Artículo de método

Falta de verificación en la industria farmacéutica debido a la suciedad de la superficie de acero inoxidable de limpieza

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 de agosto de 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

En este artículo

Resumen

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La falta de un procedimiento bien definido que limpia constantemente las superficies de cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajo y variable en verificación de limpieza. Este manuscrito describe el protocolo correcto de limpieza de los cupones de acero inoxidable.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El objetivo de este trabajo es identificar los parámetros que afectan la recuperación de residuos farmacéuticos desde la superficie de los cupones de acero inoxidable. Se evaluaron una serie de factores, incluyendo drogas producto spike niveles, procedimiento spiking, ratios de droga excipiente, variabilidad de Analista a analista, variabilidad intradiaria y procedimiento de limpieza de los cupones. La falta de un procedimiento bien definido que limpia constantemente la superficie del cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajas y variables. Evaluación de la limpieza de la superficie de los cupones con las soluciones de limpieza en el lugar (CIP) dio de alta recuperación (> 90%) y la reproducibilidad (Srel≤4%) independientemente de las condiciones que se evaluaron previamente. El enfoque fue aplicado con éxito para la limpieza de verificación de pequeñas moléculas (MW < 1.000 Da) así como de grandes biomoléculas (MW hasta 50.000 Da).

Introducción

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La limpieza de los equipos no dedicados debe ser verificada antes de su posterior liberación para su uso en la fabricación de productos intermedios y de ingredientes farmacéuticos activos (API), producto cambio para evitar la contaminación cruzada. Procedimientos de limpieza deben contener información suficiente para que los operadores limpiar cada tipo de equipo de una manera reproducible y eficaz, y estos procedimientos deberían validarse según el U.S. Food y Drug Administration (FDA) requisitos1. Numerosas cartas de ADVERTENCIA debido a la inadecuada limpieza2,3,4, falta para validar el método de verificación de limpieza y no seguir los procedimientos de limpieza5 han sido emitidas por la FDA. 21 CFR §211.67 describe los requisitos necesarios para la exitosa verificación de limpieza.

Es el estándar en la industria que la validación de los métodos de análisis para verificación de la limpieza se realiza en cupones de acero inoxidable con el misma superficie/final como el equipo de fabricación. Cupones de acero inoxidable (p. ej., 50 cm2) se utilizan para representar superficies de equipo para experimentos de verificación en el laboratorio de la limpieza. Durante el desarrollo y validación de estos métodos analíticos, la muestra de interés (es decir, los residuos que deben ser recuperados desde la superficie de los equipos) se añadió en el residuo blanco en el cupón inoxidable determinado por el límite máximo permisible remanente (MACO). Este nivel es determinado basado en el límite de exposición aceptable que se define como el límite en que un paciente puede obtener expuesto sin efectos adversos para la salud (no-observado-adverso-efecto-nivel, NOAEL).

El analista u operador de producción realizar el hisopado debe seguir un procedimiento estructurado para garantizar que las recuperaciones son reproducibles independientemente de quién realiza el hisopado. El procedimiento deberá detallar explícitamente el tipo de aplicador, utiliza número de hisopos, el diluyente, la cantidad de solvente utilizado, el patrón de barrido exacto, el número de golpes aplicados a la superficie de muestreo, la cantidad de tiempo gastado hisopado/extracción de las muestras, el método de detección (ULTRAVIOLETA, fluorescencia, espectrometría de masas, carbono orgánico total, etc.), la técnica de extracción del material de la cabeza de esponja , etcetera.

Además todos los factores antes mencionados que afectan la recuperación de muestra, la superficie del cupón y por lo tanto, la superficie de los equipos también juegan un papel. La superficie del cupón puede ser modificada debido a la deposición de una capa delgada de material en la superficie o a cambio en el estado de oxidación de uno o más de los elementos de acero inoxidable (p. ej., Fe, Cr y Ni)6,7,8. La regeneración de la superficie de los cupones de acero inoxidable a su estado original es vital para el éxito del proceso de intercambio cuantitativo. Estudios, en los que los cupones de acero inoxidable no se limpiaron adecuadamente, mostraron variabilidad en como analista a otros, diferentes medicamentos, o varios spike niveles9,10,11. La desviación estándar de recuperación de diez repeticiones de un cupón puede ser hasta 14% y 26% en cinco cupones9. Es importante tener en cuenta que los valores de desviación estándar relativa (Srel) aumentan con el aumento del número de repeticiones o con el aumento de la cantidad de cupones utilizados (es decir, cinco cupones en lugar de spiking cinco veces en el mismo cupón)11. En tales casos, la variabilidad no puede interpretarse como fluctuaciones al azar. Sin embargo, sus resultados pueden ser explicados por nuestro encontrar que la limpieza de la superficie del cupón afectará a la recuperación. Los resultados descritos en este artículo muestran un aumento significativo en los resultados de recuperación y disminución de la variabilidad después de limpiar correctamente la superficie de los cupones de acero inoxidable.

