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Artículo de método

Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles

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DOI:

10.3791/57572

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22 de agosto de 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

En este artículo

Resumen

Se generan iones aziridinium bicíclica como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, que fue utilizada para la preparación de piperidinas substituidos y azepanes través de regio y estereoespecífica anillo de expansión con diferentes nucleófilos. Este protocolo muy eficiente nos permitió preparar diversas azaheterocycles como productos naturales como la fagomina, análogo de la febrifugine y balanol.

Resumen

Aziridinium bicíclica iones fueron generados por la eliminación de un grupo apropiado dejando mediante ataque nucleofílico interna por átomo de nitrógeno en el anillo del aziridine. La utilidad de iones aziridinium bicíclica, específicamente 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano y 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato resaltada en las aperturas del anillo aziridine nucleófilo con el lanzamiento de la tensión del anillo para dar el correspondiente azaheterocycles ampliado anillo de pirrolidina y piperidina Azepan con diversos sustituyentes en el anillo de manera regio y estereoespecífica. Adjunto, Divulgamos un método simple y conveniente para la preparación del tosilato de heptano estable 1-AZABICICLO [4.1.0] seguido por la abertura mediante un ataque nucleofílico en el carbono cabeza de puente o en el puente del anillo selectivo producir piperidina y Azepan anillos, respectivamente. Esta estrategia sintética nos permitió preparar productos naturales biológicamente activos que contienen piperidina y Azepan motivo incluyendo fagomina, sedamina, alosedamina y balanol de manera altamente eficiente.

Introducción

Entre tres membered compuestos cíclicos, aziridine cuenta con similar energía de tensión de anillo ciclopropano y oxirano a compuestos acíclicos y cíclicos nitrogenados varios via1,2,3la abertura del anillo. Sin embargo, las características y la reactividad del aziridine dependen el sustituto de nitrógeno del anillo. Aziridine con un grupo electrón-retirando en el nitrógeno del anillo4, se llama "aziridine activada", que se activa reacciona con el nucleófilo entrante sin ningún reactivo activador adicional. Por el contrario, "no activado aziridine" con electrón-donar sustituyente en el nitrógeno es muy estable e inerte a los nucleófilos, a menos que se activa como un ión aziridinium como Iun (Figura 1a)5, 6 , 7. la apertura del anillo de un aziridine desactivado depende de diversos factores como los sustituyentes en el carbono C2 y C3 del aziridine, el electrófilo para activar el anillo aziridine y el nucleófilo entrante. El aislamiento y la caracterización de un ion de aziridinium no es posible debido a su alta reactividad hacia la reacción de la anillo-abertura por nucleófilos, pero su formación y sus características se observaron espectroscópico con un anión no nucleofílica contador 5 , 8 , 9 , 10. el regio - y estereoselectiva reacción de apertura de aziridinium ion por un nucleófilo adecuado rinde nitrogenados acíclicas valiosas moléculas de (P y Pii)5, 6,7,8,9,10.

Del mismo modo, un ion de aziridinium bicíclica (b) posiblemente se genera a través de la eliminación del grupo dejando por el ataque nucleofílico del nitrógeno del anillo del aziridine de manera intramolecular (Figura 1b). Entonces, este intermedio sufre dilatación de anillo con el nucleófilo entrante a través de la liberación de tensión del anillo. La formación y estabilidad del ion aziridinium bicíclica dependen de muchos factores tales como los sustitutos, el tamaño del anillo y solvente medio9. La regio y estereoselectividad de la expansión de anillo de aziridine es un aspecto fundamental de su utilidad sintética, que depende de la naturaleza de los sustituyentes en el sustrato partido y las características del nucleófilo aplicada.

En nuestros estudios anteriores, hemos conseguido para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate b (n = 1) cuya expansión de anillo posterior dio lugar a la formación de una pirrolidina y una piperidina (Piii y Piv, n = 1, figura 1)8. Como parte de nuestro estudio continua en la química de ion aziridinium bicíclica, describe aquí la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate b (n = 2) como un ejemplo representativo. Esto fue preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine y su anillo de expansión se trigged por un nucleófilo costear valioso piperidina y Azepan (P y Pii, n = 2, figura 1) con diversos sustituyentes en el anillo11. La expansión de anillo de carbonil aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) dio lugar a la síntesis asimétrica de substituido azaheterocycles aplicables a construir biológicamente moléculas activas con piperidina y Azepan esqueleto. Este protocolo sintético se ha aplicado para varios compuestos que van desde simple 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine h 5 y 3-hydroxyazepane 6j a moléculas más complejas como natural productos como fagomina (9), análogo de la febrifugine (12) y balanol (15) en formas ópticamente puro11.

