenes de escaneo.
7. Mantenga al paciente seguro cuando se levante de la cama al final de la exploración.

3. Preprocesamiento de datos

NOTA: Analice los datos brutos de las funciones cerebrales en estado de reposo utilizando el kit de herramientas de análisis de datos plus (RESTplus) de fMRI en estado de reposo (rs-fMRI).

1. Abra RESTplus a través de MATLAB y haga clic con el botón izquierdo en Pipeline.
2. Importe los archivos relevantes en RESTplus. Seleccione el directorio de trabajo y, a continuación, los directorios EPI y T1 iniciales.
3. Convierte archivos DICOM a NIFTI. Marque la casilla DICOM a NIFTI en el preprocesamiento y marque los parámetros EPI DICOM a NIFTU y T1 DICOM a NIFTI.
4. Elimine los primeros 10 puntos de tiempo marcando la casilla Eliminar los primeros n puntos de tiempo y estableciendo el parámetro n en 10.
5. Establezca el tiempo de corte de acuerdo con los parámetros de rs-fMRI. Marque la casilla Temporización de sectores. Establezca el número de corte de acuerdo con los parámetros rs-fMRI del estudio. Introduzca el orden de corte.
   NOTA: La adquisición de datos de cada capa en el escáner cerebral no se realiza en el mismo punto de tiempo y, por lo tanto, debe calibrarse en el mismo punto de tiempo.
6. Corrija el tiempo y el movimiento de la cabeza. Marque Realign.
   NOTA: El criterio de exclusión para el movimiento excesivo de la cabeza fue >2.0 mm de traslación o >2.0 ° de rotación en cualquier dirección. En el RESTplus, este es un parámetro predeterminado (haga clic con el botón izquierdo en la opción de 'Realinear').
7. Realice la normalización espacial mediante el uso de la segmentación unificada de imagen T1 y todas las cabezas estandarizadas en el mismo espacio. Marque Normalizar y deje los parámetros predeterminados en la parte inferior. Seleccione la opción Normalizar mediante la segmentación unificada de imagen T1 y los parámetros europeos.
   NOTA: Vuelva a muestrear las imágenes rs-fMRI con vóxeles de 3 × 3 × 3 mm, y otros parámetros en el RESTplus son los predeterminados, simplemente haga clic izquierdo en la opción de 'Normalizar mediante el uso de la segmentación unificada de imagen T1'.
8. Realice el suavizado espacial utilizando un núcleo gaussiano isótropo con un ancho completo a la mitad del máximo (FWHM) de 6 mm. Marque Suavizar.
9. Elimine la tendencia lineal marcando Eliminar tendencia.
10. Regrese las señales de los regresores molestos (WM, CSF, Global) para aumentar la relación señal-ruido. Marque la regresión de covariables molestas y los siguientes parámetros: 6 parámetros de movimiento de la cabeza, señal media global, señal de sustancia blanca y señal de líquido cefalorraquídeo.
    NOTA: Durante este paso, establezca la 'Tendencia polinómica' como 1 como predeterminada y elija los '6 parámetros de movimiento de la cabeza', los 'Regresores molestos (WM, CSF, Global)' y 'agregar media inversa' como predeterminado.
11. Utilice el filtrado de paso de banda para retener las señales entre 0,01 y 0,08 Hz. Elimine el ruido fisiológico de alta frecuencia y la deriva de baja frecuencia. Marque Filtro.

4. Análisis de Conectividad Dirigida

NOTA: Realice GCA combinado con las señales BOLD para cada vóxel en todo el cerebro después de extraer la intensidad media de la señal BOLD en el área de semilla.