Limpio-en-lugar (CIP) es una forma automatizada de la limpieza de la superficie de equipo que involucra un mínimo o ningún desmontaje de los equipos. Durante el proceso de la limpieza del CIP, se ejecuta un procedimiento definido de lavado consecutivo con base seguida por un ácido para eliminar residuos orgánicos e inorgánicos. Surfactantes, compuestos quelantes o secuestrantes agentes generalmente se añaden a soluciones para mejorar la eficacia de cualquier producto de la superficie de los equipos de limpieza CIP. La eficacia de la limpieza depende de varios parámetros incluyendo la selección y concentración de las soluciones CIP (es decir, tipo y composición de la base, ácido y surfactante), el tiempo de limpieza, temperatura (típicamente 60-80 ° C), tipo de contaminación y la presencia de difíciles de limpiar partes12. Basado en el tipo de producto de medicamentos, soluciones CIP 100 y 200 han sido elegidas para utilizar para la limpieza de los cupones de acero inoxidable utilizados para la limpieza de verificación, ya que simula el proceso CIP utilizado para limpiar el equipo de fabricación.

Este estudio reporta la influencia de diferentes factores que afectan la recuperación de residuos farmacéuticos desde la superficie de los cupones de acero inoxidable y recomienda las mejores prácticas para el desarrollo de método analítico de limpieza para pequeñas moléculas, proteínas terapéuticas y los anticuerpos. La falta de un procedimiento bien definido que constantemente limpiado la superficie del cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajas y variables. Recuperación alta y reproducible se obtuvo cuando la superficie del cupón se limpió correctamente13.

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Protocolo

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1. solución de la muestra

  1. Calcular el límite de limpieza (CL) de un medicamento basado en el arrastre permisible máxima (MACO) según los criterios de dosis terapéutica.
    Nota: Aquí, el límite de limpieza (CL) para la droga A se ha calculado que 2,4 μg por 50 cm2 basado en el arrastre permisible máxima (MACO) según los criterios de dosis terapéutica. La verificación de la limpieza se ejecuta en el 50%, 100% y 150% límite de limpieza. La verificación de la limpieza ha sido evaluada para dos formulaciones (carga 2,5% y el 60% de la droga w/w).

2. procedimiento de limpieza para cupones

  1. Planteamiento inicial
    1. Limpiar los cupones por lavado y limpieza de la superficie de 10-15 s dos veces con agua y dos veces con metanol para eliminar cualquier depósito residual. Realizar este proceso en la campana como el metanol es tóxico y altamente volátiles.
  2. Enfoque avanzado
    1. Utilizando las soluciones de limpieza en el lugar
      1. Establecer el sonicador a temperatura ambiente. El sonicador no tiene ningún ajuste de la configuración de energía, por lo tanto, el tiempo se ajusta para dar resultados de limpieza adecuados.
      2. Introducir los cupones en agua de calidad de alto rendimiento de la cromatografía líquida (HPLC) y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      3. Introducir los cupones en la solución de detergente alcalina 0.1% en agua de calidad HPLC y someter a ultrasonidos durante 2 minutos.
      4. Introducir los cupones en agua HPLC y someter a ultrasonidos durante 2 minutos.
      5. Introducir los cupones en 0.1% de solución de detergente ácido en agua HPLC y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      6. Introducir los cupones en agua HPLC y someter a ultrasonidos durante 2 minutos.
    2. Utilizando peróxido de ácido-base
      Nota: Este es un método alternativo incluido con ácido, base y peróxido en lugar de detergentes alcalinos y ácidos.
      1. Establecer el sonicador a temperatura ambiente. El sonicador no tiene ningún ajuste de la configuración de energía, por lo tanto, el tiempo se ajusta para dar resultados de limpieza adecuados.
      2. Introducir los cupones en agua y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      3. Introducir los cupones en hidróxido de sodio de 0,1 M y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      4. Introducir los cupones en agua y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      5. Introducir los cupones en ácido clorhídrico de 0,1 M y someter a ultrasonidos durante 2 minutos.
      6. Introducir los cupones en agua y someter a ultrasonidos durante 2 min.
      7. Introducir los cupones en 0,1 mg/mL de NaNo2 y someter a ultrasonidos durante 2 minutos.
      8. Introducir los cupones en agua y someter a ultrasonidos durante 2 min.

