Artículo de método

Comportamiento pruebas para evaluar el déficit funcional causado por la implantación de microelectrodos en la corteza de Motor rata roedor

DOI:

10.3791/57829

⸱

18 de agosto de 2018

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1Advanced Platform Technology Center, Rehabilitation Research and Development, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, 2Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve University

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hemos demostrado que una implantación de microelectrodos en la corteza motora de las ratas causa déficit motor inmediato y duraderos. Los métodos aquí propusieron contorno una cirugía de implantación de microelectrodos y tres roedores tareas conductuales para dilucidar posibles cambios en la función motora fina o gruesa debido al daño causado por la implantación a la corteza motora.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dispositivos médicos implantados en el cerebro tienen un enorme potencial. Como parte de un sistema de interfaz de máquina cerebral (IMC), microelectrodos intracortical demuestran la capacidad para registrar los potenciales de acción de individuos o pequeños grupos de neuronas. Tales señales registradas se han utilizado con éxito como para interfaz con o controlar equipos, extremidades robóticas y sus propios miembros. Sin embargo, estudios anteriores en animales han demostrado que una implantación de microelectrodos en el cerebro no sólo daña los tejidos circundantes pero también puede dar lugar a déficits funcionales. Aquí, discutimos una serie de pruebas de comportamiento para cuantificar posibles deficiencias motoras tras la implantación de intracortical microelectrodos en la corteza de motor de una rata. Los métodos para campo abierto grid, paso de escalera y prueba de resistencia de agarre proporcionan información valiosa con respecto a las complicaciones potenciales resultantes de una implantación de microelectrodos. Los resultados de las pruebas de comportamiento se correlacionan con la histología final, proporcionando información adicional sobre los resultados patológicos y los impactos de este procedimiento en el tejido adyacente.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Intracortical microelectrodos fueron utilizados originalmente para asignar los circuitos del cerebro y se han convertido en una valiosa herramienta para habilitar la detección de las intenciones de motor que puede ser utilizado para producir salidas funcionales1. Salidas funcionales detectados pueden ofrecer a individuos que sufren de lesiones medulares, parálisis cerebral, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) u otras condiciones de limitación de movimiento del control de un cursor de ordenador2,3 o robótica brazo4,5,6, o restaurar la función a su propio miembro con discapacidad7. Por lo tanto, tecnología del microelectrodo intracortical ha surgido como un prometedor y de crecimiento rápido campo8.

Debido a los éxitos en el campo, están realizando estudios clínicos para mejorar y comprender mejor las posibilidades de IMC tecnología5,9,10. Realizando todo el potencial de comunicación con las neuronas en el cerebro, las solicitudes de rehabilitación son percibidas como ilimitada8. Aunque hay gran optimismo para el futuro de la tecnología de microelectrodo intracortical, también es bien sabido que los microelectrodos eventualmente no11, posiblemente debido a una respuesta de capensis aguda después de la implantación. La implantación de un material extraño en el cerebro provoca daños inmediatos en el tejido circundante y conduce a mayores daños causados por la respuesta de capensis que varía en función de propiedades del implante12. Además, un implante en el cerebro puede causar un efecto microlesion: una reducción en el metabolismo de la glucosa parece ser causada por edema agudo y la hemorragia debido a la inserción de dispositivo13. Además, la calidad de la señal y la longitud de tiempo que pueden grabar señales útiles son incompatibles, sin importar el modelo animal11,14,15,16. Varios estudios han demostrado la conexión entre la neuroinflamación y microelectrodo rendimiento17,18,19. Por lo tanto, el consenso de la comunidad es que la respuesta inflamatoria del tejido neural que rodea el microelectrodo, al menos en parte, compromete la confiabilidad de electrodo.

Muchos estudios han examinado la inflamación local11,20,21,22 o explorado métodos para reducir el daño al cerebro causado por inserción11,23, 24,25, con el objetivo de mejorar el rendimiento de grabación sobre tiempo14,26. Además, hemos demostrado recientemente que una lesión yatrogénica, causada por una inserción de microelectrodos en la corteza motora de las ratas causa un déficit motor fino inmediata y duradera27. Por lo tanto, el propósito de los protocolos presentados aquí es darle a los investigadores un método cuantitativo para evaluar el posible déficit motor como resultado del trauma cerebral después de la implantación y la persistente presencia de dispositivos intracortical (microelectrodos en la caso de este manuscrito). Las pruebas de comportamiento descritas aquí fueron diseñadas para embromar hacia fuera ambos impedimentos de motricidad gruesa y fina y pueden ser utilizadas en muchos modelos de lesión de cerebro. Estos métodos son sencillas, reproducibles y fácilmente pueden ser implementados en un modelo roedor. Además, los métodos presentados aquí permiten una correlación del comportamiento motor de los resultados histológicos, un beneficio que hasta hace poco, los autores no han visto publicado en el campo de índice de masa corporal. Por último, como estos métodos fueron diseñados para probar la función motora fina28, la función motora gruesa29y estrés y la ansiedad comportamiento29,30, los métodos presentados aquí también se pueden implementar en un variedad de modelos de lesión en la cabeza donde los investigadores quieren gobernar (o) cualquier déficit de la función motora.