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Protocolo

1. síntesis de (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)

  1. Síntesis de 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Añadir 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1,0 equiv), 140 μl de trietilamina (Et3N, 1,0 mmol, equivalente 2,2) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo cuello dos secados al horno 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno (N2).
    2. Añadir diclorometano anhidro (CH2Cl2, 5 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
    3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 º C con agua con hielo y removemos la mezcla durante 5 minutos.
    4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (164 mg, 0,50 mmol, equivalente 1.10) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
    5. Caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente (RT) y agitar durante 30 minutos.
    6. Vigilar la reacción utilizando una cromatografía en capa fina (TLC) mediante hexanes: etilo acetato (EtOAc) (1:1 v/v, retención factor Rf = 0.55) como un eluyente.
    7. Después de la consumición completa a partir de alcohol 1, apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL). Extracto de la mezcla heterogénea con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) por 10 min y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
    8. Purifique el producto crudo con flash columna cromatografía liberador con hexanes: EtOAc (2:1 a 1:2 v/v) para producir 165 mg (0,44 mmol, 96% de rendimiento) de 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) como un líquido viscoso.
  2. Síntesis de (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
    1. Transferencia de 5 mg de recién preparado 2 en un tubo NMR y añadir acetonitrilo d3 (CD3CN, 300 μL).
    2. Mantener la solución anterior a temperatura ambiente por 24 h para alcanzar la conversión completa a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4.
    3. Controlar la conversión de 2 a 4 por espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) en el CD3CN en diferentes puntos temporales (10 min, 1, 5, 7 y 24 h).

2. general procedimiento para la ampliación de 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato

  1. Utilizar medidas 1.1.1 a 1.1.7 para la preparación de tosilato correspondiente 2.
  2. Añadir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  3. Añadir anhidro CH3CN (4,0 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  4. Añadir el nucleófilo correspondiente (1,37 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y revuelva durante 8-15 h.
  5. Apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  6. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (19:1 al 7:3 v/v) a puro anillo expandido productos.
    Nota: Todos los compuestos fueron sintetizados usando sobre procedimiento excepto 6j (entrada j, tabla 1).
    PRECAUCIÓN: Seca CH3CN se prepara por destilación de hidruro de calcio (CaH2) bajo atmósfera de N2 . Cianuro de sodio es tóxico entre las sustancias más venenosas conocidas y se utiliza bajo campana química con protección de seguridad adecuada. Amortiguamiento de NaCN se realizó con solución de permanganato de potasio (KMnO4).

3. síntesis de la (S) -1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-3-ol (6j)

  1. Transferencia 4-(R)-[1-(R) -1-Feniletilo) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0.27 mmol, 1,0 equiv) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno 25 mL equipado con condensador de reflujo.
  2. Añadir 1, 4-dioxano (4 mL) al matraz de reacción con jeringa.
  3. Agregar 0,4 mL de 2,0 M solución de hidróxido de sodio (NaOH, 0.80 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y el calor a reflujo para h 2,0.
  4. Apagar la mezcla de reacción con agua (4 mL), extracto con CH2Cl2 (4 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  5. Purifique el producto crudo con liberador de cromatografía de columna con hexanes: EtOAc (2:1 a 1:1 (v/v)) (Rf = 0.60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) para permitirse el lujo de 46 mg de (S) -1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% de rendimiento).

4. síntesis de [(2R,3R,4R)-3, 4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Feniletilo) Piperidin-2-Yl] metilo acetato (8):

  1. Transferencia (3R4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 mmol, 1,0 equiv), 180 μl de Et3N (1.27 mmol, equivalente 2,5) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de dos-cuello de secado al horno 25 mL bajo atmósfera de N2 .
  2. Añadir anhidro CH2Cl2 (4 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 ° C y agitar durante 5 minutos.
  4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (200 mg, 0.61 mmol, equivalente 1,20) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
  5. Caliente la mezcla de reacción RT y agitar durante 30 minutos.
  6. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC utilizando hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) como un eluyente.
  7. Después de que el consumo total de alcohol 7, apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto de CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2tan4 y concentrado en vacuo utilizando un evaporador rotatorio.
  8. Transferir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  9. Añadir anhidro CH3CN (4 mL) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  10. Añadir 125 mg de acetato de sodio (NaOAc, 1.53 mmol, equivalente 3.0) a la mezcla de reacción y agitar durante 12 h.
  11. Apagar la mezcla de reacción con agua (5 mL), extracto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  12. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (9:1 4:1 v/v) pagar 8 compuesto puro (200 mg, 83% de rendimiento).