3. procedimiento de vajillas

  1. Monte los cupones de acero inoxidable en la parte inferior de un vaso de plástico de 250 mL (o 500 mL) usando una cinta de doble cara.
  2. Sostener el vaso para hacer spiking y vajillas procesos fácil. Esto también minimiza algunos accidentes indeseables como pasarse la esquina al aplicador.
  3. Infundir un volumen a una concentración específica y formulación (por ejemplo, 200 μL de 12 μg/mL en la carga de droga w/w A 2,5%) en un patrón whirly en la superficie del cupón utilizando una pipeta volumétrica.
  4. Espere hasta que se seque la superficie del cupón (~ 3-10 minutos dependiendo de la volatilidad de la muestra).
  5. Sumerja un hisopo seco en un vial con 2 mL de diluyente (metanol: ácido fórmico 100:0.2 volumen/volumen).
  6. Quitar el disolvente sobrante presionando el hisopo contra la parte interior del frasco.
  7. Firmemente, limpie la superficie del cupón con movimientos de lado a lado incluso se solapen hasta la zona de pruebas2 total 50 cm se limpia con un lado de una esponja húmeda.
  8. Repita el proceso de limpieza (paso 3.7) utilizando el mismo lado de la esponja.
  9. Limpiar dos veces los cuatro bordes de cupón.
  10. Girar el hisopo hacia el otro lado y gire el cupón de 90°, hacia la derecha o hacia la izquierda; así, girando la dirección de vajillas por 90°.
  11. Repita el desmoldante como se detalla en los pasos 3.7-3.9. Después del muestreo de la superficie, cortar la cabeza de la esponja con unas tijeras en el vial de disolvente.
  12. Repita el proceso desmoldante con un segundo hisopo girando el cupón 90° hacia la misma dirección elegida antes.
  13. Someter a ultrasonidos el frasco que contiene dos cabezas de hisopo durante 5 minutos, luego vortex por 10 s.
  14. Transferir la solución a un frasco HPLC y etiqueta como solución de trabajo.

4. cálculo de recuperación

  1. Recuperación de la muestra
    1. Mezcla 200 μL del cupón clavar soluciones con 1.800 μl de diluyente para preparar las soluciones de control.
    2. Haga funcionar el sistema de la cromatografía según las condiciones indicadas en la tabla 1.
    3. Calcular la recuperación de la solución de trabajo de hisopo en el área relativa bajo pico de las soluciones de trabajo base (AW) y la solución de control (C).
    4. Repita el proceso en tres cupones y calcular la recuperación media y desviación estándar relativa (Srel).
      Nota: Todos los métodos analíticos usados aquí fueron validados según las directrices de la ICH Q2(R1). Las condiciones de la cromatografía se enumeran en la sección material.

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Resultados

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Resultados representativos de los intentos iniciales para la limpieza de verificación de droga son resumidos en la tabla 2. Antes de que los cupones fueron limpiados según el procedimiento detallado en la sección experimental, resultados inconsistentes fueron obtenidos en niveles diferentes del punto, para diferentes proporciones de API/excipiente, diferentes analistas e incluso para el analista mismo en días diferentes. La variabilidad observada en las recuperaciones deb...

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Discusión

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Principal contribuyente a recuperaciones bajo y variable de residuos de la API de cupones de acero inoxidable fue remontado a la falta de un procedimiento bien definido para la limpieza de las superficies de cupón. Limpiar la superficie de los cupones resultó en recuperación con picos consistente, precisos y resultados reproducibles. Con la demostración de altas recuperaciones de cupones de acero inoxidable, los limpieza verificación los resultados reales obtenidos de los equipos de fabricación utilizando métodos validad...

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Divulgaciones

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No existir intereses financieros o conflicto de intereses.

Agradecimientos

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No agencias financiadoras apoyó este trabajo.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
cupones de acero inoxidable  GlobePharma (New Brunswick, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Soluciones de limpieza in situ (CIP100 y CIP200) se obtuvieron de Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGDetergente alcalino y detergente ácido, respectivamente
pipetas de desplazamiento positivoGilson (Middleton, WI). 
Sistemade purificación de agua Millipore Milli-Q Advantage de agua de grado HPLC (Darmstadt, Alemania)   o de Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
metanolEMDMX0475-1
 EMDMAX0073P5
Acetonitrilo de grado HPLC  J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Ácido trifluoroacéticoJ.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Columna de cromatografía Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 y micro; m Columna de HPLCUNSPSC – 41115709
Sistema de UHPLC Vanquish Thermo Fisher Scientific, Germering, Alemania
Branson B8510 Limpiador ultrasónico Branson Ultrasonics (Danbury, CT, EE. UU.) modelo (8510-D7H)
Ácido acético glacial degrado HPLC

Referencias

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  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
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  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
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