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Protocolo

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Todos los procedimientos y prácticas de cuidado de los animales fueron aprobadas por y realizadas de acuerdo con los comités de uso y Louis Stokes Cleveland Departamento de veteranos asuntos centro institucional Animal atención médica.

Nota: Para educar a los investigadores en la decisión sobre el uso de un modelo de heridas de puñalada como control, se recomienda revisar el trabajo realizado por Potter et al. 21.

1. procedimiento quirúrgico de la implantación de microelectrodos

  1. Preparación pre-quirúrgica de animales
    1. Anestesiar al animal en una cámara de inducción con isoflurano (2-4%). Mientras que bajo anestesia, monitorear el animal mediante un sistema de medición vital para monitorear el ritmo cardíaco y el contenido de oxígeno en la sangre.
    2. Mueva al animal a un cono de nariz para continuar la anestesia. Por vía subcutánea (SQ) inyectar un antibiótico de cefalosporina, por ejemplo cefazolin (25 mg/kg) y un antiinflamatorio no esteroide, por ejemplo carprofen (5 mg/kg) para prevenir la infección y controlar el dolor, respectivamente.
    3. Liberalmente Aplique ungüento oftálmico para ojos del animal para evitar que seque.
    4. Utiliza el pequeño cortaúñas animales, recortar las uñas de los pies para evitar que el animal rascarse la sutura durante la cicatrización. Asegúrese de que los clavos no se recortan demasiado corto, esto puede llevar a dolor y sangrado del animal.
    5. Afeitar la cabeza del animal bien por detrás de las orejas entre los ojos usando un condensador de ajuste de la máquina de afeitar eléctrica.
    6. Proporcionar una analgesia local con una inyección SQ de bupivacaína (0,3 mL de bupivacaína 0.125% diluida de la solución stock) en la parte superior de la cabeza del animal en el área de la incisión.
    7. Montar el animal en un marco de estereotáctica, utilizando barras de oído para que la cabeza se mueva durante la cirugía. Coloque un cojín bajo el animal para mantener la temperatura interna del animal de calentamiento de agua circulante.
    8. Aplique un paño estéril, por ejemplo, institucionalmente aprobados estéril envoltura de plástico, para aislar el campo quirúrgico.
    9. Friega la zona quirúrgica con una solución de betadine alterna y peelings de isopropanol.
    10. Realizar un pellizco del dedo del pie según el protocolo institucional para asegurar que el animal está bajo el plano quirúrgico.
  2. Preparar el animal para la implantación
    1. Crear una incisión de aproximadamente 1 en abajo del midline exponer el cráneo con una hoja de bisturí Nº 10. Sin rodeos eliminar el periostio con un aplicador con punta de algodón y detener cualquier sangrado utilizando una gasa. Retracción del tejido circundante mediante pinzas de cocodrilo y limpiar y deshidratar el cráneo con peróxido de hidrógeno.
    2. Coloque unas pocas gotas de adhesivo tisular basado en cianoacrilato en el cráneo expuesto para mejorar el cemento dental adhesivo en pasos posteriores.
    3. En el hemisferio elegido, marcar la región de la corteza motora correspondiente a movimiento de forepaw aproximadamente 3 mm lateral a la línea media y 2 mm anterior bregma al crear un nick en el hueso.
    4. Quitar una porción del cráneo usando un taladro dental de 1,75 mm de punta redonda, tomando especial consideración no hacer demasiado rápido o demasiado profundamente y apoyando una mano sobre el marco estereotáxicas. El taladro debe aplicarse al cráneo intermitentemente para evitar el sobrecalentamiento de31.
    5. Reflejan la dura con una fino gancho 45° dura selección.
    6. Limpie cualquier sangrado utilizando un aplicador con punta de algodón y una solución salina, teniendo cuidado de no tocar la superficie del cerebro.
  3. Inserción de microelectrodos en la corteza de motor
    1. Con cuidado montar el microelectrodo esterilizado en el soporte universal en el marco estereotáxicas, teniendo cuidado de no golpear el mango del electrodo. Asegúrese de que el conector de interfaz del headstage del electrodo está sostenido firmemente por el titular.
      Nota: Aquí, un electrodo de caña de silicio de Michigan-estilo no funcional mide 2 mm x 123 μm x 15 μm fue utilizado, y la caña fue insertada con unas pinzas finas.
    2. Con los micromanipuladores en el marco de estereotáctica, coloque cuidadosamente la punta del electrodo sobre la craneotomía abierta.
    3. Baje suavemente el electrodo aproximadamente 2 mm en el cerebro con los micromanipuladores como una guía de medición (dependiendo de la elección del electrodo, una inserción automatizada a precios controlados puede ser requerida). Tomar las precauciones para evitar cualquier vasculatura visible siempre que sea posible. Una vez que el electrodo esté en su lugar, con cuidado suelte el conector del soporte universal y retraer el brazo de inserción.
    4. Limpie cuidadosamente cualquier sangrado de alrededor del electrodo usando un aplicador con punta de algodón y una solución salina.
    5. Sellan la craneotomía alrededor del electrodo implantado con un elastómero de silicón.
    6. Fijar el electrodo al cráneo con cemento dental.
    7. Una vez completamente seco el cemento, unir los bordes de la incisión en la parte delantera y trasera de la ningún cemento y sutura que cierra.
  4. Cuidados postoperatorios
    1. Permitir que el animal a recuperar en un cojín de calefacción sin dejar de monitorear sus signos vitales de agua circulante. Evitar el uso de lámparas de calor como la temperatura de las lámparas es más difícil de controlar y animales pueden sobrecalentarse.
    2. Una vez que el animal está totalmente despierto, hacia el animal una jaula limpia con fácil acceso al alimento y al agua.
    3. Durante los días postoperatorios 1-3, proporciona los animales cuadrados cefalosporinas (25 mg/kg) y un antiinflamatorio no esteroideo (5 mg/kg) para prevenir la infección y administrar su dolor.
    4. Monitorear los animales todos los días de los signos de dolor o malestar, sangrado, cambio de peso o problemas de sutura a través de día postoperatorio por lo menos 5.