5. síntesis de (3R4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Feniletilo] azepan-4-Ol (14):

  1. Transferencia (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, equivalente 2,5) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo cuello dos secados al horno 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno.
  2. Añadir anhidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  3. Enfriar la mezcla de reacción a 0 ° C y agitar durante 5 minutos.
  4. Añadir p- toluenesulfonic anhídrido (359 mg, 1.10 mmol, equivalente 1.10) a la mezcla de reacción y revuelva durante otros 45 minutos.
  5. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC utilizando hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40) como un eluyente.
  6. Después del consumo completo de a partir de alcohol 13, apagar la mezcla de reacción con agua (10 mL), extracto de CH2Cl2 (3 x 15 mL), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío mediante un rotavapor.
  7. Añadir el tosilato de crudo por encima y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno de 25 mL.
  8. Añadir anhidro CH3CN (8 mL, 0,12 M) al matraz de reacción utilizando jeringa hermética.
  9. Añadir 214 mg de NaOAc (mmol 3.30, 3.30 equiv) a la mezcla de reacción y agitar durante 12 h.
  10. Apagar la mezcla de reacción con agua (10 mL), extracto con CH2Cl2 (15 mL x 3 veces), secar la capa orgánica combinada sobre anhidro Na2hasta4 y concentrado en vacío usando un evaporador rotatorio.
  11. Purifique el producto crudo con cromatografía en columna utilizando hexanes: EtOAc (9:1 4:1 v/v) para permitirse el lujo de compuesto puro 14 (133 mg, 51% de rendimiento).

6. Caracterización de todos los productos

  1. Caracterizar los nuevos compuestos por 1H, 13C NMR espectroscopia y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS).

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Resultados

La reacción de 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 con p- toluenesulfonic anhídrido y trietilamina en CH2Cl2 a temperatura ambiente para h 1,0 rindió el correspondiente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 en 96% rendimiento de11. 1 Espectro de RMN de H (400 MHz) del compuesto 2 CD3CN en diferentes inter...

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Discusión

Piperidina y Azepan son dos azaheterocycles más abundantes en muchos salvavidas drogas y antibióticos incluyendo varios productos naturales biológicamente activos16. Para acceder a carbonil piperidina (5) y (6) Azepan con diversos sustituyentes, develped un eficiente método sintético a través de la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguida de regiospecific ataque nucleofílico en el carbono cabeza de puen...

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Divulgaciones

Los autores no declaran a intereses financieros en competencia.

Agradecimientos

Este trabajo fue financiado por la nacional investigación Fundación de Corea (NRF-2012M3A7B4049645 y fondo de investigación de HUFS (2018).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Cromatografía en capa fina (TLC)Merck100390
Luz UVSigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) EspectrómetroBrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000Para rotación óptica Espectros
de masas de alta resolución/ MALDI-TOF/TOF Espectrometría de masasAB SCIEX4800 Plus& nbsp;Espectros de masas de alta resolución
Ácido (2R)-1-[(1R)-1-feniletil]-2-aziridinacarboxílico (–)-éster de mentol, 98%Sigma-Aldrich57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Feniletil]-2-aziridina ácido carboxílico (–)-éster de mentolSigma-Aldrich57.051-6
TrietiletilaminaDAEJUNG8556-4400-1LNº CAS: 121-44-8
DiclorometanoSAMCHUNM0822-18LNº CAS: 75-09-2
anhídrido p-toluenosulfónicoSigma-Aldrich259764-25GNº CAS: 4124-41-8
n-HexanoSAMCHUNH0114-18L NºCAS: 110-54-3
Acetato de etiloSAMCHUNE0191-18LNº CAS: 141-78-6
Sulfato de sodioSAMCHUNS1011-1kgNº CAS: 7757-82-6
Acetonitrilo-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gNº CAS: 2206-26-0
AcetonitriloSAMCHUNA0127-18LNº CAS: 75-05-8
1,4-DioxanoSAMCHUND0654-1kgNº CAS: 123-91-1
Hidróxido de sodioDUKSANA31226-1kgNº CAS: 1310-73-2
Acetato de sodioAlfa Aesar11554-250gNº CAS: 127-09-3
Hidruro de aluminio y litioTCIL0203-100gNº CAS: 16853-85-3
TetrahidrofuranoSAMCHUNT0148-18LNº CAS: 109-99-9
Azida de sodioD.S.P703301-500gNº CAS: 26628-22-8
Fluoruro de cesioaldrich18951-0250-25gNº CAS: 13400-13-0
Bromuro de tetrabutilamonioaldrich426288-25gNº CAS: 1643-19-2
Yoduro de sodioaldrich383112-100gNº CAS: 7681-82-5
Cianuro de sodioAcros Organics424301000-100gNº CAS: 143-33-9
Tiocianatode sodioaldrich467871-250gNº CAS: 540-72-7
Metóxido de sodioaldrich156256-1LNº CAS: 124-41-4
BenzilaminaAlfa AesarA10997-1000gNº CAS: 100-46-9
FenolTCIP1610-500gNº CAS: 108-95-2
Benzoato de sodioAlfa AesarA15946-250gNº CAS: 532-32-1
Cloroformo-dCambridge Laboratorios de isótopos, IncDLM-7TB-100S/16H-239, 100gNº CAS: 865-49-6
Dimetilsulfóxido-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25gNº CAS: 2206-27-1
MetanolSAMCHUNM0585-18LNº CAS: 67-56-1
NiñhidrinaAlfa AesarA10409-250gNº CAS: 485-47-2
Hidrato de ácido fosfomolíbdicoTCIP1910-100gNº CAS: 51429-74-4
p-AnisaldehydealdrichA88107-5gNº CAS: 123-11-5

Referencias

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