1. Realice el GCA por vóxel utilizando REST-GCA en la caja de herramientas REST. En el cuadro de posprocesamiento, marque GCA.
2. Establezca el 'order' como 1 de forma predeterminada. Seleccione los parámetros en la entrada.
3. Defina el retorno de la inversión e identifique los puntos de interés inicial en el PCC. Seleccione Definir ROI y elija el ROI esférico. Seleccione Siguiente. Establezca las coordenadas centrales y el radio del ROI de la semilla en función de los datos conocidos y seleccione OK
   NOTA: Se colocó un ROI para la DMN en el PCC (centrado en x = 0, y = -53, z = 26 con radio = 6 mm), como en un estudio anterior¹³.
4. Seleccione Ejecutar y Aceptar para ejecutar el programa.
5. Busque carpetas denominadas ZGCA y GCA después del procesamiento de datos de archivo relevantes. Ordene los archivos de ZGCA y clasifíquelos en cuatro subcarpetas, xx, xy, yx, yy según corresponda.
   NOTA: Más adelante, utilice principalmente las subcarpetas xy e yx. Los tres conjuntos de datos de archivo ('AD', 'MCI', 'NC') se procesan y ordenan de acuerdo con los pasos 3.1 a 4.5 anteriores.
6. Abra RESTplus a través de MATLAB y haga clic con el botón izquierdo en Análisis estadístico. Haga clic con el botón izquierdo en REST Two-Sample T-Test.
7. Asigne un nombre al resultado de salida como T1xy y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta xy en la carpeta Resultados de AD y la subcarpeta xy en la carpeta de resultados de NC.
8. En la opción de Archivo de máscara, haga clic con el botón izquierdo para abrir el subarchivo BrainMask_05_61 * 73 * 61 en la carpeta 'máscara'.
9. Seleccione Compute (Proceso) para ejecutar el programa.
10. Asigne un nombre al resultado de salida como T2xy y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta xy en la carpeta Resultados de AD y la subcarpeta xy en la carpeta Resultados de MCI. Repita los pasos 4.8 - 4.9.
11. Asigne un nombre al resultado de salida como T3xy y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta xy en la carpeta Resultados de MCI y la subcarpeta xy en la carpeta de resultados de NC. Repita los pasos 4.8 - 4.9.
12. Asigne un nombre al resultado de salida como T1yx y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta yx en la carpeta AD Results y la subcarpeta yx en la carpeta NC Results. Repita los pasos 4.8 - 4.9.
13. Asigne un nombre al resultado de salida como T2yx y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta yx en la carpeta AD Results y la subcarpeta yx en la carpeta MCI Results. Repita los pasos 4.8 - 4.9.
14. Asigne un nombre al resultado de salida como T3yx y establezca el directorio de salida. Haga clic con el botón izquierdo en Agregar imágenes de grupo para abrir la subcarpeta yx en la carpeta Resultados de MCI y la subcarpeta yx en la carpeta de resultados NC. Repita los pasos 4.8 - 4.9.
15. Finalmente, obtenga los seis archivos de resultados siguiendo los pasos 4.6 - 4.14 y haga clic con el botón izquierdo en el visor de RESTplus para ver el resultado. Importe la plantilla denominada ch2 en el calco subyacente.
16. Busque los seis archivos de resultados en el directorio de salida y complete la superposición uno por uno. Obtenga el gráfico de resultados finales y los seis archivos de resultados que corresponden a los seis gráficos.
17. Utilice Statistical Product and Service Solutions (SPSS) para procesar los datos obtenidos en el paso anterior.
    1. Presentar las variables continuas como medias y desviaciones estándar (DE).
    2. Presente las variables categóricas como números y porcentajes, luego use la prueba de chi-cuadrado.
       NOTA: Todos los valores p de <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Información demográfica

La Tabla 1 presenta las características de los sujetos. Todos los sujetos tenían un nivel educativo de secundaria o superior. La edad, el sexo y el nivel educativo fueron similares entre los tres grupos (P >0,05), mientras que las puntuaciones del MMSE fueron significativamente diferentes (p <0,01).

Conectivida...

Discusión

Este informe presenta un proceso para comparar la dirigida conectividad funcional de la PCC a todo el cerebro y de todo el cerebro para el PCC entre AD, MCI y el grupo control. Además, un paso clave en este proceso es la clasificación y selección de la muestra antes del experimento. Así, la clasificación y criterios de revisión son cruciales porque la exactitud de los resultados puede verse afectada si son erróneas. Como se indica en el protocolo, utilizamos los criterios de NINCDS-ADRDA diagnóstico 2011 y MMSE y los cri...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
116 pacientes	Pueblo Provincial de Zhejiang Este		estudio fue aprobado por el comité de ética del pueblo provincial de Zhejiang s hospital. Todos los sujetos inscritos firmaron un consentimiento informado por escrito.
Escáner de resonancia magnética Siemens Trio 3.0 T	Siemens, Erlangen, Alemania	20571	Equipado con AudioComfort que reduce el ruido acústico hasta en un 90%; Proporciona un alto rendimiento a un bajo nivel de ruido; Bobina ultra ligera; Diseño único de la secuencia de resonancia magnética; Soporta hasta 400 libras sin restricciones.
RESTplus	Universidad Normal de Hangzhou, Hangzhou, Zhejiang, China	20160122	RESTplus evolucionó a partir de REST (Standing-State fMRI Data Analysis Toolkit), un conjunto de herramientas conveniente para calcular la conectividad funcional (FC), la homogeneidad regional (ReHo), la amplitud de la fluctuación de baja frecuencia (ALFF), el ALFF fraccional (fALFF), la causalidad de Gragner, la centralidad de grado, la conectividad homotópica reflejada por vóxeles (VMHC) y realizar análisis estadísticos.
DPARSF	Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China	130615	Asistente de procesamiento de datos para fMRI en estado de reposo (DPARSF) es un conveniente software complementario dentro de DPABI, que se basa en SPM. Solo necesita organizar sus archivos DICOM y hacer clic en algunos botones para establecer los parámetros, DPARSF luego le dará todos los resultados de datos preprocesados, conectividad funcional, ReHo, ALFF / fALFF, centralidad de grado, conectividad homotópica reflejada de vóxeles (VMHC).
SPSS	SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.-		SPSS ofrece opciones de análisis detalladas para profundizar en sus datos y detectar tendencias que quizás no haya notado.