2. comportamiento de la prueba

  1. Para las pruebas de comportamiento de todos, prueba de los animales 2 x por cada examen en la semana antes de la cirugía de implante de electrodo para calcular su puntuación basal preoperatoria. Después de la cirugía, deje reposar durante 1 semana antes de comenzar la prueba 2 x por semana en cada prueba de comportamiento de los animales. Condiciones de prueba constantes puede usarse durante todo el estudio de pre- y post-surgical pruebas para minimizar los efectos del estrés sobre el rendimiento, que podría resultar en una medición de la ansiedad.
    1. Limpie el equipo de todo prueba con un esterilizante basados en dióxido de cloro al inicio de cada sesión de evaluación y después de cada animal.
    2. La red de campo abierto y las pruebas de escala de la película. Estas pruebas requieren una cámara de vídeo (1080p, un mínimo de 15 fps, campo de visión de 78 º diagonal), un ordenador portátil y espacio para almacenar los datos de vídeo.
    3. Al principio de cada día de la prueba, llevar los animales a la sala de pruebas y que puedan aclimatarse durante al menos 20 minutos antes de comenzar la prueba. La habitación debe ser ligera y con control de temperatura, y el mismo personal debe completar todo pruebas. Idealmente, la misma sala se utilizará para todos los animales en el transcurso de la prueba sin cambios en la habitación.
    4. Uso recompensas de comida a los animales para completar las tareas, especialmente durante el entrenamiento de la escalera. Cereales o pequeños trozos de virutas del plátano o galletas, hacer buenas recompensas.
    5. Normalizar todos los funcionamientos de prueba semanales a los resultados de cirugía previa de cada animal individual (ecuación 1).
      Ecuación 1:figure-protocol-1
  2. Abrir red pruebas
    Nota: La prueba de rejilla de campo abierto fue construida en el local y tiene una superficie de 1 m2 con aproximadamente 40 cm alta opaco laterales. El fondo ejecuta la superficie de la rejilla se divide en 9 cuadrados iguales de la parte inferior con cinta (figura 1A). La cámara de grabación está montada permanentemente sobre el centro de la rejilla en andamios.
    1. Para comenzar la prueba de rejilla de campo abierto, coloque el animal en el centro de la rejilla hacia el probador.
    2. Permitir que el animal a correr libremente para 3 minutos durante la grabación de un video.
    3. Cuando el animal ha completado la prueba, retirar el animal de la red y volver a la jaula. Limpie la rejilla con esterilizante basados en dióxido de cloro.
    4. Prueba cada animal 1 x por día de la prueba.
    5. Analizar el número de líneas de la cuadrícula cruzado, la distancia total recorrida y la velocidad máxima del animal como indicadores de la función motora gruesa usando un vídeo software de seguimiento.
      Nota: Los datos presentados aquí fueron cuantificados manualmente por investigadores capacitados, pero se prefirió utilizar una recientemente desarrollada en la empresa seguimiento algoritmo32.
  3. Pruebas de escala
    Nota: La prueba de la escalera fue construida en el local y consta de 2 laterales acrílico transparente, cada 1 m de longitud, conectado por peldaños de 3 mm de diámetro espaciados a 2 cm de separación (figura 2A). Pruebas de escalera es un examen especializado y por lo tanto requiere 1 semana de entrenamiento antes de registrar las puntuaciones basales pre-cirugía. El protocolo para el entrenamiento y la prueba es el mismo.
    1. Hacia el animal de una jaula temporal explotación limpia para comenzar la prueba de la escalera.
    2. Establecer la escala para que puentes 2 jaulas. El principio final de la escalera se basa en una jaula limpia, y el acabado final se basa en jaula casera del animal para servir como una motivación para completar la carrera.
    3. Coloque el mismo (o similar) video Cámara en un trípode en el centro de la escalera. La posición de la cámara debe estar a la altura de peldaño y permiten la escalera entera ser visto.
    4. Con la video cámara, mantener al animal a la línea de salida de la escalera, permitiendo que sus patas delanteras tocar el primer peldaño.
    5. Permitir que el animal a la escalera a su propio ritmo. El tiempo transcurrido entre el momento en que la pata del animal toca el primer peldaño y la línea de meta en la tercera al último peldaño determinará el tiempo del animal a la Cruz.
    6. Si el animal da vuelta alrededor de la escalera o no se mueve durante un período de 20 s, considerar el animal no han logrado el funcionamiento. Asignar a los animales una pena anotar el tiempo para cada uno no se pudo ejecutar. Determinar el tiempo de pena por el rendimiento más lento registrado durante pruebas preoperatorias27.
    7. Permitir que cada animal a la escalera 5 veces por día con aproximadamente 1 minuto de descanso entre cada serie de pruebas.
    8. Promedio de los funcionamientos más rápidos 3 al día como una medida de la función motora fina. Además, registre el número de veces que cada una del frente paws resbalones de los peldaños con un vídeo de software de seguimiento.
      Nota: Los datos presentados aquí fueron cuantificados manualmente por investigadores capacitados, pero se prefiere utilizar un algoritmo de seguimiento interno recientemente desarrollados con Doña et al. 32.
  4. Prueba de resistencia de agarre
    1. Calibrar el medidor de fuerza de agarre antes de cada sesión de evaluación y medir la fuerza en gramos.
    2. Coloque el medidor de fuerza de agarre en el borde de un contador con el manillar de agarre extendido sobre el piso.
    3. Permitir que el animal agarrar el manillar con ambas patas delanteras sujetando el animal por la base de la cola (figura 3A).
    4. Una vez que el animal tiene un agarre firme con cada pata, tirando el animal del medidor de la base de la cola con fuerza lenta y constante.
    5. Registrar la fuerza máxima ejercida por el animal que aparece en la salida por el medidor de fuerza de agarre digital.
    6. Prueba cada animal 3 veces por día con aproximadamente 2 minutos de descanso entre cada prueba de la prueba.
    7. Como una medida de la función motora fina, grabar y promedio de la fuerza de agarre máxima salida de cada uno de los 3 ensayos.

3. la conducta protocolo

  1. Tras todo comportamiento pruebas (por ejemplo, 8-16 semanas después de la implantación), anestesiar los animales profundamente utilizando ketamina (160 mg/kg) y xilacina (20 mg/kg), transcardially les perfusión, sus cerebros y cryo-rebanada de la cosecha y el tejido de la mancha uso de marcadores immunohistochemical para cuantificar la respuesta celular alrededor del sitio de implantación33,34,35,36,37,38.

4. estadístico análisis

Nota: Un análisis prospectivo se sugiere fuertemente para estudios tratando de responder a una pregunta de investigación particular. El análisis del poder, que informa al número de animales necesario para alcanzar una significación estadística para un diseño de estudio en particular, debe basarse en la hipótesis de investigación en particular, el diseño del experimento, el efecto estimado tamaño y variabilidad de los tratamientos previstos, como así el tamaño del efecto requerido para alcanzar relevancia clínica o científica.

  1. Llevar a cabo análisis estadísticos utilizando el software estadístico común.
  2. Tabular la estadística descriptiva y mostrarlos como media ± Error estándar.
  3. Analizar el comportamiento en la cuadrícula de campo abierto (criterio 2.2), escalera (paso 2.3) y prueba de resistencia y agarre (paso 2.4)] en cada punto de tiempo semanal para comparar los grupos vs implantado de control utilizando una prueba t de dos muestras. Considerar cada momento semanal una medida independiente.
  4. Cuantificar el desempeño longitudinal usando un modelo lineal de efecto mixto. La semana y el grupo se fijan factores y un animal experimental está anidado dentro del grupo como un efecto aleatorio. Un análisis de varianza (ANOVA) se utiliza para determinar el efecto del factor con un nivel de significancia de p < 0.05.
  5. Comparar el rendimiento de la escala de intensidad G (IgG) de inmunoglobulina mediante un análisis de regresión lineal. Calcular el coeficiente de correlación por el método de Pearson.

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Resultados

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Utilizando los métodos presentados aquí, una cirugía de implantación de microelectrodos en la corteza de motor es completa siguientes procedimientos establecidos39,40,41,42, seguido por la prueba de rejilla de campo abierto para evaluar la función motora gruesa y escalera y agarre fuerza para evaluar el motor fino función27. Función de mo...

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Discusión

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El protocolo descrito aquí ha sido utilizado eficaz y reproducible medir déficit motor fino y grueso en un modelo de lesión cerebral de roedor. Además, permite la correlación de comportamiento motor fino los resultados histológicos después de una implantación de microelectrodos en la corteza de motor. Los métodos son fáciles de seguir, de bajo costo configurar y pueden modificarse para adaptarse a las necesidades individuales de los investigadores. Además, la prueba de comportamiento no causa dolor o estrés a los animale...

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio fue apoyado en parte por el mérito de premio #B1495-R (Capadona) y el Premio Presidencial de la carrera temprana de científico e ingenieros (PECASE, Capadona) desde el Departamento de veteranos asuntos investigación rehabilitación de Estados Unidos (US) y Servicio para el desarrollo. Además, este trabajo fue financiado en parte por la oficina del Secretario de defensa asistente para asuntos de salud a través del Peer revisada médica investigación programa bajo Nº de premio W81XWH-15-1-0608. Los contenidos no representan las opiniones del Departamento de Asuntos Veteranos de Estados Unidos o el gobierno de Estados Unidos. Los autores desean agradecer a Dr. Hiroyuki Arakawa en la CWRU roedor comportamiento base para su orientación en el diseño y prueba de protocolos de comportamiento roedores. Los autores también desean agradecer a James Drake y Kevin Talbot de la CWRU Departamento de mecánica e ingeniería aeroespacial por su ayuda en el diseño y fabricación de la prueba escala roedores.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Ratas Sprague Dawley, macho, 201-225gCharles RiverCD
Compac5 sistema de anestesiaVetequip901812
Recortadoras eléctricasWahl9918-6171
Marco estereotáxicoDavid Kopf Instruments1760
Almohadilla de agua caliente Gaymar y bombaBraintree Scientific Inc  TP-700
Vetbond adhesivo tisular3M07-805-5031
Taladro dentalPearson DentalO60-0045
Dura pickFine Science Tools10064-14
Microelectrodo de vástago de siliconaFabricado internamente en Cleveland VA Medical CenterN/A
Elastómero de silicona KwikCastWorld Precision InstrumentsCemento dental KWIK-CAST
Teets A-M Systems525000
Webcam HD Pro c920Logitec960-000764
Medidor de fuerza de agarreHarvard Apparatus565084
Minitab 17 software estadístico MinitabInc
campo abiertoHecho internamente en Case Western Reserve UniversityN/A
Prueba de escaleraHecho internamente en Case Western Reserve UniversityN/A
Anticuerpo IgG anti ratas para conejosBio-Rad618501
Pruebade cuadrícula de

Referencias

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